7,3’-二甲氧基橙皮素在制备抗炎免疫药物中的应用的制作方法

专利名称：：7,3’-二甲氧基橙皮素在制备抗炎免疫药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明是"橙皮素衍生物作为抗炎免疫药物的应用"的分案申请，原申请号:200610088016.8，申请日2006年6月15日。本发明涉及一种黄酮类化合物的医药用途，确切地说是橙皮素衍生物的医药用途，尤其是在制备抗炎免疫药物中的应用。
背景技术：
：炎症是各种伤害的因素引起的机体常见病理过程，由多种炎症介质介导产生，主要包括前列腺素类(PGs)和白三烯类(LTs)。免疫是机体接触抗原性异物或异已成份的一种特异性生理反应，其作用是识别、排除抗原性异物，以维持机体的生理平衡。免疫反应和炎症反应都是机体保护性防御反应，但过度的免疫和炎症对人体又都是有害的。免疫和炎症是机体对异物的两种不同反应，但细观其实质，免疫和炎症是一个问题的两个侧面，两者相互重叠，不可分割。临床最广泛使用的抗炎免疫药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)和甾体抗炎药，但它们在取得良好抗炎效果的同时都存在严重的不良反应，日益引起人们的重视，如何降低不良反应或者找到替代药物是人们研究的重点。类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种常见自身免疫性疾病，到目前为止其病因仍不十分确切，现代医学治疗类风湿性关节炎主要使用非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素、细胞毒药物、生物制剂等，主张早期联合用药。西药治疗药物虽起效迅速，但治标不治本，且毒性大、停药后易复发；中药如雷公藤等疗效肯定，但也存在毒副作用问题，目前尚缺少综合疗效满意的药品，因此开发活性高、毒副作用小的天然药物更显其必要性。大鼠AA模型是一种免疫性炎症模型，是一种主要以细胞免疫反应而导致关节损伤的一种关节炎模型。其组织学特点包括滑膜增生、单核巨噬细胞和中性粒细胞等炎细胞浸润，血管翳形成，关节软骨侵蚀及骨组织破坏，与人类的RA十分相似。AA模型一般分二个时相，即原发性反应期和继发性反应期，在继发性反应中主要是免疫功能紊乱造成的免疫性炎症的表现，继发性反应以继发性足肿胀和多发性关节炎为主要指标。3二氢黄酮苷类化合物——橙皮苷是一种天然的有机化合物，主要来源于芸香科植物的果皮，存在于多种天然中草药如积实、陈皮中，来源丰富、易得。橙皮苷味苦，不溶于水，微溶于酒精，易溶于碱液，其具有广泛的生物活性，如抗肿瘤作用(KoyunkuH,etal.AnticancerRes.l999，19(4B):3237-41)，抗炎作用(Guardia，etal.Farmaco.2001,56(9):683-7)，对CIA大鼠的治疗作用(KawaguchiK,etal.PlantaMed.2006,72:477-9)，抗菌作用(BaeEA,etal.PlantaMed.1999,65(5):442-3)，抗氧化作用(GargA,etal.PhytotherResearch,2001,15(8):655—69)，但是橙皮苷本身活性较低，只有在大剂量才能显效，同时橙皮苷本身水溶性较差，口服较难吸收，生物利用度低，因此利用橙皮苷直接作为治疗药物比较困难。可见，开发药效比橙皮苷本身更强、生物利用度更高的新衍生物很有必要，期望从橙皮苷衍生物中找到抗炎效果好，不良反应少的新化合物，并且能够作为抗炎免疫药物应用。
发明内容本发明所属的橙皮素衍生物是由橙皮苷水解脱去糖苷基后的非糖类化合物橙皮素制备得到的衍生物。橙皮素及其衍生物属黄酮类化合物。本发明通过对一系列橙皮素衍生物的抗炎活性进行体内、体外实验，并观察其对急、慢性炎症和免疫性炎症的抑制作用，旨在筛选出比其母体橙皮苷抗炎活性更强的若干种橙皮素衍生物在制备抗炎药物中的应用。由橙皮素制备的橙皮素衍生物有以下化学通式(1)式中R!为OH、OR，i或OOCR，2;R2为H、卤素或OR、；R3为H、N02或NR，3R，4;5,7,3，-三位上的Ri可以相同，也可以不同;6,8,2'-三位上的R2可以相同，也可以不同;4其中R、为d-do的直链或支链垸基；R'2为d-C6的直链或支链垸基；R'3、R，4为H或d-C6的饱和垸基，它们可以相同，也可以不同；或R'3、R'4与同它们相连氮原子一起组成3-7员饱和未取代或取代的N-杂单环。本发明用以下具体化合物进行筛选:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中化合物(2)为橙皮苷。化合物(3)为橙皮素。化合物(4)~(10)为橙皮素衍生物。化合物(11)~(13)为由橙皮苷直接制备的橙皮苷衍生物。在以后的叙述中，化合物413统称为橙皮苷衍生物，或称衍生物413。经一系列体内外抗炎活性的筛选实验，化合物4和8在所有的实验中均表现出高于母体橙皮苷的抗炎活性。化合物4和8的化学名称为5，7，3，-三乙酰基橙皮素、7，3'-二甲氧基橙皮素。化合物3，5,7，9，IO只在所做部分实验中表现出高于母体橙皮苷的抗炎活性。化合物4和8以及3，5，7，9，IO均为橙皮素衍生物。这一结果表明，橙皮素衍生物的医药用途就是在制备抗炎免疫药物中的应用，特别是化合物4和8在制备抗炎免疫药物中的应用，特别是在治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎等自身免疫性疾病中的应用。橙皮素衍生物药理作用强，与传统的非甾体抗炎药萘普生和治疗类风湿关节炎药物雷公藤相比，活性相当，并且安全无毒，不良反应小，既能治标，又能治本，有很好的药用前景。具体实施例方式为了更好地理解本发明的实质，下面通过具体的实验结果和数据来说明其抗炎活性及其在制药领域中的新用途。1体外抗炎活性筛选对炎症机制研究发现，炎症的产生与花生四烯酸的代谢有直接关系。机体的花生四烯酸主要通过环氧化酶和脂氧化酶两条途径进行代谢，分别产生PGs和LTs等炎症介质。前列腺素PGE2和白三烯LTB4是炎症反应的两种重要的炎症介质。本发明采用体外给药方式，研究橙皮苷及其衍生物抑制佐剂性关节炎大鼠(AA大鼠)腹腔巨噬细胞(PM小)分泌PGE2和LTB4的活性，筛选出抗炎活性高的橙皮苷衍生物。我们从11个橙皮苷衍生物中选择了9个衍生物进行了抗炎活性研究，现把实验数据提供如下-1.1橙皮苷衍生物抑制AA大鼠腹腔巨噬细胞分泌PGE2实验实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，408_9阳性对照药采用抗类风湿药物来氟米特的活性代谢产物A771726，美国欣凯公司上海代表处提供，批号030816。化合物(2)为橙皮苷，化合物(3)为橙皮素，(4)(13)为新衍生物。橙皮苷、橙皮苷衍生物和阳性对照A77n26，均用DMSO配制成2X1(T2！1101.1/1贮备液，临用前用RPMI-1640完全培养液稀释到相应浓度。常规复制AA大鼠动物模型，于d28断头处死AA大鼠，于腹腔内注入D-Hank's液5mL，轻揉腹部，抽出灌洗液；重复两次，合并灌洗液，离心洗涤即得富含巨噬细胞(PM()))的悬浮液。用含10%小牛血清RPMI-1640悬浮细胞调整至所需细胞浓度(lXl(^mU1)。除正常组、AA组和阳性药A77n26外，其余9种待测黄烷酮新衍生物和对照的橙皮苷共10种化合物，每种化合物设10—4mol'U1、1(T5moH/1、1(T6mol丄"和lO^moH/1四种浓度，一共43组。每组设有两支复管，每管中加入0.5mLPM(()悬浮液(终浓度为5Xl()5-mi;1)禾卩0.5mL不同浓度的药物，于37'C水浴中振荡20min。除AA组外，其余各组均加入刺激剂A231871^L，振荡5min，再加入1mol'U1HC1酸化至pH=3。取出400^L，分装于两管中，.2(rC下保存待测。用"I-PGE2放免试剂盒测定PGE2含量，所得实验结果见表l:表1橙皮苷衍生物抑制AA大鼠PM(I)分泌PGE2实验结果G±s，n=4)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>4810.1±0.839.49±2.039.78±0.7610.2±0.3210.2±0.78.22±0.65*9.43±0.639.75±1.149.04±3.9810.3±1.139.55±0.987.86±0.49'8.96±0.419.14±0.648.02±1.09'9.34±0.868.92±0.926.54±1.3,8.36±1.028.94±0.766.78±1.09''8.86±1.397.57±0.64*'4.75±1.16*:4.35±0.7510.00±0.75￡7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>'尸O.Ol，与正常组相比；i30.05，尸O.Ol，与模型组相比表1实验结果表明橙皮苷衍生物8在10"mohl/1、10—5mol七-1、1(T6mo丄—和10—7mol七—1四种浓度下都显著降低AA大鼠PM$分泌PGE2的量，其抑制PGE2生成的活性明显高于橙皮苷2本身；衍生物4、10在10"mol.U1、IO'5mol.L"显著降低AA大鼠PMc()分泌PGE2的量，也具有较高的体外抗炎活性；衍生物7、12在10"mol'L"能够显著抑制PGE2生成。橙皮苷衍生物4、7、8、10和12能够通过抑制花生四烯酸的环氧化酶代谢途径而产生抗炎作用。1.2橙皮苷衍生物体外抑制AA大鼠PM小分泌LTB4实验实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，1459—60阳性对照药采用氟灭酸(flufenamicacid，FA)，东北制药厂生产，批号020708。(2)为橙皮苷，(3)为橙皮素，(4)(13)为橙皮苷新衍生物。橙皮苷、橙皮苷衍生物和阳性对照药FA，均用DMSO配制成2X10^mol丄—1贮备液，临用前用RPMI-1640完全培养液稀释到相应的浓度。复制佐剂性关节炎大鼠动物模型，于d28断头处死佐剂关节炎大鼠，常规制备PM小悬液(5xl0SnL'1)，取PMc))悬液(0.9mL)，加不同浓度的待侧样品或溶剂(10uL，DMSO浓度<0.5%)，每个药物浓度设3个复管，置于37。C恒温振荡水浴中温孵10min，依次加入下列物质，并使终浓度分别为花生四烯酸5uL(终浓度50umol.I/1),钙离子载体A231875uL(终浓度3umol.U1)，CaCl2和MgCl2混合液O.lmL(终浓度为0.5mmol.i;1)，37。C继续温孵5min，每管加入2mL(2倍体积)无水乙醇终止反应。再加蒸馏水10.5mL使乙醇浓度稀释为15X，4'C离心(5000g,10min)，取上清液并用1mol丄"HCl调至pH3，通过反相预处理柱(SEP-PAKCI8Cartridge,WatersAssociates,MilfordMA),并用15%乙醇20mL，蒸馏水20mL,石油醚20mL及乙酸乙酯10mL依次洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，减压下氮气吹干，残渣加甲醇200uL复溶，取100uL进样，用反相高效液相色谱仪分离检测5-脂氧合酶产物LTB4。采用Waters高效液相色谱仪，ODSC186X150mm;流动相甲醇:水:醋酸(70:30:0.01)，流速0.8mL/min，检测波长280nm，以LTB4的生成抑制率(％)和半数抑制浓度IC5o为考察指标，实验结果见表2。表2橙皮苷衍生物体外抑制AA大鼠PM(l)分泌LTB4实验结果(；士s，n-3)组别LTB4生成抑制率(％)10-5mol-L-110-4mol-I/1一IC50/moKL1AA_26±1017±828±544±〗2L49X(T4317±2759±375±1684±81.37X10-6457±1162±1993±799±01.41X10-738±537±744±966±28.03XI0-6736±845±550±1074土112.41X10-6868±771±295±399±15.56X10-8945±1362±1373±1487±22.06X10-71043±544±50±153±61.55X〗0-51235±349±849±951±62.23XIO-5133±93±525±2354±211.00X10"4FA70±13从表2可以看出，本发明提供的橙皮苷新衍生物体外抑制AA大鼠PM小合成LTB4的半数抑制浓度ICso均比橙皮苷低(ICs()越低，表明化合物抑制LTB4合成的能力越强)。其中化合物(8)、(4)和(9)的ICso分别为5.56X10—8、1.41Xl(T7和2.06X10'7mol'i;1，都远远低于橙皮苷(2)本身的IC50(1.41X1(T4)，化合物(7)和(5)的IC50(2.41Xl。-6和8.03X10-6)也明显低于橙皮苷。提示上述几个衍生物在体外有较高的抑制AA大鼠PM纟分泌LTB4的能力，能够通过抑制花生四烯酸的脂氧化酶代谢途径而产生抗炎作用。2体内抗炎活性筛选二甲苯诱导小鼠耳肿胀实验实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，911阳性对照药萘普生(naproxen,NAP)，广东何济公药厂生产，批号20030423。(2)为橙皮苷，(3)为橙皮素，(4)(13)为橙皮苷新衍生物；所有药物均用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成9.8Xl(^mol'L"的混悬液(与NAP等摩尔浓度，NAP分子量为230)。NAP的剂量由人用剂量换算而来，小鼠给药剂量为45mg'kg"。昆明种小鼠早、$各半，随机分组，每组10只，分别为模型组、橙皮苷组(2)、橙皮苷衍生物(3、4、5、7、8、9、10、12、13)组和阳性药萘普生组，共12组。灌胃给药，给药前禁食12h，自由饮水，给药容量为0.2mH0g—1，每天1次，连续3天，模型组则给予相应体积的CMC-Na。末次给药后lh，用微量进样器于小鼠左耳前后两面涂抹二甲苯50uL，右耳作对照，1.5h后将小鼠脱颈处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径9mm的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，用电子天平称重，以左右耳片之差为肿胀度。将各组数据进行t检验，比较组间差异的显著性，所得结果见表3。表3橙皮苷衍生物对二:甲苯诱导小鼠耳肿胀的影响(；±s，《=io)组别剂量(mg'kg-1)耳肿胀度(mg)抑制率(％)模型组_16.02±5.07一2119.711.22±4.79*29.9659.212.56±4.6421.60486.79.52±3.63**40,5793.013.20±5.6217.60了87.111.45±5.03'28.53864.79.17土2.89"42.769105.610.74±5.06*32.9610肌210.19土4.05"36.3912194.413.32±4.3916.85131S8.52.21±4.5823,78萘普生458.57±3.4646.5010PO.05,尸<0.01，与模型组相比由实验结果可知，与萘普生等摩尔剂量的橙皮苷衍生物4，7，8，9，10，口服给药，对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀有明显抑制作用，具有显著抗炎作用；衍生物4，8，9，10的耳肿胀抑制率要高于母体橙皮苷2本身，其中衍生物4，8的耳肿胀抑制率与非甾体抗炎药萘普生相当。体内、体外抗炎筛选实验均证实，橙皮苷衍生物具有较强的抗炎作用，且某些橙皮苷衍生物的玩炎作用要强于母体橙皮苷。3橙皮苷衍生物对角叉菜胶诱导大鼠足肿胀的抑制作用实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，911—4阳性对照药用萘普生(naproxen,NAP)，广东何济公药厂生产，批号20030423。橙皮苷及其衍生物(4，8)均用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1.3Xl(T2mol丄-1的混悬液(与NAP等摩尔浓度，NAP分子量为230)。NAP的剂量由人用剂量换算而来，大鼠给药剂量为30mg'kg'1。SD大鼠50只，雄性，体重180土20g，随机分为5组，每组10只，分别为模型组、橙皮苷组、橙皮苷衍生物(4，8)组和阳性药萘普生组。灌胃给药，给药容量为2mL.200g人每天1次，连续3天，模型组则给予相应体积的CMC-Na。第3天灌胃2h后于每鼠右足趾皮下注射10g七'1角叉菜胶O.lmL致炎，分别在致炎前和致炎后l、3、5、7h，用足趾容积测量仪测量致炎侧足容积，以各鼠致炎前、后容积的差值为肿胀度，所得结果见表4。表4橙皮苷衍生物对角叉菜胶诱导大鼠足肿胀的影响(；±5,=10)剂量不同时间足肿胀度/AmL组S(j-(mg'kg-)1h3h5h7h模型0.41±0.130.76±0.140.66±0.140.47±0.11橙皮苷79.80.30±0.06'0.60±0.13*0.52±0.11'0.38±0.10**衍生物457.80.19±0.07"A0.40±0.18**A0.35±0.09*'A0.29±0.09**A衍生物843.10.15±0.06"AA0.39±0.18**A0.32±0.15**A0.22±0.07**AA萘普生300.14土0.05"0.38±0.19**0.28±0.12**0.20±0.09**'尸O.05'尸<0.01，与模型组相比；厶尸<0.05，,<0.01，与橙皮苷组相比11实验结果表明与萘普生等摩尔剂量的橙皮苷衍生物(4，8)，口服给药，在致炎后lh产生疗效，在lh、3h、5h、7h各个时间点对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀有明显地抑制作用，具有抗急性炎症的作用；衍生物4和8表现出比母体橙皮苷更强的抗急性炎症作用，其抗炎活性与非甾体抗炎药萘普生相当。4橙皮苷衍生物对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，918阳性对照药用萘普生(naproxen,NAP)，广东何济公药厂生产，批号20030423。橙皮苷及其衍生物(4，8)均用0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1.3X10^mohU1的混悬液(与NAP等摩尔浓度，NAP分子量为230)。NAP的剂量由人用剂量换算而来，大鼠给药剂量为30mg，kg—1。SD大鼠50只，雄性，体重180士20g，随机分为5组，每组10只，分别为模型组、橙皮苷组(2)、橙皮苷衍生物(4,8)组和阳性对照药萘普生组。用10%水合氯醛(350mg'kg—1)腹腔注射麻醉，在无菌条件下，将无菌棉球(每个50土lmg，高压灭菌后加氨苄西林lmg/0.1mLl个，5(TC烘干)，分别植入大鼠两侧腹股沟皮下，手术当天开始灌胃给药，给药容量为2ml'200g"，每天1次，连续7天，模型组给予相应体积的CMC-Na。第8天将大鼠颈椎脱臼致死，取出棉球，置60。C烤箱烤至恒重，减去原棉球净重，即为肉芽肿净重，以100g体重肉芽肿净重(mg)表示，实验结果见表5。表5橙皮苷衍生物对棉球诱导大鼠肉芽肿的影响(；士x，n-lO)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实验结果表明与萘普生等摩尔剂量的橙皮苷衍生物(4，8)，口服给药，可明显抑制棉球肉芽组织的增生，使肉芽肿重量减轻，具有显著地抗慢性炎症的作用；衍生物8具有比母体橙皮苷更强的抗慢性炎症作用，其抗炎活性与非甾体抗炎药萘普生相当。5橙皮苷衍生物对佐剂性关节炎大鼠的治疗作用实验方法见徐叔云等主编，《药理实验方法学》第三版，北京人民卫生出版社，2002版，920—1阳性对照药用雷公藤多苷片(TripterygiumGlycosides,TPT)，上海复旦复华制药有限公司。TPT的剂量为40mg'kg'1。选择衍生物4，8和橙皮苷进行研究，均与橙皮苷同摩尔剂量。将同一批号的的卡介苗80'C水浴1h灭活，用灭菌液体石蜡配成10g七—1的乳剂，充分研磨混匀即成佛氏完全佐剂(freund'scompleteadjuvant,FCA)。放置4'C冰箱保存备用，使用前摇匀。用足趾容积测量仪测定致炎前大鼠左、右后踝关节以下容积(mL)，然后于每鼠左后足趾皮内注射0.1mLFCA致炎，正常对照组注射0.1mLPBS。SD大鼠50只，$，体重180士20g，随机分为5组，每组10只，依次为正常组、模型组、橙皮苷组(180mg'kg")、衍生物4(180mg'kg'1)，衍生物8(97mg'kg")和阳性药萘普生组(40mg'kg")。致炎前3天ig给药。分别于致炎前及致炎后6、12、18和24h，用足趾容积测量仪检测致炎前、后大鼠致炎侧足肿胀，以观察AA大鼠原发性病变。致炎后d12开始ig给药，连续10天，并检测非致炎侧足肿胀，每4天1次，以致炎前后足容积差为肿胀度，并且同时采用关节评分(0-4):(0-无红肿；l-足小趾关节红肿；2-趾关节红肿、足跖均红肿；3-踝关节以下均红肿，4-包括踝关节，全部红肿；除致炎侧外，三足的积分之和为关节总积分，最高为12分)，对AA大鼠多发性关节炎进行评估，以观察AA大鼠继发性病变。实验结果见表6，表7和表8。表6橙皮苷衍生物对AA大鼠原发性炎症的影响(x±s,=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>橙皮苷1600.49±0.140.56±0.120.53±0.14'0.49±0.12*衍生物41600.44±0.11'0.50±0.13**0.46±0.14**0.37±0.13**A衍生物8860.38±0.12"A0.43±0.14**A0.41±0.11**A0.36±0.12**A雷公藤400.36±0.130.38±0.120.39±0.13**0.33±0.11*P<0.05,尸<0.01，与模型组相比；a尸0.05，与橙皮苷组相比表7橙皮苷衍生物对AA大鼠继发性病变的影响(；土s，"=10)组另iJ剂量不同时间的继发性足肿胀(Ami)(mg'kg")12d16d20d24d28d模型一0.38±0.090.43±0.110.51±0.110.56±0.150.47±0.12橙皮苷1600.33±0.100.36±0.120.40±0.120.42士0.12'0.35±0.11*衍生物41600.33±0.110.33±0.09*0.37±0.15*0.32±0.11。0.30±0.11**衍生物8860.28±0.09*0.32±0.08*0.35±0.11*'0.32±0.10"*承^0.27±0.09雷公藤400.29±0.10*0.31±0.11*0.33±0.12*'|*氺0.28±0.110.26±0.10**PO.05,PO.Ol，与模型组相比；AP<0.05，与橙皮苷组相比表8橙皮苷衍生物对AA大鼠多发性关节炎的影响(x±*，《=10)齐U量不同时间的关节评分组另ij-(mg-kg-)12d16d20d24d28d模型—5.2±1.66.8±1.58.1±1.29.1±1.57.8±1.3橙皮苷1604.9±1.26.1±1.57.1±1.57.3±1.8*6.4±1.6*衍生物41605.2±1.85.9±2.06.6±1.6*6.7±1.4,*承5.9±1.8衍生物8864.7±1.65.8±1.66.0±1.5**6.3±1.85.3±1.6雷公藤404.8±1.45.9±1.65.3±1.7**6.1±1.65.1±1.4*户<0.05，*承尸O.Ol，与模型组相比实验结果表明橙皮苷衍生物4(160mg'kg")和衍生物8(86mg'kg")，口服给药，可以显著抑制AA大鼠原发性炎症，对继发性炎症也有明显抑制作用，衍生物4和8对于AA大鼠的治疗作用与阳性对照药雷公藤相当，尤其是衍生物8具有更强的预防及治疗作用，提示它们具有抗免疫性炎症的作用，可以用于治14疗如骨关节炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。本发明涉及橙皮素衍生物在制备抗炎免疫药物中的应用，可以利用常规方法，将橙皮素衍生物与医药上可接受的赋形剂或添加剂配合，可制成各种口服剂型，如片剂、胶囊剂等，作为抗炎免疫药物应用，尤其是用于治疗如骨关节炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。橙皮素衍生物推荐临床剂量50-200mg/日，口服，分三次服用。权利要求1.7，3’-二甲氧基橙皮素在制备抗炎免疫药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于7，3'-二甲氧基橙皮素在制备治疗风湿性疾病药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于7，3'-二甲氧基橙皮素在制备治疗风湿性关节炎疾病药物中的应用。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于7，3'-二甲氧基橙皮素在制备治疗骨关节炎疾病药物中的应用。全文摘要一种橙皮素衍生物的医药用途，就是其在制备抗炎免疫药物中的应用，特别是在治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎等自身免疫性疾病中的应用。橙皮素衍生物是指由橙皮苷水解脱去糖苷基后的非糖类化合物制备得到的衍生物。其药理作用明显高于母体橙皮苷，与传统的非甾体抗炎药萘普生和治疗类风湿关节炎药物雷公藤相比，活性相当，而且安全无毒，既治标，又治本，有很好的药用前景。文档编号A61P19/02GK101537003SQ20091013796公开日2009年9月23日申请日期2006年6月15日优先权日2006年6月15日发明者吕雄文,尤田耙,俊李,荣李,石静波,程文明申请人:安徽医科大学