专利名称：一种含吗替麦考酚酯的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含吗替麦考酚酯的口服固体药物组合物。
背景技术：
目前，我国器官移植事业正处于快速发展阶段，尤其在肾器官移植上已经取得了 很大的进步，这些都与免疫抑制剂的作用密不可分。免疫抑制剂在器官移植发展中占有非 常重要的地位，它对器官移植患者的长期存活以及在移植期内保持良好调节功能都起着非 常重要的作用，可以说免疫抑制剂的研究应用极大地推动了临床器官移植的发展和进步。吗替麦考酚酯(Mycophenolae Mofetil)，化学名为2_(4_吗啉代乙 基)-(4E)-6-(l，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代_5_异苯并呋喃基)-4-甲 基-4-己酸酯，是1995年经FDA批准上市的的新一代免疫抑制剂，自它上市以来，迅速取代 了硫唑嘌呤，已成为世界销量第一的免疫抑制剂，因为它具有高效、低毒、出色的临床疗效 和安全性，在过去的十几年中，已经有上百万病人服用了吗替麦考酚酯，并取得了很好的疗 效。CN 1919184A和CN 101129380A均公开了一种含吗替麦考酚酯分散片及其制备方 法。CN 1919184A公开了一种含吗替麦考酚酯的药物组合物及其制备方法。目前的专利中， 都提到了加入大量的崩解剂，达到使片剂快速崩解，以保证其溶出度。同时大量的崩解剂的 使用，增加了制剂成本，同时也导致制剂易吸湿，对生产环境和包装材料有较高的要求，且 使得制剂在后续稳定性不能很好的保证。CN 101185623A公开了一种吗替麦考酚酯干混悬剂。该组合物中加入了大量的药 用辅料使药物在冲溶后混悬分散以促进其溶出度。申请人:在制剂研究过程中发现，在不含有崩解剂的情况下，使用少量的表面活性 剂，就可以明显缩短崩解时间，并发现吗替麦考酚酯微粉化后，尤其在一定平均粒径范围 内，能使吗替麦考酚酯迅速的溶出，对一般的GMP生产环境即可生产，采用普通PVC包装就 可以保证制剂优良的长期稳定性。本发明提供药物组合物在大大降低成本的同时保证了药 品的安全有效性。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种含吗替麦考酚酯的快速溶出的口服固体药物组合 物，具体涉及一种以微粉化的吗替麦考酚酯为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备的 口服固体制剂，该组合物的表现形式以片剂、分散片和颗粒剂存在，能明显缩短崩解时间和 提高体外溶出速率，可用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应。为达到上述目的，本发明采用以下技术方案该种含吗替麦考酚酯的口服固体药物组合物，含有以下重量份的原辅料
本发明所提供的口服固体药物组合物，吗替麦考酚酯是经微粉化处理的。本发明所提供的口服固体药物组合物，微粉化吗替麦考酚酯的粉末粒径范围在 1 10 li m。本发明所提供的口服固体药物组合物，药学上可接受的的辅料不含有崩解剂。本发明所采用的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、波洛 沙姆的一种或其组合。本发明所采用的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或其组合。本发明所采用的黏合剂选自预胶化淀粉、淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮的一种或其组合。本发明所采用的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸中的一种或其组合。
具体实施例方式下面对本发明作进一步的详细说明，但不仅仅局限于下述实施例。实施例1吗替麦考酚酯微粉化，粒径范围在1 10 ii m 制备工艺A、原料经气流粉碎机微粉化，辅料均过100目筛；B、称取处方量的吗替麦考酚酯、十二烷基硫酸钠和微晶纤维素按等量递加法混 勻；C、加入10%预胶化淀粉浆制软材，18目筛制粒；D、湿颗粒于50°C干燥5h，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片，控制压力 90-150N。
实施例2吗替麦考酚酯未微粉化，加入表面活性剂的组合物
勻； 90-150N。
制备工艺
A、原辅料均过100目筛；
B、称取处方量的吗替麦考酚酯、十二烷基硫酸钠和微晶纤维素按等量递加法混
C、加入10%预胶化淀粉浆制软材，18目筛制粒；
D、湿颗粒于50°C干燥5h，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片，控制压力
实施例3
吗替麦考酚酯未微粉化，加入崩解剂的组合物
原辅料名称
重量百分比
制备工艺
A、原辅料均过100目筛；
B、称取处方量的吗替麦考酚酯、低取代羟丙纤维素和微晶纤维素按等量递加法混
C、加入10%预胶化淀粉浆制软材，18目筛制粒；
D、湿颗粒于50°C干燥5h，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片，控制压力
勻；
90-150N。实施例4按照实施例1、实施例2、实施例3制备的样品1、样品2、样品3进行崩解时限和溶 出度的测定，其中崩解时限是采用《中国药典》2005版二部附录XA崩解时限检查法，溶出度 采用《中国药典》2005版二部附录XC溶出度测定法中第二法，溶出介质为900mL的0. lmol/L盐酸，转速为50r/min,分别于5、10、15min取样，测定溶出量。 实施例5
按照实施例1制备的样品之加速稳定性试验，结果如下
实施例6
按照实施例1制备的将样品之长期稳定性试验，结果如下
由此可知，该种含吗替麦考酚酯的药物组合物的崩解时间短，溶出速率高，加速6 个月和长期18个月稳定性好，并且成本低，极具有开发和应用价值。
权利要求
一种含吗替麦考酚酯的口服固体药物组合物，其特征在于含有以下重量份的原料和药学上可接受的辅料
2.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于所述的吗替麦考酚酯是微 粉化的粉末。
3.根据权利要求2所述的口服固体药物组合物，其特征在于所述的微粉化吗替麦考酚 酯的粉末粒径范围在1 10 y m。
4.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于所述药学上可接受的辅料 不包括崩解剂。
5.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自 十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤 维素、乳糖、甘露醇、淀粉、微粉硅胶中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于黏合剂选自预胶化淀粉、 淀粉、羟丙甲纤维素、聚维酮的一种或几种的组合。
8.根据权利要求1所述的口服固体药物组合物，其特征在于润滑剂选自硬脂酸镁、滑 石粉、硬脂酸中的一种或几种的组合。
全文摘要
本发明公开了一种含吗替麦考酚酯的药物组合物，该组合物以微粉化的吗替麦考酚酯为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备的口服固体制剂，能明显缩短崩解时间，提高体外溶出速率。可用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应。
文档编号A61P37/06GK101862335SQ200910082250
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者贾慧卿 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司