专利名称：一种盐酸雷诺嗪制剂配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心绞痛的药物新制剂，特别涉及盐酸雷诺嗪片剂的新的配方和制备工艺。
背景技术：
心绞痛(Angina Pectoris)是由冠状动脉血流的供氧能力不能满足心肌对氧的需求而导致血氧供求平衡失调所引起的临床综合病症，是冠心病最常见的临床病症。心肌缺氧代谢产生的代谢物如乳酸、组胺及钾离子等的蓄积，刺激交感神经传入中枢，发作时表现为心前区或胸骨内后阵发性绞痛或闷痛，疼痛可辐射至颈根、左肩、左上臂、上腹部或背部。轻重不等，间断反复发作，每次发作持续时间短暂。
正常情况下，心肌能量(ATP)供给的60～70％来自游离脂肪酸的β-氧化，20～30％来自葡萄糖氧化，5～10％来自糖酵解。心肌缺血通常会引起一系列的代谢异常，故改善心肌代谢，充分利用有限的氧更高效地产生ATP，可缓解心肌缺血，因而提出了通过干预心肌能量代谢治疗缺血性心脏病的新概念。
盐酸雷诺嗪是由Syntex(Roche)公司、Kissei公司以及CV Therapeutics公司共同研究具有独特作用机制的心绞痛代谢治疗药物，化学名称为1-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]-4-[(2，6-二甲基苯基)氨基羰甲基]哌嗪盐酸盐半水合物化学结构式为 分子式C24H33N3O4·2HCl·0.5H2O本品是一种部分脂肪酸氧化(pFOX)抑制剂。盐酸雷诺嗪可以在不改变血液动力学参数的条件下，发挥其抗心绞痛的作用。这个特点已在CV Therapeutics公司进行的II、III期临床试验中得到了证实。盐酸雷诺嗪具有显著的抗心肌缺血作用，它能显著延长运动时间，降低心绞痛发作频率。盐酸雷诺嗪口服能显著降低肾上腺素所致ST-T波的升高幅度，表明盐酸雷诺嗪对心肌具有较强的保护作用。盐酸雷诺嗪对心衰和伴有充血性心力衰竭的慢性心绞痛病人疗效显著。
盐酸雷诺嗪可以抑制脂肪酸的β氧化，并激活丙酮酸脱氢酶(PDH)而增加葡萄糖氧化，降低细胞内乙酰辅酶A的含量。这个代谢转化可以增加单位摩尔氧的消耗所产生的ATP量，降低乳酸的含量，减轻酸中毒程度，在心肌供氧减少的情况下保持心肌组织的正常功能。研究表明，盐酸雷诺嗪能在线粒体的鱼藤酮作用靶位附近抑制呼吸链复合体I，且这种抑制作用是可逆的；其对破裂线粒体膜的亲和力比对耦联和解耦联线粒体膜(两者处于不同能量状态)的亲和力强，盐酸雷诺嗪的这种性质也许可以减少损伤组织对氧的消耗，对改善心肌缺血起一定的作用。盐酸雷诺嗪还具有弱的β1、β2肾上腺素能受体拮抗剂活性；它对静息钙电流只有微弱的影响，但能大大减弱β-肾上腺能受体引发的钙电流。
有关盐酸雷诺嗪的文献资料有EP12644，EP483932，EP407780，WO9426266，WO0013686，WO0113907，WO0207716盐酸雷诺嗪由于分子结构的原因含有一定量的结晶水，同时也容易吸潮，因此制成普通制剂不稳定，在室温放置一定时间，会出现溶出不好，同时由于其引湿性，流动性较差，在做制剂时操作难度大，制成片剂需包衣、装于密封瓶中、胶囊剂应对胶囊壳进行密封处理、并要求避湿和氧气，影响了药物储存。本发明经过筛选，找到了适合将盐酸雷诺嗪制成片剂的配方和制备方法，解决了上述问题，因此提出本发明。
发明内容
本发明提供一种盐酸雷诺嗪片剂的配方和制备方法。
本发明的盐酸雷诺嗪片剂由药物活性成分和药用辅料组成，其中药物活性成分为盐酸雷诺嗪，药用辅料选自稀释剂、粘合剂、润滑剂。
其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。优选的是羟丙甲基纤维素，其中羟丙甲基纤维素优选的是羟丙甲基纤维素E15。
所述的粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮的乙醇溶液。优选的是聚维酮，其中聚维酮优选的是聚维酮K30。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉，优选的是硬脂酸镁。
本发明的片剂，其中盐酸雷诺嗪在片剂中的量占片剂总量的重量百分比为60-95％，其余为药用辅料即含有5-40％的药用辅料。本发明优选的配方和药用辅料各组成成分在片剂的重量百分比如下
具体可以为
本发明的配方是经过筛选获得的，经本发明筛选的优选的配方组成为盐酸雷诺嗪200-400g羟丙甲基纤维素E1515-30g8％聚维酮K30乙醇溶液 62.5-300ml硬脂酸镁 3-6g制成 1000片最优选的配方组成为盐酸雷诺嗪200g(折合含水物203.6g)羟丙甲基纤维素E1515g8％聚维酮K30乙醇溶液 100-150ml硬脂酸镁 3g制成 1000片本发明的最优选的配方组成其筛选过程如下参照本品理化性质，依据本品在水中溶解，且吸收值在3h内稳定，以水为溶出度测定介质，选用常用的性能稳定的药用辅料进行处方筛选。
在处方筛选中溶出度试验数据可指导制订最佳处方及工艺，以达到预期的生物有效性，但有效成分的溶出与药物的生物利用度之间并无绝对相关关系，只有在药物的溶出速率等于或者低于药物在体内的吸收速率时，溶出速度成为限速因素，两者之间才能有一定的相关性，因此必须筛选出较理想的溶出曲线，一般普通胃溶片要求有较好的崩解性，溶出性，溶出曲线呈平稳上升，以便药物能有效吸收，确保疗效，并以该溶出曲线拐点为取样时间点，制定本品的溶出限量，根据中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法要求，45分钟溶出不低于标示含量的70％。本品在筛选处方时依照要求进行。并要求制剂过程中，片剂的可压性要好，压成的片子表面光洁，色泽均匀，并具有一定硬度，便于包衣，运输。并符合卫生学检查的要求。
本品在处方筛选时，经过多次反复试验，对于出现的种种问题通过调整处方配比和用量，进行改进完善。在筛选处方时既要使本品有较好的溶出曲线，又要尽量减少所用辅料对本品杂质总量的影响。
不同处方筛选情况如下处方一每片盐酸雷诺嗪200mg羟丙甲基纤维素E540mg微晶纤维素MCC102 17mg8％聚维酮K30乙醇溶液 适量硬脂酸镁 3mg情况本处方以羟丙甲基纤维素为稀释剂，以微晶纤维素MCC为干性粘合剂及促崩解剂，以8％聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛制湿颗粒，烘干后颗粒流动性较好，制成片子表面光洁，本品为胃溶片，参照中国药典2005版二部附录溶出度测定法，测定其溶出度。
试验参数溶出方法转篮法溶剂水900ml转速100转/分温度37±0.5℃检测方法紫外分光光度法检测波长271nm测定结果见表1。
表1 处方一溶出度测定结果(n＝6)
测定结果本处方的片剂溶出较快，10分钟溶出速率已达50％。溶出过快，溶出速率未成为限速因素，须进一步调整。
处方二每片盐酸雷诺嗪200mg羟丙甲基纤维素E560mg微晶纤维素MCC102 17mg8％聚维酮K30乙醇溶液 适量硬脂酸镁 3mg情况本品在处方一的基础上增加了有一定粘度的羟丙甲基纤维素以维持一定的溶出速率。溶出度测定结果见表2。
表2 处方二溶出度测定结果(n＝6)
测定结果本处方的溶出曲线呈平稳上升溶出曲线拐点约为45分钟，溶出曲线较为合理，但辅料对主药杂质总量测定有一定影响。
处方三每片盐酸雷诺嗪200mg羟丙甲基纤维素E1560mg微晶纤维素MCC102 17mg8％聚维酮K30水溶液 适量硬脂酸镁 3mg情况本品采用羟丙甲基纤维素E15为稀释剂，试以8％聚维酮K30水溶液为粘合剂，但在制软材时发现，本品主药极易溶于水中，因此加入粘合剂后主药立即吸水变稀，最终成为溶液，无法制粒，表明本品不宜用以水为溶剂的粘合剂。
处方四每片盐酸雷诺嗪200mg羟丙甲基纤维素E1515mg微晶纤维素MCC102 30mg8％聚维酮K30醇溶液 适量硬脂酸镁 3mg情况本品采用羟丙甲基纤维素E15，其粘性高于羟丙甲基纤维素E5，由此可减少辅料用量，而维持相似的溶出速率，溶出度测定结果见表3。
表3 处方四溶出度测定结果
测定结果本处方以羟丙甲基纤维素E15为稀释剂，辅料用量相对减少，但溶出曲线上升较快，仍须进行调整。
处方五每片盐酸雷诺嗪200mg羟丙甲基纤维素E1515mg8％聚维酮K30乙醇溶液 适量硬脂酸镁 3mg情况在处方四的基础上经过反复试验，调整辅料的种类和用量，以减少辅料对主药杂质总量测定的影响。同时改变溶出度测定条件，即分别用100转/分和50转/分对处方五的片剂进行溶出度测定。
本处方的片剂可压性好，压成的片子有一定硬度，表面光洁，色泽均匀，适于包衣。
溶出度测定情况见表4。
表4 处方五溶出度测定结果
测定结果表明本处方片剂在50转/分时溶出速率呈平稳上升，溶出曲线拐点为45分钟左右，溶出曲线较为理想。
对于本发明，可按照制剂学的常规技术制备成本发明的片剂如
片剂的制备可以将盐酸雷诺嗪和稀释剂置三维混合机中，混合均匀，加适量粘合剂制成软材，软材经适宜的筛网制成湿颗粒，干燥后过筛整粒，加入可选择的润滑剂与所得干颗粒混合均匀，压片即得，根据需要可以制成薄膜衣片。包衣采用制剂学常规技术即可。
另外，本发明还可根据需要，按照本发明的配方制备成任何一种适合口服的制剂形式，如胶囊，颗粒，缓释片剂，缓释胶囊等。
其他口服制剂可按如下方法制备硬胶囊剂将盐酸雷诺嗪和可选择的赋形剂混合均匀得干混合物，采用湿法制粒法制粒，将湿颗粒干燥、过筛整粒，与可选择的润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀，装入硬胶囊中。
颗粒剂将盐酸雷诺嗪和可选择的赋形剂混合均匀，采用湿法制粒法制粒，将湿颗粒干燥、过筛整粒，分级，包衣矫味，分装。
缓释片剂将盐酸雷诺嗪和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，用适宜的溶剂(如乙基纤维素水分散体)包制成小丸，必要时还可用适宜的溶剂或混合物处理，压片即得片芯，最后利用阻滞材料包薄膜衣。
缓释胶囊将盐酸雷诺嗪和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，用适宜的溶剂(如乙基纤维素水分散体)包制成小丸，利用阻滞材料包薄膜衣。与可选择的润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀，装入硬胶囊中。
以下稳定性实验数据和效果实验数据用于说明本发明的有益效果稳定性试验数据遵照新药评审有关要求，并参照药物指导原则中影响因素的实验方法，将处方五的片剂进行薄膜包衣。并对包衣后的片子进行了稳定性影响因素考察。分别在光照(4500Lx±500Lx)高温(60℃)和高湿(RH90％±5％)条件下放置10天，数据见表5。
表5 现用处方的盐酸雷诺嗪包衣片影响因素试验(十天) 试验结果表明本品经高温(60℃)，高湿(RH90％±5％)光照(4500Lx)试验十天，外观色泽无显著变化，高湿条件下，片子表面稍粘，其余无明显变化，含量和45分钟中溶出度亦与0天基本一致，杂质总量，亦无明显变化，三种影响因素条件下10天后的杂质总量均小于1％。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本专利的限制。
实施例1盐酸雷诺嗪200g(折合含水物203.6g)羟丙甲基纤维素E1515g8％聚维酮K30乙醇溶液 150ml硬脂酸镁 3g制成 1000片将盐酸雷诺嗪粉碎，过80目筛，取处方量盐酸雷诺嗪与处方量羟丙甲基纤维素E15混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。
实施例2盐酸雷诺嗪400g(折合含水物407.2g)羟丙甲基纤维素E1530g8％聚维酮K30乙醇溶液 300ml硬脂酸镁 6g制成 1000片将盐酸雷诺嗪粉碎，过80目筛，取处方量盐酸雷诺嗪与处方量羟丙甲基纤维素E15混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。
实施例3盐酸雷诺嗪200g(折合含水物203.6g)羟丙甲基纤维素E1545g
8％聚维酮K30乙醇溶液 80ml硬脂酸镁3g制成1000片将盐酸雷诺嗪粉碎，过80目筛，取处方量盐酸雷诺嗪与处方量羟丙甲基纤维素E15混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。
实施例4盐酸雷诺嗪200g(折合含水物203.6g)羟丙甲基纤维素E155g8％聚维酮K30乙醇溶液 62.5ml硬脂酸镁 3g制成 1000片将盐酸雷诺嗪粉碎，过80目筛，取处方量盐酸雷诺嗪与处方量羟丙甲基纤维素E15混合均匀，加8％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥(所得颗粒用手紧握干颗粒，手放松致颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎，无潮湿感)整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。
权利要求
1.一种含盐酸雷诺嗪的口服制剂，其特征在于该制剂含有盐酸雷诺嗪和一种或多种可药用辅料，所述辅料选自稀释剂、粘合剂、润滑剂；所述稀释剂选自微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，所述的粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮的乙醇溶液，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉。
2.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下
3.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下
4.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下
5.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下
6.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下
7.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，各组分的配比如下
8.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于该制剂单位含有200-400mg的盐酸雷诺嗪，适于患者每天服用3-4次，每次3-4制剂单位。
9.如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于该制剂是片剂。
10.权利要求1的口服制剂的制备方法，其特征在于经过以下步骤，1)压制片将盐酸雷诺嗪和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，加适量粘合剂制成软材，软材经适宜的筛网制成湿颗粒，干燥后过筛整粒，加入可选择的润滑剂与所得干颗粒混合均匀，压片即得片芯，最后包薄膜衣；2)硬胶囊剂将盐酸雷诺嗪和可选择的赋形剂混合均匀得干混合物，采用湿法制粒法制粒，将湿颗粒干燥、过筛整粒，与可选择的润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀，装入硬胶囊中；3)颗粒剂将盐酸雷诺嗪和可选择的赋形剂混合均匀，采用湿法制粒法制粒，将湿颗粒干燥、过筛整粒，分级，包衣矫味，分装；4)缓释片剂将盐酸雷诺嗪和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，用适宜的溶剂(如乙基纤维素水分散体)包制成小丸，必要时还可用适宜的溶剂或混合物处理，压片即得片芯，最后利用阻滞材料包薄膜衣；5)缓释胶囊将盐酸雷诺嗪和可选择的稀释剂置三维混合机中，混合均匀，用适宜的溶剂(如乙基纤维素水分散体)包制成小丸，利用阻滞材料包薄膜衣。与可选择的润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀，装入硬胶囊中。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸雷诺嗪制剂配方，该制剂由药物活性成分和药用辅料组成，其中药物活性成分为盐酸雷诺嗪，药用辅料选自稀释剂、粘合剂、润滑剂。
文档编号A61K47/36GK1868477SQ20061008678
公开日2006年11月29日 申请日期2006年6月26日 优先权日2006年6月26日
发明者朱彦民, 景士云, 赵民喜, 周丽梅, 牟春福, 石晓晶, 周淑清, 王艳, 户巧芬, 庄须国 申请人:哈药集团制药总厂