专利名称：一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法，属于药物制备领域。
背景技术：
伊曲康唑是难溶于水的三唑类抗真菌药物，对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作 用。化学名为(±)-顺式-4-[4-[4-4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(111-1，2，4-三唑-1-甲 基)-l，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-l-哌嗪]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙 基)-3H-l，2，4-三唑-3-酮，其结构式如下:
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伊曲康唑难溶于水，口服吸收差，导致生物利用度较低。目前市场上的伊曲康唑 剂型有注射剂、胶囊和口服液。PCT申请W085/02767和美国专利4， 764， 604公开了用环糊 精包合伊曲康唑分子达到增加溶解度的效果，提高伊曲康唑的溶解度，但是，大量使用羟丙 基-e-环糊精，将会加剧不良反应和毒副作用，同时也增大了成本。而且具有最大生物利 用度的注射剂型，生物利用度也只达到55%。专利CN1969830A中介绍了利用蒸发、超声乳 化以及冻干的方法制备了伊曲康唑脂质体；专利CN1262682描述了用溶解_诱导干燥的方 法制备一种微米级无定形伊曲康唑口服药物组合物的方法。通过上述方法，伊曲康唑的溶 出度得到了提高，但是这些方法都存在着制备条件苛刻、生产成本较高的问题。
研究表明，对于水难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据 0stwald Freundrich方程， 一般来说，药物的溶出和药物颗粒的大小呈反比，降低药物颗粒 的粒径可以大幅提高其溶出度，而且一般无定形的药物也会有更高的溶出速率。然而小粒 子的表面能较高，特别是纳米级的颗粒，分散性不好，团聚现象严重，从而影响了药物的临 床疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法，通过纳米无定形伊曲 康唑颗粒与水溶性辅料的复合，制备出以亲水性辅料为载体的纳米无定形伊曲康唑复合粉 体，并且再分散于水中又可以得到纳米无定形伊曲康唑混悬液，提高药物的溶出速率和生 物利用度。 本发明所提供的一种伊曲康唑复合粉体是以亲水性有机高分子辅料为载体的 纳米级无定形伊曲康唑颗粒的复合粉体，其中，活性成份伊曲康唑的质量百分含量为 10-50% 、亲水性辅料的质量百分含量为50-90%。
所述复合粉体颗粒的粒径分布为0. 5 ii m-15 y m。 所述复合粉体在水中再分散后获得的混悬液中无定形伊曲康唑颗粒的粒径为 lOOnm-liim，优选为100nm-500nm。 所述的亲水性有机高分子辅料为亲水性的可以作为药用载体的有机高分子化合
物，可以为下列物质中的一种或者其中的任意两种或两种以上的混合辅料聚乙烯吡咯烷
酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、聚乙二醇、壳聚糖、羟丙纤维素或聚乙烯氧化物。 本发明上述伊曲康唑复合粉体的制备方法是由伊曲康唑原料药配制的有机溶液，
加入含亲水性有机高分子辅料的水溶液，伊曲康唑原位沉淀析出，将得到的伊曲康唑混悬
浆料进行喷雾干燥或进行冷冻干燥，即得到伊曲康唑的复合粉体。具体的步骤和方法如
下 A :将亲水性辅料溶解于水中，配置成浓度为lg/100mL-30g/100mL含有亲水性辅 料的水溶液； B:将伊曲康唑原料药溶解于可与水互溶的有机溶剂中，配置成浓度为 lg/100mL-3. 5g/100mL的伊曲康唑原料药溶液； C :在15°C _30°〇及搅拌条件下，将B中所得伊曲康唑原料药溶液加入到A中含有
亲水性辅料的水溶液中，搅拌l-30min，得到纳米伊曲康唑颗粒混悬液； D:将所得伊曲康唑颗粒混悬液喷雾干燥或者冷冻干燥，得到伊曲康唑复合粉体。 上述A步骤中所述的活性成份伊曲康唑为纳米级无定形颗粒，可采用市售的伊曲
康唑，有机溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜，氮甲基吡咯烷酮或乙酸中的一
种或它们的混合物，但不限于上述溶剂； 上述C步骤中所述搅拌速度为500rpm lOOOrpm。 上述C步骤中伊曲康唑溶液与含辅料的水溶液的体积比为1/2 1/20，优选体积 比为1/5 1/10。 上述D步骤中喷雾干燥过程为粉体制备的常规技术，控制入口温度为8(TC 150°C，出口温度为45°C 80°C，进料流量为5mL/min 25mL/min，压縮气体压力为 0. 4Mpa 0. 8Mpa。 上述D步骤中冷冻干燥也是粉体制备的常规技术，可以选用液氮为冷冻液。
本发明所得伊曲康唑复合粉体是以亲水性有机高分子辅料为载体的纳米级无定 形伊曲康唑颗粒的复合粉体，其中药物小颗粒与原位沉淀制得的颗粒形貌和粒度一致，粒 度分布为100nm liim，可由水中再分散获得。 纳米伊曲康唑药物复合粉体可应用于纳米药物固体或液体制剂，例如注射剂、胶 囊、片剂或口服混悬剂。 纳米药物颗粒均匀复合分散于亲水性载体中，可以有效抑制纳米颗粒的团聚，增
加了纳米药物的分散性和稳定性，而且在内服时，亲水性的高聚物迅速溶解，小颗粒被释放
出来，大大提高溶解速率，增大生物利用度。对于无定形的药物颗粒由于各向同性，在模拟
胃液中的溶出速率一般将会快于结晶形颗粒。 本发明的有益效果集中体现在以下几个方面 1、平均粒径小于1 ii m的伊曲康唑颗粒是通过原位沉淀法制备的，该方法工艺简 单，易于操作，只需药物溶液与水溶液混合并搅拌，就可得到伊曲康唑纳米颗粒的混悬液。
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2、伊曲康唑纳米混悬液不需添加保护剂，就可以通过喷雾干燥或者冷冻干燥制备 出纳米伊曲康唑药物复合粉体。整个制备过程可连续进行，易于放大进行工业化生产。
3、本发明的纳米伊曲康唑药物复合粉体具有良好的可再分散性，加水再分散可获 得平均粒径小于1 P m的药物颗粒。 4、本发明的纳米伊曲康唑药物复合粉体的溶出效果优异，10分钟内即可溶出 60%以上，溶出速率有极大提高。原料药在60分钟仅可溶出4%。
图1是伊曲康唑原料药的扫描电镜照片，颗粒成微米级棒状颗粒。 图2是实施例5得到的伊曲康唑浆料的扫描电镜照片，伊曲康唑粒度分布为
100nm 500nm。 图3是实施例5得到的伊曲康唑药物复合粉体的扫描电镜照片，复合粉体为小于 5iim的颗粒。 图4是实施例5得到的复合粉体再分散于水中所得混悬液的扫描电镜照片，伊曲 康唑粒度分布为100nm 500nm，表明纳米级的伊曲康唑颗粒分布于复合粉体中。
图5是实施例6得到的伊曲康唑药物复合粉体的扫描电镜照片，复合粉体为大小 为O. 5iim 15iim的粉体颗粒。 图6是实施例5、6、7得到的伊曲康唑药物复合粉体和亲水性辅料聚乙烯吡咯烷酮 K30、羟丙基甲基纤维素及原料药的红外对比光谱图。 图7是实施例5、6、7得到的伊曲康唑药物复合粉体和亲水性辅料聚乙烯吡咯烷酮 K30、羟丙基甲基纤维素及原料药的X-射线衍射谱图，表明有效成份伊曲康唑为无定形形 式。 图8是实施例6、7得到的伊曲康唑复合粉体和原料药对比溶出曲线图。
具体实施例方式实施例1 A :称取0. 35g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于20mL去离子水中，待其完全溶解后，倒入 搅拌釜中； B :再称取0. 35g伊曲康唑原料药溶于10mL四氢呋喃中，得到浓度为3. 5g/100mL 伊曲康唑原料药溶液； C :在lOOOrpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康
唑药物在3(TC下进行沉淀，搅拌30min，得到伊曲康唑药物颗粒的浆料； D :将所得浆料喷雾干燥，选用SD-Basic型喷雾干燥仪，喷雾干燥器入口温度设置
为140°C，出口温度为63°C 7(TC，进料速度为20mL/min，压力为0. 8MPa，得到干燥的伊曲
康唑复合粉体。 用电子扫描电镜进行观察，得到的复合粉体的颗粒大小为0. 5 i！ m 15 i！ m，复合 粉体再分散于水中可以得到100nm 1 ii m的伊曲康唑颗粒。高效液相测定药的质量百分 含量为50±0. 5%。
实施例2
A :称取O. 25g羟丙基甲基纤维素溶于250mL去离子水中，待其完全溶解后，倒入搅 拌釜中； B :再称取0. 25g伊曲康唑原料药溶于25mL氮甲基吡咯烷酮中，得到浓度为 lg/100mL伊曲康唑原料药溶液； C :在800rpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康唑 药物在2(TC下进行沉淀，搅拌20min，得到伊曲康唑药物颗粒的桨料； D :将所得浆料喷雾干燥，选用SD-Basic型喷雾干燥仪，喷雾干燥器入口温度设置 为IO(TC，出口温度为55t: 62t:，进料速度为10mL/min，压力为0. 6MPa，得到干燥的伊曲 康唑复合粉体。 用电子扫描电镜进行观察，得到的复合粉体的颗粒大小为lym lOym，复合粉 体再分散于水中可以得到180nm 600nm的伊曲康唑颗粒。高效液相测定药的质量百分含 量为50±0. 5%。
实施例3 A :称取0. lg羟丙基甲基纤维素溶于144mL去离子水中，待其完全溶解后，倒入搅 拌釜中； B :再称取0. lg伊曲康唑原料药溶于7. 2mL体积比为1/1的甲醇/四氢呋喃共溶 剂中，得到浓度为1. 38g/100mL伊曲康唑原料药溶液； C :在1000rpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康
唑药物在15t:下进行沉淀，搅拌10min，得到伊曲康唑药物颗粒的浆料； D :将所得浆料倒入液氮中，选用CHRiST LT-105型冷冻干燥机，干燥含有伊曲康
唑药物颗粒的冰块，得到干燥的伊曲康唑复合粉体。 用电子扫描电镜进行观察，得到的复合粉体的颗粒大小为0. 5 ii m 1 ii m，复合粉 体再分散于水中可以得到150nm 500nm的伊曲康唑颗粒。高效液相测定药的质量百分含 量为50±0. 5%。
实施例4 A:称取0.05g羟丙基甲基纤维素和0.45g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于250mL去离子 水中，待其完全溶解后，倒入搅拌釜中； B :再称取O. 5g伊曲康唑原料药溶于25mL体积比为1/3的甲醇/四氢呋喃共溶剂 中，得到浓度为2g/100mL伊曲康唑原料药溶液； C :在500rpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康唑 药物在2(TC下进行沉淀，搅拌2min，得到伊曲康唑药物颗粒的桨料； D :将所得浆料喷雾干燥，选用SD-Basic型喷雾干燥仪，喷雾干燥器入口温度设置 为150°C，出口温度为69°C 8(TC，进料速度为20mL/min，压力为0. 4MPa，得到干燥的伊曲 康唑复合粉体。 用电子扫描电镜进行观察，得到的复合粉体的颗粒大小为0. 5 ii m 5 ii m，复合粉 体再分散于水中可以得到150nm 500nm的伊曲康唑颗粒。高效液相测定药的质量百分含 量为50±0. 5%。
实施例5 A :称取O. 25g羟丙基甲基纤维素和0. 25g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于360mL去离子水中，待其完全溶解后，倒入搅拌釜中； B :再称取O. 5g伊曲康唑原料药溶于36mL体积比为1/1的甲醇/四氢呋喃共溶剂 中，得到浓度为1. 38g/100mL伊曲康唑原料药溶液； C :在1000rpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康
唑药物在2(TC下进行沉淀，搅拌lmin，得到伊曲康唑药物颗粒的浆料； D :将所得浆料喷雾干燥，选用SD-Basic型喷雾干燥仪，喷雾干燥器入口温度设置
为140°C，出口温度为63°C 7(TC，进料速度为20mL/min，压力为0. 6MPa，得到干燥的伊曲
康唑复合粉体。 步骤C :得到的伊曲康唑颗粒浆料的电镜照片如图2所示，类球形的伊曲康唑颗粒 的粒度分布为100nm 500nm。步骤D :得到的伊曲康唑复合粉体的电镜照片如图3所示， 复合粉体的颗粒大小为0. 5 ii m 5 ii m，高效液相测定药的质量百分含量为50±0. 5% 。复 合粉体再分散于水中，形成的伊曲康唑混悬液的电镜照片如图4所示，类球形的伊曲康唑 颗粒的粒度分布为180nm 450nm。复合粉体溶出度测试显示，在10分钟内药物溶出度达 到60%。 实施例6 A :称取O. 4g羟丙基甲基纤维素和0. 4g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于144mL去离子水 中，待其完全溶解后，倒入搅拌釜中； B :再称取O. 2g伊曲康唑原料药溶于14. 4mL体积比为1/1的甲醇/四氢呋喃共溶 剂中，得到浓度为1. 38g/100mL伊曲康唑原料药溶液； C :在1000rpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康
唑药物在2(TC下进行沉淀，搅拌2min，得到伊曲康唑药物颗粒的浆料； D :将所得浆料喷雾干燥，选用SD-Basic型喷雾干燥仪，喷雾干燥器入口温度设置
为140°C，出口温度为63°C 7(TC，进料速度为20mL/min，压力为0. 6MPa，得到干燥的伊曲
康唑复合粉体。 用电子扫描电镜进行观察，如图5扫描电镜照片所示，复合粉体的颗粒大小为 0. 5 ii m 15 ii m，复合粉体再分散于水中可以得到100 500nm的伊曲康唑颗粒。高效液 相测定药的质量百分含量为20±0.5%。复合粉体溶出度测试显示，在5分钟内药物溶出度 达到60%。
实施例7 A :称取O. 9g羟丙基甲基纤维素和0. 9g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于144mL去离子水 中，待其完全溶解后，倒入搅拌釜中； B :再称取O. 2g伊曲康唑原料药溶于14. 4mL体积比为1/1的甲醇/四氢呋喃共溶 剂中，得到浓度为1. 38g/100mL伊曲康唑原料药溶液； C :在1000rpm的搅拌速度下，将所得的原料药溶液快速加入搅拌釜中，使伊曲康
唑药物在2(TC下进行沉淀，搅拌2min，得到伊曲康唑药物颗粒的浆料； D :将所得浆料喷雾干燥，选用SD-Basic型喷雾干燥仪，喷雾干燥器入口温度设置
为140°C，出口温度为63°C 7(TC，进料速度为20mL/min，压力为0. 6MPa，得到干燥的伊曲
康唑复合粉体。 用电子扫描电镜进行观察，得到的复合粉体的颗粒大小为0. 5 ii m 5 ii m，复合粉体再分散于水中可以得到100 500nm的伊曲康唑颗粒。高效液相测定药的质量百分含量为10±0. 5%。复合粉体溶出度测试显示，在10分钟内药物溶出度达到60%。
权利要求
一种伊曲康唑复合粉体，为一种以亲水性有机高分子辅料为载体的纳米级无定形伊曲康唑颗粒的复合粉体，其特征在于复合粉体中，伊曲康唑的质量百分含量为10-50％、亲水性辅料的质量百分含量为50-90％；复合粉体在水中再分散后获得的混悬液中无定形伊曲康唑颗粒的粒径为100nm-1μm。
2. 根据权利要求1所述的伊曲康唑复合粉体，其特征在于复合粉体在水中再分散后获得的混悬液中无定形伊曲康唑颗粒的粒径为100nm-500nm。
3. 根据权利要求1所述的伊曲康唑复合粉体，其特征在于亲水性有机高分子辅料为亲水性的可以作为药用载体的有机高分子化合物。
4. 根据权利要求1所述的伊曲康唑复合粉体，其特征在于亲水性有机高分子辅料为下列物质中的一种或者其中的任意两种或两种以上的混合辅料聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、聚乙二醇、壳聚糖、羟丙纤维素或聚乙烯氧化物。
5. —种权利要求1伊曲康唑复合粉体的制备方法，由伊曲康唑原料药配制的有机溶液，加入含亲水性有机高分子辅料的水溶液，伊曲康唑原位沉淀析出，将得到的伊曲康唑混悬浆料进行喷雾干燥或进行冷冻干燥，即得到伊曲康唑的复合粉体，具体的步骤和方法为A :将亲水性辅料溶解于水中，配置成浓度为lg/100mL-30g/100mL含有亲水性辅料的水溶液；B :将伊曲康唑原料药溶解于可与水共溶的有机溶剂中，配置成浓度为lg/100mL-3. 5g/100mL的伊曲康唑原料药溶液；C :在15°C _301:温度、搅拌条件下，将8步骤所得伊曲康唑原料药溶液加入到八步骤含有亲水性辅料的水溶液中，伊曲康唑溶液与含辅料的水溶液的体积比为1/2 1/20，搅拌，得到纳米伊曲康唑颗粒混悬液；D :将所得伊曲康唑颗粒混悬液喷雾干燥或者冷冻干燥，得到伊曲康唑复合粉体。
6. 根据权利要求5的制备方法，其特征是有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、丙酮、二甲基亚砜，氮甲基吡咯烷酮或乙酸中的一种或它们的混合物。
7. 根据权利要求5的制备方法，其特征是C步骤中伊曲康唑溶液与含辅料的水溶液的体积比为1/5 1/10。
8. 根据权利要求5的制备方法，其特征是C步骤中搅拌速度为500rpm 1000rpm，搅拌时间为l-30min。
9. 根据权利要求5的制备方法，其特征是D步骤中喷雾干燥过程控制入口温度为80°C 150°C，出口温度为45°C 8(TC，进料流量为5mL/min 25mL/min，压縮气体压力为0. 4Mpa 0. 8Mpa。
全文摘要
本发明涉及一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法。通过将伊曲康唑药物溶解在有机溶剂中，加入含有亲水性辅料的水溶液，原位沉淀析出药物，得到纳米无定形伊曲康唑药物颗粒混悬液；将所得的伊曲康唑药物混悬液喷雾干燥或者冷冻干燥，得到微米级的伊曲康唑高分子辅料复合粉体，再分散于水中可获得到均匀的纳米无定形伊曲康唑药物颗粒混悬液。伊曲康唑高分子辅料复合粉体水溶性好，溶出速率快，且操作简单，易放大，生产成本低，为纳米伊曲康唑药物的工业化生产及其新剂型的开发与利用奠定了基础。
文档编号A61P31/10GK101780046SQ200910076988
公开日2010年7月21日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者乐园, 王洁欣, 肖光庭, 陈建峰 申请人:北京化工大学