专利名称：可注射复合骨材料及其制备方法
技术领域：
本发明属于生物材料科学领域，具体涉及可注射复合骨材料及其制备方法。
背景技术：
骨质疏松症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前由骨质疏松引起的椎体塌陷和骨折等 仍缺乏有效的治疗方法，成为医学上急需解决的难题。近年来一项新的微创技术一经皮椎体 强化术开始应用于临床，其预防脊椎骨折、恢复椎体高度的疗效确切。该技术使用的可注射 自固化骨修复材料是一种原位骨组织再生修复材料，它适应了微创伤外科技术的要求，以组织 损伤小、不破坏修复区血供、操作简便易行、极大减轻病人痛苦等优点而倍受重视。微创原 位成型可注射骨修复材料除用于治疗骨质疏松外，还可用于骨折的辅助固定和髓腔内固定， 骨囊肿和骨结核术后修复等方面，应用前景广阔，是临床急需的一种生物医用材料。
清华大学生物材料研究组按照仿生思路设计的纳米复合多孔材料以胶原分子为模板，调 制钙磷盐沉积到有序排列的胶原纤维上，自组装成具有天然骨分级结构和特性的纳米晶磷酸 钙/胶原复合材料,是一种具有生物活性的骨诱导材料。胶原基纳米晶磷酸钙是一种优良的纳 米骨材料，其孔隙率大于70%，孔径大小为300±250pm (见图la、图lb、图lc)，晶体尺寸 不大于50pm，植入人体后能保持完成的形态特征，使细胞能够进入骨材料中生长，其抗压强 度与人体松质骨相当，不小于0.8Mpa。
但纳米晶磷酸钙/胶原复合材料是固态形式，无法满足微创原位手术的需求，如以纳米晶 磷酸钙/胶原复合材料为基础制备可注射骨修复材料，既可以保持仿天然骨结构的特征，又赋 予了材料新的可注射性能，具有更加广阔的应用范围。
发明内容
针对上述领域中的缺陷，本发明以胶原基纳米晶磷酸钙为基础，提供一种可注射复合骨 材料，既可以保持仿天然骨结构的特征，又赋予了材料新的可注射性能，具有更加广阔的应 用范围。
同时提供该可注射复合骨材料的制备方法。
可注射复合骨材料，由胶原基纳米晶磷酸钙和半水硫酸钙粉剂混合而成。 所述胶原基纳米晶磷酸钙占复合骨材料的重量百分比为2-25% . 优选5-20%。
3分装式可注射复合骨材料，包括分别独立包装的可注射复合骨材料和医用无菌水，其液固重量比0. 4—1.0:1。
可注射复合骨材料的制备方法，包括如下步骤(1)制备胶原基纳米晶磷酸钙粉剂，(2)制备半水硫酸钙粉剂，(3)将步骤1和步骤2的粉剂按所需比例混合即可。
所述胶原基纳米晶磷酸钙粉剂的制备依次采用下述步骤A、在酸溶的胶原溶液中缓慢滴加含有PO/—的溶液，使每克胶原中含有0.01 0. lmol P0广，滴加的同时搅拌，所述胶原溶液的浓度为5X10—5 5Xl(T3g/ml; B、边搅拌边缓慢滴加含Ca^的水溶液，加入的Ca^量与第一步中加入的P的摩尔比为1 2:1， C、在溶液中边搅拌边缓慢滴加NaOH溶液，使pH值为6_8， D、上述溶液静置，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水清洗沉淀，再将沉淀物放入冷冻干燥机内冷冻干燥，随后研磨制得干粉，即为胶原基纳米晶磷酸钙骨材料粉剂。
所述酸为盐酸，硝酸或乙酸。
所述半水硫酸钙粉剂的制备采用下述方法称取一定质量的二水硫酸钙，按二水硫酸钙质量的0. 25%分别称取梓檬酸钠和硫酸铝各一份作为转晶剂，将全部原料加入水热反应釜中，按二水硫酸钙质量比加入5-6倍的水，在反应温度110-130°C，压力0. 1-0. 2MPa，搅拌速度200-500转/分的条件下反应5-8小时，然后抽虑得到半水硫酸钙，在烘箱中12(TC烘2 — 3小时，再在烘箱中9(TC过夜，研磨制得干粉，即为半水硫酸钙粉剂。
半水硫酸钙(CaS04 1/2H20)作为一种可注射人工骨材料，来源广泛，制备工艺简单，具有良好的微孔性、生物相容性和骨传导活性，已经作为产品进入临床。但由于其无骨诱导活性，降解吸收速率较快，不能与新骨形成速度相匹配，限制了其进一步的发展和应用。胶原基纳米晶磷酸钙与CaS0rl/2H20结合，制备成可注射性骨材料，加医用水调配后，变成粘稠状，用配套注射器注入骨损伤修复处，在10-30分钟内完成固化，其强度相当与人体松质骨，上述两种材料的结合还可以改善材料的生物活性和降解速率，实现性能互补，有望成为更合理的人工骨材料。
本发明在具有天然骨分级结构和特性的纳米晶磷酸钙/胶原复合材料中引入半水硫酸钙，制备可注射骨修复材料，在体内固化，实现性能互补，既可以保持仿天然骨结构的特征，又赋予了材料新的可注射性能，具有更加广阔的应用范围。
图la胶原基纳米晶磷酸钙的纵截面电镜扫描照片图lb材料的横截面电镜扫描照片
图lc是(图lb)的局部放大，箭头标明分散在框架内的nHA/RC颗粒图2半水硫酸钙的扫描电镜照片，左边是英国百赛公司的产品，右边是本发明制备过程中得到的半水硫酸钙图3 XRD红外衍射图谱
上面的图形是本发明制备过程中得到的半水硫酸钙，下面图形是英国百赛公司的产品。图4含4%胶原基纳米晶磷酸钙的可注射骨材料扫描电镜照片图5含20%胶原基纳米晶磷酸钙的可注射骨材料扫描电镜照片
具体实施例方式
下面结合实例对本发明作进一步的描述。实施例一
(1 )将20g胶原溶胶溶于300ml0. 5M乙酸溶液中，缓慢滴加llml lmol/1 Na2HP0j。 18. 3mllmol/lCaCU滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；然后缓慢滴加0.5mllmo1/1的NaOH溶液至pH值为7;静置溶液1天，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水反复清洗三次后放入冷冻干燥机干燥，研磨后制得干粉。(见图1 a、图lb、图lc)
(2) 称取二水硫酸钙100克，柠檬酸钠和硫酸铝各0. 25克，加入水热反应釜中，再加入567ml水，在反应温度120。C，压力0. 15MPa，搅拌速度400转/分的条件下反应6小吋，然后抽虑得到沉淀，在烘箱中12(TC烘2 — 3小时，再在烘箱中9(TC过夜，研磨制得干粉，经检测即为半水硫酸钙粉剂。图2，图3是本实验制得的半水硫酸钙与百赛公司的产品(人工骨修复材料行业权威)性能对比，由以卜.可以看出本产品与百赛公司的半水硫酸钙(CSH)性能基本一致。
(3) 将胶原基纳米晶憐酸钙粉剂与半水硫酸钙粉剂以4/96的质量比混合，得到胶原基纳米晶磷酸钙含量为4%的胶原基纳米晶磷酸钙一半水硫酸钙混合粉剂1克(见图4)，按液固比为0. 5为粉剂配备无菌医用水0. 5克，得到可注射胶原基纳米晶磷酸钙一半水硫酸钙骨材料。
实施例二
(1) 将30g胶原溶胶溶于300ml0.5M乙酸溶液中，缓慢滴加llmllmol/1 Na2HP04和18. 3mllmol/lCaCl2，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；然后缓慢滴加0. 5mllmo1/1的Na0H溶液至pH值为7;静置溶液5天，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水反复清洗三次后放入冷冻干燥机干燥，研磨后制得干粉。
(2) 称取二水硫酸钙200克，拧檬酸钠和硫酸铝各O. 50克，加入水热反应釜中，再加入1134ml水，在反应温度110'C，压力0. lMPa,搅拌速度200转/分的条件下反应5小时，然后抽虑得到沉淀，在烘箱中12(TC烘2 — 3小时，再在烘箱中9(TC过夜，研磨制得干粉，即为半水硫酸钙粉剂。
(3)将胶原基纳米晶磷酸钙粉剂与半水硫酸钙粉剂以10/90的质量比混合，得到胶原基纳米晶磷酸钙含量为10%的胶原基纳米晶磷酸钙一半水硫酸钙混合粉剂1克，按液固比为0. 6为粉剂配备无菌医用水0. 6克，得到可注射胶原基纳米晶磷酸钙一半水硫酸钙骨材料。实施例三
(1) 将8g胶原溶胶溶于300ml0.1M硝酸溶液中，缓慢滴加10mllmo1/1 (丽4)2朋04和10nillraol/lCaCl2，滴加的同时用磁力搅拌器搅拌；然后缓慢滴加0. 5mllmo1/1的NaOH溶液至pH值为7;静置溶液4天，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水反复清洗三次后放入冷冻干燥机干燥，研磨后制得干粉。
(2) 称取二水硫酸钙300克，拧檬酸钠和硫酸铝各0. 75克，加入水热反应釜中，再加入1701ral水，在反应温度13(TC，压力0.2MPa，搅拌速度500转/分的条件下反应8小时，然后抽虑得到沉淀，在烘箱中12(TC烘2 — 3小时，再在烘箱中9CTC过夜，研磨制得干粉，即为半水硫酸钙粉剂。
(3) 将胶原基纳米晶磷酸钙粉剂与半水硫酸钙粉剂以20/80的质量比混合，得到胶原基纳米晶磷酸钙含量为20%的胶原基纳米晶磷酸钙一半水硫酸钙混合粉剂1克(见图5)，按液固比为0. 8为粉剂配备无菌医用水0. 8克，得到可注射胶原基纳米晶磷酸钙一半水硫酸钙骨材料。
权利要求
1、可注射复合骨材料，由胶原基纳米晶磷酸钙和半水硫酸钙粉剂混合而成。
2、 根据权利要求1所述的可注射复合骨材料，所述胶原基纳米晶磷酸钙占复合骨材料的重量百分比为2-25%。
3、 根据权利要求1所述的可注射复合骨材料，所述胶原基纳米晶磷酸钙占复合骨材料的重量百分比为5-20%。
4、 分装式可注射复合骨材料，包括分别独立包装的权利要求1-3任一所述的可注射复合骨材料和医用无菌水，其液固重量比0.4—1.0:1。
5、 权利要求1-3任一所述的可注射复合骨材料的制备方法，包括如下步骤(l)制备胶原基纳米晶磷酸钙粉剂，(2)制备半水硫酸钙粉剂，(3)将步骤1和步骤2的粉剂按所需比例混合即可。
6、 根据权利要求5所述的制备方法，所述胶原基纳米晶磷酸钙粉剂的制备依次采用下述步骤A、在酸溶的胶原溶液中缓慢滴加含有PO,的溶液，使每克胶原中含有0.01 0. lmolP043-，滴加的同时搅拌，所述胶原溶液的浓度为5X10 — 5 5X10 — 3g/ml; B、边搅拌边缓慢滴加含(^2+的水溶液，加入的C^+量与第一步中加入的P的摩尔比为1 2:1, C、在溶液中边搅拌边缓慢滴加NaOH溶液，使pH值为6 — 8， D、上述溶液静置，除去上清，离心分离出沉淀，用去离子水清洗沉淀，再将沉淀物放入冷冻干燥机内冷冻干燥，随后研磨制得干粉，即为胶原基纳米晶磷酸钙骨材料粉剂。
7、 根据权利要求6所述的制备方法，所述酸为盐酸，硝酸或乙酸。
8、 根据权利要求5所述的制备方法，所述半水硫酸钙粉剂的制备采用下述方法称取一定质量的二水硫酸钙，按二水硫酸钙质量的0. 25%分别称取柠檬酸钠和硫酸铝各一份作为转晶齐U，将全部原料加入水热反应釜中，按二水硫酸钙质量比加入5—6倍的水，在反应温度110-130°C，压力O. 1-0. 2MPa,搅拌速度200-500转/分的条件下反应5-8小时，然后抽虑得到半水硫酸钙，在烘箱中12(TC烘2_3小时，再在烘箱中9(TC过夜，研磨制得干粉，即为半水硫酸钙粉剂。
全文摘要
本发明涉及“可注射复合骨材料及其制备方法”，属于生物材料技术领域。可注射复合骨材料由胶原基纳米晶磷酸钙和半水硫酸钙粉剂混合而成，再按一定液固比配备无菌医用水，使用时将液固两相混合均匀成为可注射复合骨材料。本发明在具有天然骨分级结构和特性的纳米晶磷酸钙/胶原复合材料中引入半水硫酸钙，制备可注射骨修复材料，实现性能互补，既可以保持仿天然骨结构的特征，又赋予了材料新的可注射性能，具有更加广阔的应用范围。
文档编号A61L27/12GK101461962SQ200910076938
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月14日 优先权日2009年1月14日
发明者茜 刘, 菡 崔, 堃 胡 申请人:北京奥精医药科技有限公司