专利名称：一种高生物利用度的雷帕霉素组合物及制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种高生物利用度的雷帕霉素组合物及制备方 法。这种固体药物组合物在胃肠道中的药物释放具有pH敏感性，这种固体药物 组合物可显著增加雷帕霉素在胃肠道的吸收或改善药物的其它性能。
技术背景雷帕霉素(Rapamycin ， RAPA )，又名西罗莫司(sirolimus)，是一种新型 高效的大环内酯类免疫抑制剂。它是链霉菌属丝状菌发酵产生的一种具有杭真菌 作用的三烯大环内脂类抗生素。1975年Vezina和Sehgal从加拿大Rapa Nul岛的土壤中分离出来而得名。1977年Martel等报告其具有免疫抑制作 用。1999年10月美国FDA批准上市。雷帕霉素为白色固体结晶，分子式 C51H79N0i:,，分子量914.2，熔点183-185°C，亲脂性，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、 二氯甲烷和氯仿等有机溶剂，极微溶于水。由于雷帕霉素的水不溶性，影响其在 胃肠道的吸收率，导致口服液和片剂的生物利用度都很低，仅为14 %-17 %。 提高生物利用度，可降低给药剂量，即降低了制剂中原料的用量，可大大节约生 产成本。雷帕霉素的原料生产需通过烦琐的步骤和长时间的发酵提纯过程，原料 成本相当高，目前国际市场上售价约15万美元/kg 。所以雷帕霉素制剂的价格 受原料的价格和用量的影响很大，进口的口服液(Rapamune)售价约400美元 /瓶(60mL )，国产(宜欣可)的也要1900元人民币左右(50mg : 50mL / 瓶)，长期用药对于患者来说是极大的负担。另外，目前国内外雷帕雷素的剂型 主要有口服液和片剂。已上市的雷帕霉素口服液体制剂，服用前需要加水乳化成 乳剂，其中含有大量表面活性剂及助表面活性剂，长期频繁口服给药，可能会造 成胃肠道粘膜损伤。将纳米技术应用于增加药物口服吸收是一种创新，并具有良好的应用前景。在口 服纳米药物方面，而到目前为止，FDA已批准了四个由ELAN公司研究的纳米结晶技术产品(将药物本身制备成纳米粒子，再制备成常规的口服固体制剂)。正 在研究中的口服纳米粒制剂还很多。研究表明，纳米技术对于增加药物的溶解度， 促进药物在胃肠道的吸收具有明显的作用。纳米技术可以增加药物的吸收，可能的原理有以下几个方面1)由于纳米粒高 度分散，表面积巨大，有利于增加药物与吸收部位生物膜的接触时间和接触面积； 2)纳米粒高度分散，表面积巨大，可能直接增加药物的溶解度；3)纳米粒具有 特殊的表面性能(如生物粘附性、电性等)，在小肠的微绒毛中的滞留时间会大 大延长；4)纳米粒可通过内吞等机理进入细胞，与一般药物的跨膜转运机理不 一样，因此可能增加药物对生物膜的透过性，尤其是出现耐药或有特殊屏障时； 5)纳米粒对不稳定的药物具有明显的保护作用，可以防止胃肠道中酸碱环境和 各种酶系统的破坏；6)载体材料还可能防止一些药物分子的聚集，使药物分子 以高分散状态存在于载体中；7)纳米粒可调节药物的理化性能，如调控药物释 放，这也可能有利于药物的吸收。以上综合作用的结果可明显提高药物的吸收和 生物利用度。虽然纳米粒已有实际应用，但目前仍然面临一些重要问题。包括可供选择的药用 载体材料比较有限(对载药纳米粒而言)，制备方法的工业化比较复杂，纳米粒 的长期稳定性有待解决，高分子材料和表面活性剂等的安全性问题有待评价，制 备成本较高，等等。根据纳米技术存在的这些具体问题，本发明采用新的思路，研制了一种具有纳米 骨架控制释放功能的雷帕霉素组合物及制备方法，旨在提高雷帕霉素的口服生物 利用度，同时尽可能简化制备工艺，增加稳定性，提高安全性，降低成本。 发明内容本发明的目的是公开一种高生物利用度的雷帕霉素组合物及其制备方法，即将活 性成分雷帕霉素与纳米骨架载体、pH敏感性高分子材料及其他药用辅料混合，可以制备成各种各样的口服固体制剂。本发明的组合物其组成为雷帕霉素，纳米骨架载体，pH敏感性高分子材料和药 用辅料。本发明的雷帕霉素组合物，其配方组成如下:雷帕霉素 0. 01-99. 0%pH敏感性高分子材料 1-99. 9%纳米骨架载体 1-99.9%其他药用辅料 0-20% 优选的配方组成如下雷帕霉素 0. 1-70%pH敏感性高分子材料 5-90%纳米骨架载体 5-80%其他药用辅料 0-20% 最优选的配方组成如下雷帕霉素 0.5-60%pH敏感性高分子材料 10-80%纳米骨架载体 10-60%其他药用辅料 0-20%本发明的雷帕霉素组合物，用以下方法制备将雷帕霉素、PH敏感性高分子材 料溶于适当的溶剂后，与纳米骨架载体混合，并吸咐在骨架载体表面，再用适当 方法除去溶剂，形成一种雷帕霉素和pH敏感性高分子材料共同包衣的固体纳米 粒子，即雷帕霉素和pH敏感性高分子材料包在纳米粒子表面，该粒子和药用辅 料混合，按照制剂学常规技术可制备成药物制剂组合物。本发明也可以在以上制备过程中加入其它包衣成分，以载带更多药物、改善纳米 粒子的表面性能或有利于包衣过程的顺利完成等。本发明的雷帕霉素组合物的制备方法，可以将雷帕霉素、pH敏感性高分子材料 和其他药用辅料一起或分别溶于有机溶剂、水或它们的混合溶剂中， 一起或分别 与纳米骨架材料混合均匀(药用固体粉未可直接加入)，干燥。必要时干燥后可 用常规方法粉碎。当肠溶材料采用水分散体、有机溶液或市售液体包衣配方时，可将药物或其它材料溶解或分散其中，再与纳米骨架材料混合。本发明的制备方法中，混合方式选自搅拌、转动、浸润、研磨、过筛、粉碎、匀 质、超声或它们的组合。本发明的制备方法中，干燥方式选自真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、 流化干燥、红外线干燥、微波干燥或它们的组合。本发明的雷帕霉素组合物可进一步加工，制备成口服固体药物制剂。所述口服固 体药物制剂选自片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、散剂、冲剂、滴丸或微丸。 本发明优选的配方组成和固体组合物制备方法列在本发明实施例中。 本发明所述pH敏感性高分子材料，即所谓肠溶性高分子材料，选自肠溶型丙 烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、醋酸羟丙 甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸纤维素苯 三酸酯(CAT)、 1， 2， 4-苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)、琥珀酸乙酸纤维素 (CAS)、虫胶或它们的混合物。上述肠溶材料包括固体、水分散体、有机溶液或 市售包衣配方。其可以在特定的pH环境中溶解， 一般在酸性环境中不溶解，在 接近中性的条件下溶解。不同的材料溶解pH不同，可以通过不同材料合用的方 式选择到适当的溶解pH。本发明所述的纳米骨架载体选自二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁铝(也称硅酸铝镁)、 蒙脱石、皂土、白陶土 (也称高岭土)、三硅酸镁、硅酸镁、活性碳、绿坡缕石、 皂石、滑石粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石或它们的混合 物，优选的为二氧化硅。上述纳米骨架载体可为无水物、水合物或含不同量的结 晶水，可以是胶体粉末或具有纳米孔隙的微粒。其他药用辅料可选自具有生物粘附、调节释放速度或改善颗粒流动性的药用材 料，如生物粘附材料、增塑剂、致孔剂、药用固体粉未或它们的混合物，其中所 述的生物粘附材料选自壳聚糖、壳聚糖衍生物(如聚乙二醇化壳聚糖、羧甲基化 壳聚糖)、甲壳素、海藻酸及钠盐、黄原胶、果胶及果胶钙、透明质酸及钠盐、 琼脂、明胶、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它们 的混合物。所述生物粘附剂的用量(重量％)占最终雷帕霉素组合物重量的0.0-20.0%;其中所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、 甘油三乙酸酯、乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油或它们的 混合物，所述增塑剂的用量(重量％)占最终雷帕霉素组合物重量的0. 0-20. 0%; 其中所述的致孔剂选自PEG、丙二醇、异丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘 露醇、山梨醇、氯化钠或它们的混合物，致孔剂的用量(重量％)占最终雷帕霉 素组合物重量的0.0-20.0%;其中所述的改善颗粒流动性的材料选自滑石粉、硬 脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、微粉硅胶、固态PEG、皂土或它们的混 合物，助流剂的用量(重量％)占最终雷帕霉素组合物重量的0.0-20.0%。 用本发明制备雷帕霉素组合物，并进行了溶出度和大鼠生物利用度的研究，研究 结果发现，这种新型结构可明显增加大鼠口服后药物的生物利用度，当纳米二氧 化硅表面吸咐药物和肠溶性高分子材料后，体外溶出具有明显的pH敏感性。 本发明的特点之一，是采用了雷帕霉素和pH敏感性高分子材料同时包衣惰性纳 米骨架材料的结构，不同于现有文献或专利技术。本发明的特点之二，是用简单方法实现了纳米技术带来的效果。由于纳米骨架材 料粒子非常小，而且具多孔结构，因此表面积巨大，这有利于增加其生物粘附性， 使其在胃肠道中的滞留时间延长，由此可增加载带药物与吸收部位生物膜的接触 时间和接触面积；由于纳米骨架材料粒子高度分散，表面积巨大，可增加雷帕霉 素的溶解度。这些都非常有利于药物在胃肠道的吸收。本发明的特点之三，是用简单的方法实现了药物释放性能的调控。选用pH敏感 性高分子材料时，本发明制备的药物包衣纳米粒子可产生肠溶或缓控释效果。 纳米技术常遇到的问题是材料的选择，可用于制备纳米粒的药用材料不多，而且 降解产物还可能有安全性问题。本发明的优点之一表现在，组合物所用的辅料， 包括纳米材料(如胶体二氧化硅)都是药用规格，为制剂学常用辅料。胶体二氧 化硅也不会口服吸收，安全性非常好。纳米技术应用的另一个主要问题是制备方法一般比较复杂，如纳米药物的粉碎有 时需要几天的时间，而且对设备要求很高。聚合物制备纳米粒时一般需要很大体 积的液体(主要是水)作为分散相，然后浓缩、干燥，需要很长时间和特别的设备，成本很高；如果制成液体制剂，则体积大，包装、使用都不方便，而且稳定 性不好。本发明的优点之二表现在，组合物所采用的制备方法很简单。如胶体二 氧化硅己经是纳米粒子，不需要制备；溶剂溶解药物和高分子材料后，最少时只 需润湿纳米材料，因此用量很少；对脂溶性药物可用有机溶剂，千燥很快；对水 溶性药物可用水/有机溶剂混合物或水，由于用量很少，干燥也比较容易。 纳米给药系统应用的一个主要难点就是稳定性，特别是物理稳定性问题。因为表 面积巨大，纳米粒是典型的热力学不稳定体系，聚集趋势很强，长期的物理稳定 性一直是一个难题。本发明的优点之三表现在，组合物主要以固体形式存在，这 对纳米粒子的稳定性(包括物理稳定性)非常有利。由于以上这些原因，本发明制备的固体药物组合物可以在较低的成本下获得纳米 技术带来的特点，这是本发明的第四个优点。本发明将胶体二氧化硅粒子作为纳米骨架材料并用药物和pH敏感性高分子材料 进行包衣，需要时可以加入其它包衣成分，获得了一种高生物利用度口服雷帕霉 素组合物。
图1本发明的雷帕霉素组合物在酸性介质(pH 1. 0)和中性介质(pH 7. 4)中的 释放图2本发明的雷帕霉素组合物X-射线衍射3本发明的雷帕霉素组合物和微乳制剂在大鼠体内的口服吸收情况的比较具体实施方式
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例l:雷帕霉素组合物的制备称取lgEudragit S100，充分分散、溶解于适量的无水乙醇中，形成均一溶液， 称取0.2 g雷帕霉素，溶解于上述溶液中；取1.0g Aerosil 200与上述溶液混 匀，使液体充分吸附；将盛有上述混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶 剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例2:雷帕霉素组合物的制备称取0.9g Eudragit SIOO，充分分散、溶解于无水乙醇中，形成均一溶液，称 取0.3g雷帕霉素，溶解于该溶液中；取0.9gAerosil 300粉未与上述溶液混匀， 使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶剂，形 成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例3:雷帕霉素组合物的制备称取140mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解于无水乙醇中，形成均一溶液，称 取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取120mg Cab-O-Sil H5与上述溶液混匀， 使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶剂，形 成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例4:雷帕霉素组合物的制备称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解于丙酮中，形成均 一溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取120mg Wacker HDK T40与上 述溶液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压 除去溶剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例5:雷帕霉素组合物的制备称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解于丙酮中，形成均 一溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取120mg Wacker HDK T30与上 述溶液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压 除去溶剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例6:雷帕霉素组合物的制备称取80mg Eudragit S100,充分分散、溶解于丙酮与乙醇混合物中，形成均一 溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取100mg Aerosil 380与上述溶 液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去 溶剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例7:雷帕霉素组合物的制备称取80mg醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一 溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取100mgCab-0-SilHM-5与上述溶液混匀，使液体充分吸附；将该混合物喷雾干燥除去溶剂，形成白色粉未。取 出，过筛，即得。实施例7:雷帕霉素组合物的制备称取80mg醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一 溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取100mg Sylysia 320与上述溶 液混匀，使液体充分吸附；将该混合物喷雾干燥除去溶剂，形成白色粉未。取出， 过筛，即得。实施例8:雷帕霉素组合物的制备称取80mg醋酸纤维素酞酸酯(CAP)，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一 溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取100mg Cab_0-Sil M_5与上述 溶液混匀，使液体充分吸附；将该混合物喷雾干燥除去溶剂，形成白色粉未。取 出，过筛，即得。实施例9:雷帕霉素组合物的制备称取90mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解于乙醇溶液中，形成均一溶液，称 取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取110mgWackerHDKN20与上述溶液混匀， 使液体充分吸附；将该混合物进行真空干燥，除去溶剂，形成白色块状固体。取 出，粉碎，过筛，即得。 实施例10:雷帕霉素组合物的制备称取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)的水分散体(Sureteric)适量(含 PVAP100mg)，称取5mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取0. 5%壳聚糖的水溶液少 量(含壳聚糖10mg)，加入上述溶液中混匀；取120mg Neusilin US2与上述溶 液混匀，使液体充分吸附；将该混合物喷雾干燥除去溶剂，形成白色粉未。取出， 过筛，即得。实施例ll:雷帕霉素组合物的制备称取Eudragit L 30D-55 (水分散体)适量(含固体聚合物100mg)，称取lOmg 雷帕霉素，溶解于该溶液中；取0.5%壳聚糖的水溶液少量(含壳聚糖10mg)，加 入上述溶液中混匀；取120mg Aerosil 380与上述溶液混匀，使液体充分吸附；将该混合物喷雾干燥除去溶剂，形成白色粉未。取出，过筛，即得。 实施例12:雷帕霉素组合物的制备称取lOOmgEudragitSlOO，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一溶液，称取20mg 雷帕霉素，溶解于该溶液中；取100mg Aerosil 380与上述溶液混匀，使液体充 分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶剂，形成白色块 状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例13:雷帕霉素组合物的制备称取100rag Eudragit SIOO，充分分散、溶解于无水乙醇中，形成均一溶液，称 取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取100mg Aerosil 300与上述溶液混匀， 使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶剂，形 成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例14:雷帕霉素组合物的制备称取lOOmg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55),充分分散、溶解于丙酮中，形成均一 溶液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取110mg Aerosil 300与上述溶 液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去 溶剂，形成固体团块。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例15:雷帕霉素组合物的制备称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55)，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一 溶液，称取30mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取110mg Wacker HDK N20与上述 溶液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除 去溶剂，形成固体团块。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例16:雷帕霉素组合物的制备称取lOOmg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一溶 液，称取20mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取120mg Wacker HDK T30与上述溶 液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去 溶剂，形成固体团块。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例17:雷帕霉素组合物的制备称取500mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，充分分散、溶解于丙酮中，形成均一溶 液，称取100mg雷帕霉素，溶解于氯仿中，混合二种溶液；取3000mg Wacker HDK T40与上述溶液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器 中，减压除去溶剂，形成固体团块。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例18:雷帕霉素组合物的制备称取60mg Eudragit LIOO，充分分散、溶解于无水乙醇中，形成均一溶液，称 取60mg雷帕霉素，溶解上述溶液中；取150mg Aerosil 300与上述溶液混匀， 使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶剂，形 成固体团块。取出，粉碎，过筛，即得。 -实施例20:雷帕霉素组合物的制备称取100mg Eudragit SIOO，充分分散、溶解于丙酮/无水乙醇混合溶媒中中， 形成均一溶液，称取200mg雷帕霉素，溶解于上述溶液中；取120mgAerosil 380 与上述溶液混匀，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中， 减压除去溶剂，形成固体团块。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例21:雷帕霉素组合物的制备称取50呢Eudragit SIOO，充分分散、溶解于10ml无水乙醇中，形成均一溶液， 称取200mg菲诺贝特，溶解于该溶液中；取50mg Aerosil 200加入该溶液中， 密闭浸润、搅拌或超声等，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置于真空干 燥器中，减压除去溶剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得。 实施例22:雷帕霉素组合物的制备称取100mg EudragitL100-55，充分分散、溶解于10ml无水乙醇中，形成均一 溶液，称取100mg雷帕霉素，溶解于该溶液中；取200mg Sylysia 350加入该 溶液中，密闭浸润、搅拌或超声等，使液体充分吸附；将盛有该混合物的容器置 于真空干燥器中，减压除去溶剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛后所得 白色粉末与浓度为10%壳聚糖水溶液混合均匀，喷雾干燥后得产品。 实施例23含雷帕霉素组合物的硬胶囊将实施例1至实施例22中的固体组合物装入硬明胶胶囊中，封口，进行胶囊剂的质量检査，即得。实施例24含雷帕霉素组合物的硬胶囊在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入常用辅料如乳糖、交联聚维酮、 滑石粉等，混合均匀后，将混合物装入硬明胶胶囊中，封口。进行胶囊剂的质量 检查，即得。实施例25含雷帕霉素组合物的硬胶囊在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入HPMC，混合均匀后，将混合物装 入硬明胶胶囊中，封口。进行胶囊剂的质量检査，即得。 实施例26含雷帕霉素组合物的硬胶囊在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入HPMC，以及常用辅料如乳糖、交 联聚维酮、滑石粉等，混合均匀后，将混合物装入硬明胶胶囊中，封口。进行胶 囊剂的质量检查，即得。 实施例27含雷帕霉素组合物的片剂在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入常用辅料乳糖、交联聚维酮、微 晶纤维素、滑石粉等，混合均匀后，直接压片，进行片剂的质量检査，即得。 实施例28含雷帕霉素组合物的片剂在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入常用辅料乳糖、HPMC、交联聚维 酮、微晶纤维素、滑石粉等，混合均匀后，直接压片，进行片剂的质量检査，即 得。实施例29含雷帕霉素组合物的片剂在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素 等，混合均匀后，用10。/。PVP溶液制粒，干燥后，加入滑石粉，混合均匀，压片, 进行片剂的质量检查，即得。 实施例30含雷帕霉素组合物的片剂在实施例1至实施例22中的固体组合物中加入乳糖、HPMC、交联聚维酮、微晶 纤维素等，混合均匀后，用1(P/。PVP溶液制粒，干燥后，加入滑石粉，混合均匀， 压片，进行片剂的质量检查，即得。实施例31本发明的雷帕霉素固体组合物的体外溶出度测定1、 样品制备称取90mg Eudragit L100-55，充分分散、溶解于适量的无水乙醇中，形成均一 溶液，称取30mg雷帕霉素，溶解于上述溶液中；取90mg Aerosil 200与上述溶 液混匀，使液体充分吸附；将盛有上述混合物的容器置于真空干燥器中，减压除 去溶剂，形成白色块状固体。取出，粉碎，过筛，即得雷帕霉素固体组合物R.A.E (L100-55)。2、 测定方法释放介质含0. 4%SDS的pH7. 4水溶液50ml作为中性介质，含0. 4%SDS的pHl. 0水溶液50ml作为酸性介质释放条件37°C，恒温振荡，转速100rpm取样时间及方法分别于5min、 10min、 20min、 30min、 lh、 3h、 5h取样，每 次O. 5ml，并用0.2um滤膜过滤，同时补充释放介质0. 5ral 检测方法HPLC法测定(1) 酸性条件下的释放 结果是药物在5小时内几乎没有释放。(2) 中性条件下的释放.结果在20分钟时药物就释放了约85%。这一结果说明本发明制备的雷帕霉素组合物在体外释放时具有优良的PH敏感 性，在酸性环境中几乎不释放，而在中性条件下非常迅速的释放药物。这种特性 有利于药物在胃中保持稳定，而在主要的吸收部位小肠中迅速释放出来。实施例32本发明的雷帕霉素组合物性质检查将RAPA原料药、A200与Eudragit(L100-55)物理混合物、RAPA和A200与 Eudragit (L100-55)物理混合物、雷帕霉素固体组合物R. A. EL100-55等四种物料 粉末进行X射线粉末衍射分析(Rigaku/max2500型，日本)，并比较观察药物晶 体在各样品中的存在情况。样品的特征X射线图谱如图2所示。结果显示，RAPA和A200与E(L100-55)所组成的物理混合物中可以观察到有明显的RAPA原料晶 体的特征X射线衍射峰，而雷帕霉素固体组合物R. A. EL100-55的X射线衍射图 谱中则没有观察到RAPA晶体衍射峰。这一结果说明RAPA可能在纳米骨架载体系 统中处于无定形态或药物分子被有效包裹在载体材料内部。 实施例33本发明的雷帕霉素组合物的口服吸收
实验目的以市售雷帕霉素(Rapamune)为参比，评价本发明的雷帕霉素固体组 合物R. A. EL100-55在大鼠体内的口服吸收情况 实验动物雄性SD大鼠，体重250g，
实验分组动物分为2组。分别给予雷帕霉素固体组合物R. A. EL100-55 (RAPA : A200 : E(L100-55)= 1: 3: 3， w/w)以及市售雷帕霉素(Rapamune)。 给药和取样试验前禁食12小时，自由饮水。于9:00 — 10:00am分别灌胃给予 雷帕霉素组合物(用前用水制备成混悬液，给药剂量20mg/kg)和Rapamune微乳 溶液(给药剂量5mg/kg)。分别于给药后O. 25、 0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 4.0、 6.0、 8. 0、 12. 0和24. 0小时经眼眶后静脉丛取血0. 6ml，置于1%肝素抗凝的干燥EP 管中，冷冻IC藏。给药4小时后允许大鼠自由饮水。
样品处理方法采用Waters OASIS HLB固相萃取小柱处理血样，高效液相分析 方法检测。
实验结果说明，本发明制备的雷帕霉素固体组合物R. A. EL100-55 (RAPA : A200 : E(L100-55)= 1: 3: 3， w/w)在大鼠体内的口服吸收情况优于Rapamune相比， 相对生物利用度为266. 05%。
权利要求
1、一种高生物利用度的雷帕霉素组合物，其特征在于，其配方组成如下雷帕霉素 0.01-99.0％pH敏感性高分子材料1-99.9％纳米骨架载体 1-99.9％其他药用辅料 0-20％。
2、 权利要求1的雷帕霉素组合物，其特征在于，雷帕霉素 0. 1-70%pH敏感性高分子材料 5-90% 纳米骨架载体 5-80% 其他药用辅料 0-20% 。
3、 权利要求2的雷帕霉素组合物，其特征在于，雷帕霉素 0.5-60%pH敏感性高分子材料 10-80% 纳米骨架载体 10-60% 其他药用辅料 0-20%。
4、 权利要求1的雷帕霉素组合物，其特征在于，所述的纳米骨架载体选自二 氧化硅、硅酸钙、硅酸镁铝、蒙脱石、皂土、白陶土、三硅酸镁、硅酸镁、 活性碳、绿坡缕石、皂石、滑石粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、 羟基磷灰石或它们的混合物，优选的为胶体二氧化硅，上述纳米骨架载体可 为无水物、水合物或含不同量的结晶水，可以是胶体粉末或具有纳米孔隙的 微粒，所述肠溶型高分子材料选自肠溶型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸 酉旨、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醇乙酸苯二甲 酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、1， 2， 4-苯三酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙 酸纤维素、虫胶或它们的混合物，上述肠溶材料包括固体、水分散体、有机 溶液或市售包衣配方，其他药用辅料可选自具有生物粘附、调节释放速度或 改善颗粒流动性的药用材料，如生物粘附材料、增塑剂、致孔剂、药用固体 粉未或它们的混合物，其中所述的生物粘附材料选自壳聚糖、壳聚糖衍生物、甲壳素、海藻酸及钠盐、黄原胶、果胶及果胶钙、透明质酸及钠盐、琼脂、 明胶、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC， PVP或它们的混合物，所述生物粘附剂的用量占最终雷帕霉素组合物重量的 0.0-20.0%;其中所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、 甘油三乙酸酯、乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油或它 们的混合物，所述增塑剂的用量占最终雷帕霉素组合物重量的0.0-20.0%;其 中所述的致孔剂选自PEG、丙二醇、异丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇、氯化钠或它们的混合物，致孔剂的用量占最终雷帕霉素组 合物重量的0.0-20.0%;其中所述的改善颗粒流动性的材料选自滑石粉、硬脂 酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、微粉硅胶、固态PEG、皂土或它们的 混合物，助流剂的用量占最终雷帕霉素组合物重量的0.0-20.0%。
5、 权利要求l的雷帕霉素组合物的制备方法，其特征在于，将雷帕霉素、pH敏 感性高分子材料、其他药用辅料， 一起或分别溶于有机溶剂、水或它们的混 合溶剂中， 一起或分别与纳米骨架材料混合均匀，干燥。
6、 权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为有机溶剂、水及其混合 物。其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯 或它们的混合物。优选的为乙醇、丙酮或它们的混合物。
7、 权利要求5的制备方法，其特征在于，当肠溶材料采用水分散体、有机溶液 或市售液体包衣配方时，可将药物或其它材料溶解或分散其中，再与纳米骨 架材料混合。
8、 权利要求5的制备方法，其特征在于，混合选自搅拌、转动、浸润、研磨、 过筛、粉碎、匀质、超声或它们的组合，干燥选自真空干燥、加热干燥、喷 雾干燥、冷冻干燥、流化干燥、红外线干燥、微波干燥或它们的组合。
9、 权利要求5的制备方法，其特征在于，包括进一步制成片剂、硬胶囊、软胶 囊、颗粒剂、散剂、冲剂、滴丸或微丸制剂的步骤。
10、 权利要求5的制备方法，其特征在于，称取0.9g Eudragit S100，充分 分散、溶解于无水乙醇中，形成均一溶液，称取0.3g雷帕霉素，溶解于该溶 液中；取0.9gAerosil 300粉未与上述溶液混匀，使液体充分吸附；将盛有 该混合物的容器置于真空干燥器中，减压除去溶剂，形成白色块状固体。取 出，粉碎，过筛，即得。
全文摘要
本发明涉及一种高生物利用度的雷帕霉素组合物及制备方法，这种固体药物组合物在胃肠道中的药物释放具有pH敏感性，药物在载体中的高度分散性可显著增加雷帕霉素在胃肠道的吸收或改善药物的其它性能，显著提高生物利用度，可降低给药剂量，即降低了制剂中原料的用量，可大大节约生产成本，本发明的雷帕霉素组合物可加工成各种口服固体剂型，制备工艺简单。
文档编号A61K47/30GK101554376SQ20091014040
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月6日 优先权日2009年5月6日
发明者婕 张, 强 张, 王坚成, 华 郑 申请人:北京大学