专利名称：：一种小檗碱环糊精包合物、其制剂和制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有机有效成分的医药配制品和其制备方法，特别涉及一种含有氮作为环杂原子的六元环的杂环系统的医药配制品和其制备方法。盐酸小檗碱(berberine)是从毛茛科黄连属(Copthc力"e/7s./sFranch.)根状茎或芸香科植物黄柏(尸力eWot/e/7t/r朋aM/re/LseR叩r.)中提取的异喹啉类生物碱，分子式C2。H18C1N04，分子量336.37，其分子结构式为盐酸小檗碱的临床应用主要用于清热解毒、治疗肠道感染，但是近年发现还有治疗心律失常、高血压、高脂血症、糖尿病、抑郁症和抗肿瘤等作用，对人类肝癌细胞、艾氏腹水瘤、结肠癌细胞、食道癌细胞系、鼻咽癌细胞、膀胱癌细胞、恶性畸胎瘤细胞等都具有一定的抑制和杀灭作用。但是小檗碱味极苦，溶解性很差，生物利用度低，这大大限制了其在临床上的应用。环糊精是淀粉经酶解环合后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成的环状寡聚糖，它具有疏水的内部空腔和亲水的外壁，因而它能够像酶一样提供一个疏水的结合部位，其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成包合物及分子组装体系。环糊精与药物有效成分形成的包结各种中性无机、有机或生物分子的主-客体或超分子配合物，能够显著改善药物溶解性和稳定性、掩盖药物不良气味、降低药物的刺激性及调节药物释放以提高药物生物利用度，而被广泛应用于制药，食品，化妆品等领域。
背景技术：
：羟丙基-p-环糊精是e-环糊精的衍生物，相对于e-环糊精，具有水溶性更好，安全性更高的优点，被美国、印度等国批准可以作为注射剂制药辅料使用。而且羟丙基-e-环糊精具有改善细胞膜脂筏流动性和多药耐药性泵(MDRs)的抑制剂的作用。很多药学工作者将小檗碱制成弱酸的盐类，提高其溶解性；或制成纳米制剂、滴丸等现代剂型来改善其吸收机制。但以上方法，均有缺点。将小檗碱从盐酸盐转化为其它弱酸盐，由于化学反应平衡和工业结晶技术的制约，使得收率较低，大幅度提高了原料药的成本。纳米制剂的大规模生产工艺并不稳定，制约了其工业化生产，目前仍停留在实验室阶段。小檗碱的苦味是众所周知的(黄连被作为苦味的代表，出现在很多俗语和典故中)，所以将盐酸小檗碱作为滴丸剂舌下服用，根本不是明智之举。目前的研究主要是将小檗碱与e-环糊精形成包合物，以提高小檗碱的溶解性和其生物利用度(李志平、欧阳玉祝、章爱华、吴酝，黄连素e-环糊精包合物的制备及抑菌试验研究，精细化工中间体，2003，6(33):46-48;杨波、赵榆林、辛小燕、杨明惠，盐酸小檗碱-环糊精在二元包合体系中的相互作用，化学世界，2004，6，292-294)。小檗碱/P-环糊精形成包合物虽然在一定程度上改善小檗碱的溶解性，但是包封率、载药量和纯度低，制备的小檗碱e-环糊精包合物的生物利用度低，尤其是口服给药时的生物利用度低，影响药物的药效。孙俊梅等人(孙俊梅，沈慧，罗雯,何钢小檗碱/P-环糊精包合物在中药配伍中抑菌效果研究成都大学学报(自然科学版)2007,26(4):280-282)采用超声波方法制备盐酸小檗碱/e-环糊精包合物，待小檗碱全部溶解于水中后，在超声波震荡器中震荡2h，倒入平板，让其自然风干结晶，该方法制备的包合物的包封率、载药量和纯度低，包合物的生物利用度低，尤其是口服给药时的生物利用度低，影响药物的药效。
发明内容本发明的首要目的是针对上述问题提供一种盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物、其制剂及制备方法。制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物药物制剂的溶解性高，生物利用度高，药理作用显著。为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物，盐酸小檗碱与羟丙基-P-环糊精的摩尔配比为1:0.210,优选为1:0.53,进一步优选的为1:0.52，最优选的为l:0.51.5。其中，所述的盐酸小檗碱为不含结晶水的无水盐酸小檗碱或含有结晶水的盐酸小檗碱水合物。本发明另一方面提供一种盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物的制备方法，包括如下步骤1)将羟丙基-P-环糊精溶液加热至457(TC，然后边搅拌边加入盐酸小檗碱，使盐酸小檗碱溶于羟丙基-e-环糊精溶液中，继续搅拌1224h;2)将盐酸小檗碱和羟丙基-0-环糊精溶液梯度降温至203(TC;3)将降温后的盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精溶液进行干燥，制得包合物成品。其中，步骤l)中所述的盐酸小檗碱与羟丙基-e-环糊精的摩尔配比为1:0.2IO，优选为1:0.53，进一步优选为1:0.52，最优选的为1:0.51.5;搅拌速率为600800rpm。特别是，羟丙基-f3-环糊精溶液的溶媒选自水、pH18的缓冲溶液、醇、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、酮中的一种，优选为水；羟丙基-P-环糊精溶液加热温度优选为4560°C。特别是，溶媒的体积与羟丙基-P-环糊精的质量配比为1001500:1，优选为1001000:1，进一步优选为100500:1，即羟丙基-P-环糊精的质量为lg，则溶媒的体积1001500mL或者羟丙基-e-环糊精的质量为lkg,则溶媒的体积1001500L。其中，步骤2)中所述的梯度降温的降温速率为32(TC/h，优选为31(TC/h,进一步优选为36°C/h;步骤3)中所述的干燥为冷冻干燥、喷雾干燥或减压干燥，优选为冷冻干燥、喷雾干燥。特别是，喷雾干燥时，控制滤液喷雾干燥机进样口温度为130150°C，优选为145°C;出样口温度为7080'C，优选为75'C;减压冷冻干燥时，控制冷冻干燥温度为_40-80°C，优选为-45_50°C;相对压力为-0.05-0.08MPa，优选为-0.05-0.06MPa。本发明另一方面提供一种上述盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物的制备方法，包括如下步骤1)将羟丙基-e-环糊精溶液加热至457(TC,然后在超声波作用下，加入盐酸小檗碱，超声处理使盐酸小檗碱溶于羟丙基-P-环糊精溶液中；2)将盐酸小檗碱和羟丙基-e-环糊精溶液梯度降温至2030°C;3)将降温后的盐酸小檗碱和羟丙基-P-环糊精溶液进行干燥，制得包合物成品。其中，步骤l)中所述的盐酸小檗碱与羟丙基-e-环糊精的摩尔配比为1:0.2IO,优选为1:0.53，进一步优选为1:0.52，最优选的为1:0.51.5;超声波处理时间为3090min，优选为4560min。特别是，羟丙基-e-环糊精溶液的溶媒选自水、pH18的缓冲溶液、醇、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、酮中的一种，优选为水；羟丙基-e-环糊精溶液加热温度优选为4560°C。特别是，溶媒的体积与羟丙基-环糊精的质量配比为1001500:1，优选为1001000:1，进一步优选为100500:1，即羟丙基-P-环糊精的质量为lg，则溶媒的体积1001500mL或者羟丙基-P-环糊精的质量为lkg，则溶媒的体积1001500L。其中，步骤2)中所述的梯度降温的降温速率为320°C/h，优选为310°C/h，进一步优选为36°C/h;步骤3)中所述的干燥为冷冻干燥、喷雾干燥或减压干燥，优选为冷冻干燥、喷雾干燥。本发明另一方面提供一种按照上述方法制备而成的盐酸小檗碱/羟丙基_0-环糊精包合物。本发明又一方面提供一种上述盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物的药物制剂，将盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精的包合物与可药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。其中，盐酸小檗碱/羟丙基-环糊精包合物与可药用辅料或载体制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、滴丸、注射剂或巴布剂。本发明的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精的包合物的优点如下1、本发明制备的盐酸小檗碱/羟丙基-|3-环糊精的包合物的水溶解度大，包合物的包封率高、载药量大、纯度高。72、本发明的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精的包合物的制备方法简单，原料配比按照摩尔比计算，盐酸小檗碱和羟丙基-p-环糊精溶液进行梯度降温，促进包合物的包合，而且梯度降温利于工业化生产中的工艺控制，使生产的产品质量稳定，提高包合物产品的包封率、载药量和纯度,不必加大口服给药量，避免了造成肠道菌群失调而引发二次感染的潜在危险，为临床用药的安全性、药物疗效的稳定性提供了基础保证。3、本发明的盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精的包合物可以与适宜的制药辅料充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型，诸如片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服溶液剂，滴丸，注射剂或巴布剂。4、本发明的盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精的包合物的药物制剂的水溶性好，药物的在体肠吸收速率高，吸收速度快，有效渗透系数大，生物利用度高，促进药物迅速发挥其药理作用，药效显著提高。图l盐酸小檗碱、环糊精、实施例1和对照例1中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物的红外光谱图图2盐酸小檗碱、羟丙基-13-环糊精、实施例1和对照例1中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物的x射线粉末衍射图谱图3盐酸小檗碱、羟丙基-e-环糊精、实施例i和对照例i中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物的差示扫描量热分析谱图具体实施例以下通过实施例详细说明本发明技术方案的实施，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。本发明实施例中所用盐酸小檗碱为不含结晶水的无水盐酸小檗碱，含有结晶水的盐酸小檗碱同样适用于本发明。实施例1:i、制备盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物1)将2g羟丙基-P-环糊精置于烧杯中，加入1L去离子水，搅拌溶解；2)将羟丙基-e-环糊精溶液加热至60'C后，边搅拌边缓慢地将用少量无水乙醇溶解的574mg盐酸小檗碱溶液滴加到羟丙基-P-环糊精溶液中，搅拌速率为800rpm，搅拌12h后，进行梯度降温，梯度降温速率为5°C/h，缓慢降温至25'C;3)将降温后的溶液用0.22pm孔径微孔滤器过滤(以除去未包合的盐酸小檗碱)；将滤液置于喷雾干燥机中进行喷雾干燥，滤液喷雾干燥机进样口温度为145°C，出样口温度为75°c，得到白色疏松的粉末，即盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物。采用高效液相色谱法测定包合物中盐酸小檗碱的含量，检测包合物的包封率、载药量，其中包封率=(包合物中盐酸小檗碱的质量/盐酸小檗碱的投入量)X100%;载药量=(包合物中盐酸小檗碱的质量/包合物总重量)X100%。其中盐酸小檗碱含量的高效液相色谱法测定色谱条件色谱柱为ThermoHypersilODS-2C18柱(250mmx4.6mm,5^mi);流动相为乙腈:水(含0.1%磷酸和0.05%三乙胺)=30:70;流速为lmL/min;柱温为室温；检测波长为263nm;进样量为5pL。采用差示扫描量热分析方法测定包合物的焓变4H。制备的盐酸小檗碱/羟丙基-p-环糊精包合物的性能指标的检测结果见表1。2、制备盐酸小檗碱羟丙基-卩-环糊精包合物分散片取适量盐酸小檗碱的羟丙基-P-环糊精包合物与乳糖、羧甲基纤维素钠，同时混入微晶纤维素混匀，然后用75%乙醇制粒，60'C烘干，外加适量硬脂酸镁，混匀后按照直压法进行压片，得分散片。实施例2:1、制备盐酸小檗碱/羟丙基-p-环糊精包合物1)将lg羟丙基-卩-环糊精置于烧杯中，加入1L去离子水，搅拌，加热至45'C，使其溶解；2)将羟丙基-P-环糊精溶液加热至45'C后，边搅拌边缓慢地将用少量无水乙醇溶解的574mg盐酸小檗碱溶液滴加到羟丙基-P-环糊精溶液中，搅拌速率为800rpm，搅拌24h后，进行梯度降温，梯度降温速率为3'C/h，缓慢降温至20'C;93)将降温后的溶液用0.22pm孔径微孔滤器过滤(以除去未包合的盐酸小檗碱)；4)将滤液置于冷冻干燥机内进行减压冷冻干燥，冷冻干燥温度为-45'C，相对压力为-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物。制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物的性能指标检测结果见表1。2、制备盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物胶囊取适量盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物与适量的辅料(乳糖或淀粉)混匀，填装胶囊，即得胶囊剂。实施例3:1、制备盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物1)将6g羟丙基-p-环糊精置于烧杯中，加入2L去离子水，搅拌溶解；2)将羟丙基-卩-环糊精溶液加热至5(TC后，边搅拌边缓慢地将用少量无水乙醇溶解的574mg盐酸小檗碱溶液滴加到羟丙基-P-环糊精溶液中，搅拌速率为800rpm，搅拌12h后，进行梯度降温，梯度降温速率为6°C/h，缓慢降温至25'C;3)将降温后的溶液用0.22pm孔径微孔滤器过滤(以除去未包合的盐酸小檗碱)；4)将滤液置于冷冻干燥机内进行减压冷冻干燥，冷冻干燥温度为-45t:，相对压力为-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物。制备的盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物的性能指标检测结果见表1。2、制备盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物巴布剂取适量盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物配成处方浓度的水溶液，与巴布剂基质溶液混合，电磁搅拌混匀，将其均匀涂布于无纺布上，盖上保护膜，密封即得盐酸小檗碱的P-环糊精包合物的巴布剂。实施例4:1、制备盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物1)首先将4g羟丙基-P-环糊精加入装有1L去离子水的烧杯中，接着将装有羟丙基-P-环糊精的烧杯置于超声波振荡器中，进行超声，使其溶解，同时加热至5(TC;2)将574mg盐酸小檗碱用少量无水乙醇溶解后，缓慢地将盐酸小檗碱乙醇溶液滴加到羟丙基-(3-环糊精溶液中，继续超声使盐酸小檗碱溶解于羟丙基-P-环糊精溶液中，其中，超声处理的超声波功率为300W，处理时间为60min;3)将超声处理的溶液进行梯度降温，梯度降温速率为4.5°C/h，缓慢降温至30°C;4)将降温后的溶液用0.22pm孔径微孔滤器过滤(以除去未包合的盐酸小檗碱);5)将滤液置于冷冻干燥机内进行减压冷冻干燥，冷冻干燥温度为-45'C，相对压力为-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物。制备的盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物的性能指标检测结果见表1。2、制备盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物滴丸1)以质量比为h1的PEG1000和PEG4000为滴丸基质，取适量的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物与滴丸基质混合均匀，加热至95°C;2)以二甲基硅油为冷却剂，调节冷却液温度至5'C，滴制口径为3mm，滴速为50滴/min，滴距6cm，即得盐酸小檗碱的羟丙基-卩-环糊精包合物的滴丸。实施例5:1、制备盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物1)将20g羟丙基-(3-环糊精置于烧杯中，加入2L去离子水中，搅拌溶解；2)将羟丙基-P-糊精溶液加热至45。C后，边搅拌边缓慢地将用少量无水乙醇溶解的574mg盐酸小檗碱溶液滴加到羟丙基-P-环糊精溶液中，搅拌速率为800rpm，搅拌12h后，进行梯度降温，梯度降温速率为3°C/h，缓慢降温至20'C;3)将降温后的溶液用0.22pm孔径微孔滤器过滤，除去未包合的盐酸小檗碱；4)将滤液置于冷冻干燥机内进行减压冷冻干燥，冷冻干燥温度为-45'C，相对压力为-0.06MPa，得到白色疏松的粉末，即盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物。制备的盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物的性能指标检测结果见表1。2、制备盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物注射剂取适量盐酸小檗碱的羟丙基-卩-环糊精包合物，加入注射用水后，加入适量甘露醇，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22um孔径微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，得注射用冻干粉针。对照例l制备盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物除了采用在室温下自然冷却降温之外，其余与实施例l相同。对照例2制备盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物除了采用在室温下自然冷却降温之外，其余与实施例2相同。对照例3制备盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物除了采用在室温下自然冷却降温之外，其余与实施例3相同。对照例4制备盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物除了采用在室温下自然冷却降温之外，其余与实施例4相同。对照例5制备盐酸小檗碱/羟丙基-卩-环糊精包合物除了采用在室温下自然冷却降温之外，其余与实施例5相同。对照例6以不含有结晶水的无水盐酸小檗碱作为本发明的对照例6。表1包合物性能指标检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>对照例320.812.842.16对照例432.132.425,68对照例50.086.6550.24对照例6//60.84检测结果表明在盐酸小檗碱和羟丙基-(3-环糊精用量相同的情况下，本发明制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物相对与采用室温下自然降温处理制备的盐酸小檗碱/羟丙基-p-环糊精包合物的包封率高；药物的载药量大；纯度高，差示扫描量热分析(DSC)的JH低，利于药物制剂的制备和生产，提高药物的生物利用度。试验例l体外溶出度试验按《中国药典》2005版溶出度测定法第一法，分别以模拟肠液和模拟胃液200mL为释放介质,温度为37i0.5'C，转速为50r/min。将实施例l中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物(约相当于盐酸小檗碱0.3g)和对照例l、6(约相当于盐酸小檗碱0.3g)装入转篮内，置于盛有200mL介质的溶出杯中，定时取样lmL(同时补充释放介质lmL),用0.45nm微孔滤器过滤，稀释后液相进行检测。盐酸小檗碱及其包合物在模拟肠液中的DE2o、DE6o、DE，值的检测结果见表2，在模拟胃液中的DE20、DE6()、DE^值的检测结果见表3。DE2o、DE6o、DE。o值分别表示第20分钟、60分钟、120分钟内盐酸小檗碱的溶出百分率。表2盐酸小檗碱及其包合物在模拟肠液中的溶出率DE20(%)DE60(%)DE120(%)实施例180.16*ab95.66*ab96.04*ab对照例173,8291.3792.54对照例637.5359.6565.6*a与对照例6比较，实施例1的DEM(%)、DE12。(％)均有显著提高(KO.01)*b与对照例1比较，实施例1的DEM(%)、DE,2。(W均有显著提高(KO.05)表3盐酸小檗碱及其包合物在模拟胃液中的溶出率DE20(%)DE60(%)DE120(%)实施例127.87*ab30,98*ab35.29*ab对照例125,3326.4830.5313对照例66.269.1710.36*a与对照例6比较，实施例1的DEM(%)、DEIM(%)均有显著提高(K0.01)*b与对照例1比较，实施例1的DE(%)、DE,2。tt)均有显著提高05)试验结果显示在模拟胃液中，盐酸小檗碱的溶解度很低，其溶出速度也很慢(60分钟内仅溶出9.17%)。本发明制备的盐酸小檗碱经羟丙基-P-环糊精包合后，无论溶解度还是溶解速率均大大提高，在20分钟内就溶出27.87%，60分钟内溶出30.98%。在模拟肠液中，20分钟内纯盐酸小檗碱的溶出量为37.53%，而本发明制备的包合物中盐酸小檗碱的溶出量达到80.16%。其他实施例2-5制备的包合物同样具有溶出率高的特性，利于药物的吸收，有助于药物的生物利用度的提高。试验例2大鼠在体肠吸收试验选用典型的P-糖蛋白底物盐酸小檗碱作为模型药物，使用大鼠在体单向肠灌流法，进行SpragueDawley大鼠在体肠吸收试验。12只SpragueDawley大鼠分为3组，每组4只将实施例1、对照例1中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物分别作为实施例l组、对照例组l、盐酸小檗碱作为对照例组6。实验前动物至少适应5天，并且禁食14h(自由饮水)。大鼠经乙醚麻醉后腹腔注射20%乌拉坦溶液(0.51111^1^-1)，经证实无痛反射后沿腹中线切开腹部约3cm，取空肠段(离幽门15cm处开始)约lOcm，于上下两端切口后分别插管，用线结扎。将伤口用浸有生理盐水的脱脂棉覆盖保湿，然后用适量预热至37'C的生理盐水轻缓地将肠内容物冲洗干净后，换成37'C的K-R试液平衡10min,接着用供试液(含酚红20吗'mL—1,盐酸小檗碱浓度为20吗'm!/1)进行灌流，流速为0.2mL'min"，在出液口用小瓶收集，每隔15min迅速更换一次收集液小瓶。最后采用高效液相色谱法检测各时间段收集液中酚红和盐酸小檗碱的浓度，实验持续120min。实验结束后将动物处死，取下被灌流肠段，测量长度和内径。采用酚红法分别计算净水流量(JV『巧、吸收速率常数(i^)和有效渗透系数(户^)。根据Grubbs法对每组数据中获得的8个尺。和iV/直进行偶然误差值(cmtlier)的取舍；使用SPSS11.5对各组数据进行"Independent-Samplest-test"分析。实施例1组和对照例组1、6的平均净水流量(A^T)、平均吸收速率常数(&)和14平均有效渗透系数(iV/)见表4。表4肠吸收实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>承a与对照例6比较，实施例1的平均吸收速率常数(/0和平均有效渗透系数(尺.)均有显著提高&<0.01)*b与对照例1比较，实施例1的平均吸收速率常数0O和平均有效渗透系数(/^)均有显著提高(KO.05)试验结果表明1)对照例组的盐酸小檗碱和实施例组的盐酸小檗碱/羟丙基-|3-环糊精包合物的^值和iV值存在的显著性的差异fP0.05，尸<0.01)。2)实施例组的盐酸小檗碱/羟丙基-p-环糊精包合物中的盐酸小檗碱在小肠中的吸收速率常数及有效渗透系数显著增大，平均吸收速率常数达到2.87i0.3ixl(^min—1，是盐酸小檗碱平均吸收速率常数的6.38倍，是对照例组平均吸收速率常数的1.49倍；平均有效渗透系数达到2.55+0.12x10—Smitvcm—1,是盐酸小檗碱平均有效渗透系数的5.93倍，是对照例组平均有效渗透系数的1.44倍。表明本发明方法制备的包合物的肠吸收速度快、效率高，药物的生物利用度高。3)其他实施例2-5制备的包合物中的盐酸小檗碱在小肠中的吸收速率常数及有效渗透系数大，也同样具有肠吸收迅速，药物的生物利用度高等特性。试验例3包合物的红外光谱试验将盐酸小檗碱、羟丙基-|3-环糊精、实施例1和对照例1中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物进行压片，分别测试红外光谱。红外光谱图如图l所示。同盐酸小檗碱及实施例1的红外光谱图相比，实施例1中制得的包合物红外谱图中物质特征峰的变化证明了包合物是作为一个新的化合物而存在，并拥有不同的特征峰。盐酸小檗碱中苯环的特征峰1600.035cm—1、1505.883cm—1，芳醚的特征峰1272.432cm人在对照例1的红外谱图中依稀可辨，而实施例1的红外谱图中明显降低；盐酸小檗碱中相邻醚键耦合作用的特征峰1231.905cm"、1104.853cm—1、1036.159cm—1，在对照例1的红外谱图中仍可辨，而实施例1的红外谱图中明显降低或消失。实施例2-5的红外光谱图中物质特征峰的变化与实施例1的基本相同，证明了包合物是作为一个新的化合物而存在，并拥有不同的特征峰。试验例4包合物的X-射线粉末衍射鉴定试验将盐酸小檗碱、羟丙基-(3-环糊精、实施例1和对照例1中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-(3-环糊精包合物粉末进行X-射线衍射，X-射线粉末衍射图如图2所示。对照例1的图谱中仍可见盐酸小檗碱的衍射角，而实施例1的图谱中包合物的衍射图明显不同于其他两种样品，衍射峰的强度和衍射角均发生显著变化，小檗碱的大部分特征峰也基本消失。证明形成了包合物，生成新的物质。实施例2-5的X-射线粉末衍射图的衍射峰的强度和衍射角与实施例1的X-射线粉末衍射图基本相同，而相应的对照例的图谱中仍可见盐酸小檗碱的衍射角。试验例5包合物的差示扫描量热分析将盐酸小檗碱、羟丙基-卩-环糊精、实施例l和对照例l中制备的盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物粉末进行差示扫描量热分析，差示扫描量热分析谱图如图3所示。盐酸小檗碱在185.98T:出现一个尖锐的吸热峰。羟丙基-p-环糊精在102.06'C出现一个较宽的吸热峰。对照例1在117.48'C、186.00'C两点均出现一个受热峰，分别为环糊精和盐酸小檗碱的熔点峰，JH为33.15J/g，可以判断对照例l中含有少量的盐酸小檗碱。实施例l与对照例l比较，盐酸小檗碱/羟丙基-P-环糊精包合物的升温曲线中峰面积及JH均发生变化，JH仅为4.25J/g，说明形成的包合物纯度高，盐酸小檗碱与羟丙基-P-环糊精的包合作用完全，包合效率高。实施例2-5的包合物的差示扫描量热分析结果实施例l的差示扫描量热分析结果相同。试验结果说明采用本发明方法制备的包合物的纯度明显高于釆用常规的室温下自然降温法制备的包合物的纯度。权利要求1.一种盐酸小檗碱/羟丙基-β-环糊精包合物，其特征是盐酸小檗碱与羟丙基-β-环糊精的摩尔配比为1∶0.2～10。2.如权利要求1所述的包合物，其特征是所述盐酸小檗碱与羟丙基-P-环糊精的摩尔配比为1:0.53。3.—种如权利要求1所述包合物的制备方法，包括如下步骤1)将羟丙基-P-环糊精溶液加热至457(TC，然后边搅拌边加入盐酸小檗碱；2)将搅拌均匀的盐酸小檗碱和羟丙基-e-环糊精溶液梯度降温至203(TC;3)将降温后的盐酸小檗碱和羟丙基-P-环糊精溶液进行干燥，制得包合物成品。4.一种如权利要求1所述包合物的制备方法，包括如下步骤1)将羟丙基-{3-环糊精溶液加热至457(TC，然后在超声波作用下，加入盐酸小檗碱，超声处理使盐酸小檗碱溶于羟丙基-e-环糊精溶液中；2)将盐酸小檗碱和羟丙基-P-环糊精溶液梯度降温至203(TC;3)将降温后的盐酸小檗碱和羟丙基-e-环糊精溶液进行干燥，制得包合物成品。5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征是所述盐酸小檗碱与羟丙基-e-环糊精的摩尔配比为1:0.53。6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征是所述的羟丙基-P-环糊精溶液的溶媒选自水、pH18的缓冲溶液、醇、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、酮中的一种。7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征是步骤2)中所述梯度降温速率为320°C/h。8.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征是步骤3)中所述的干燥为冷冻干燥、喷雾干燥或减压干燥。9、一种盐酸小檗碱/羟丙基-e-环糊精包合物，按照如权利要求3-8任一方法制备而成。10.—种如权利要求1所述包合物的药物制剂，其特征在于将盐酸小檗碱羟丙基-P-环糊精的包合物与可药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。全文摘要本发明涉及一种盐酸小檗碱/羟丙基-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法。通过梯度降温的包合方法将摩尔配比为1∶0.2～10的盐酸小檗碱和羟丙基-β-环糊精包合，提高盐酸小檗碱的水溶性和生物利用度，包合物的包封率高、载药量大，纯度高，将盐酸小檗碱/羟丙基-β-环糊精包合物制备成临床上可以接受的剂型，快速发挥疗效。本发明还阐明了此类包合物的药理学作用。文档编号A61K47/48GK101461949SQ20091007656公开日2009年6月24日申请日期2009年1月9日优先权日2009年1月9日发明者崔元璐,叶张,张艳斌,田俊生申请人:天津中医药大学