专利名称：中药复方有效成分群的释放技术研究与应用的制作方法
技术领域：
一种中药复方有效成分群的释放技术研究与应用，涉及医药技术领域。
背景技术：
中医药历史悠久，有独特的中医药理论体系，疗效确切。缓、控释制剂的用药思想 在祖国医学典籍中早有记载，如丸剂“丸者缓也，舒缓而治之……”；糊丸“取其迟化”；蜡丸 “取其难化而旋旋取效或毒药而不伤脾胃”等生动地描述了中药丸剂释药和缓而持久的特 点。但中药的糊丸、蜡丸只是缓、控释制剂的雏形，虽具有前人用药思维中的缓、控释理念， 却不是现代真正意义上的缓、控释制剂。中药缓控释制剂的研究开发，对于满足现代中医临床治疗的需要(如延长药物在 体内的驻留时间，以达到长效的目的；减少用药次数以提高慢性疾病患者用药的依从性； 以相对平稳的血药浓度达到生命指征的相对稳定等等)具有重要意义，也是中药现代化的 必然。中药缓控释制剂存在的问题很多与化学药物缓控释制剂相比，中药缓控释制剂的研究基础较为薄弱，研究相对滞 后。近年来，虽然在中药有效成分及其体内药代动力学研究等方面取得了一定的进展，奠定 了一定的基础，但由于中药复方有效成分复杂(即使一味药也是一个小复方)，要研制缓控 释制剂面临的问题依然很多。1中药复方各成分的性质与体内行为可能各异目前绝大多数中药复方产生药效作 用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，很难以一个或几个单体成分作为中间体 原料，一般是由许多成分组成的混合物，无法获得缓、控释制剂设计所需的药动学参数，从 理论上难以指导中药缓、控释制剂的设计；其混合物的理化性质比较复杂，给缓、控释制剂 辅料的筛选及制剂的处方设计、成型工艺也增加了困难。因此，由于中医药应用的理论体系 和中药固有的特性，以血药浓度为基础和指征的化学药物缓、控释理论及技术往往并不完 全适用于中药。中药缓、控释给药系统的理论及评价体系尚需进一步研究与完善。2目前中药复方制剂(普通制剂)的研究基础薄弱，其体内吸收利用研究基本是空 白有的虽然进行了某一成分的体内吸收等研究，但由于中药多成分、多靶点综合作用的特 点，某成分的体内吸收、作用不能代表整个药物吸收、作用特点和规律，因此其某一成分体 内药动学参数不足以作为评价其临床疗效的依据。而且，很多中药复方制剂(普通制剂) 药效靶点不明确，药效强度不高，一般没有明确的剂量效应关系，难以从临床疗效的角度进 行研究和评价。3大多数中药的丸剂还停留在“粗、大、黑”的阶段采用先进的制药技术研究开发高 效、长效的中药缓控释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势。本课题选择4 5个含传统“药对”组成相对简单、药效确切、药效物质基础及前 期基础研究工作较为扎实的传统名方为研究对象。通过对中药复方临床适应症的分析，确立贴切的药效学判断指标，建立中药复方有效成分群的提取，分离与纯化的方法；开发科技 含量高的中药复方有效成分群的新剂型；建立可靠的质控体系和评价方法。为全面提高中 药复方有效成分群制剂产品的质量和竞争力，为广大患者提供疗效确切、更安全、可控、质 量稳定的新制剂，为中药复方有效成分群产品进入国际市场奠定基础。课题组近年来开展了中药复方六味地黄、复方丹参渗透泵型控释片等课题的系列 研究，通过采用增溶剂、成盐、加入渗透促进剂与添加剂等对片芯进行处理；并采用含有致 孔剂的半透膜水性乳胶对药核包衣；在现有的半透膜外再包上一层亲水性高分子与增塑剂 构成的亲水胶体膜等一系列技术手段，初步实现了复方中药中的脂溶性(丹皮酚)和水溶 性成分(马钱苷)在缓控释的同时达到了同步释放；药动学研究均表明，六味地黄渗透泵片 在体内控释长效的特点，并且呈现出梯度释药特征。在此研究基础上申请了“六味地黄或其 加减方提取物的渗透泵型控释制剂及其制备方法”(申请号200510080895. 5)等国家发明 专利，该研究为本课题研究进一步深入研究奠定了基础。既往的研究表明采用渗透泵技术 实现中药复方有效成分群多组分(二个以上组分分别代表难溶性成分与水溶性成分)同步 释放具有较好的可行性和非常好的应用前景。渗透泵技术在中药复方有效成分群中的应用国内已有文献报道。但应用渗透泵技 术实现中药复方有效成分群多组分(二个以上组分分别代表难溶性成分与水溶性成分)同 步释放的研究，还未见报道。如沈阳药科大学潘卫三等(潘卫三等精制冠心控释制剂及 其制备方法《中国专利数据库》公开号CN 1733091A)发明的中药复方精制冠心控释药物 制剂，含有丹参、赤芍、川芎、红花和降香等药材和/或提取物。采用先压制片心，然后在片 心外包一层半透膜，再在半透膜上打至少一个小孔以使水溶性的活性物质如丹参素、芍药 苷和红花黄色素从半透膜内以零级速率释放出来。沈阳药科大学药学院杨星钢等(杨星钢 等精制冠心双层渗透泵控释片的设计与评价《中国学术会议论文文摘数据库》《中国学位 论文文摘数据库》)制备复方中药精制冠心双层渗透泵片。以红花黄色素A的UV法进行检 测药物的释放，对渗透泵控释片芯处方和包衣液处方进行了单因素考察，考察了各因素对 药物释放的影响。沈阳药科大学李孝栋(李孝栋等中药复方附子理中缓控释制剂及其制 备方法《中国专利数据库》授权公告号CN 100358508C)以中药复方附子理中方为模型药 物，研究制备了附子理中泡腾型渗透泵控释片和附子理中缓释片两种中药新制剂，并对前 者的释药机理进行了初步的研究，在此基础上申请了发明专利。模型药由制附子、党参、甘 草制得的浸膏粉末和干姜、炒白术提取挥发油制得的环糊精包合物两部分组成。但文 中仅选择单一指标甘草黄苷作为进行释放度研究，未涉及多组分释放问题。在制剂工艺方 面，根据药物的理化性质和体外分析方法确认的相关结果，利用药物呈弱酸性的特点，以有 效部位群为模型药和渗透活性物质(或称促渗剂)共同组成内容物，压成片芯，通过包半透 膜衣，打孔和包防潮薄膜衣，即制得泡腾型渗透泵控释片。药效学实验结果表明，附子理中 泡腾型控释渗透泵片具有和附子理中丸相同的疗效。综上所述，渗透泵技术在中药复方有效成分群中的应用国内已有文献报道。但未 有应用渗透泵技术在二个或二个以上组分(分别代表难溶性成分与水溶性成分)中同步释 放的研究报道。将渗透泵技术应用于六味地黄丸、复方丹参片、当归丸(当归、黄芪)、参附 强心丸、心血宁片(葛根提取物、山楂提取物)、参芪片(黄芪、党参)、固元片(黄芪多糖、 人参芦头)、双黄消炎片(三棵针、黄芩)、丹皮_丹参、川芎_当归，川芎-赤芍等药物有效部位群，并对这些制剂中多组分(包括难溶性成分与水溶性成分)同步释放情况进行研究， 国内也末见有文献报道。运用现代制剂手段——渗透压控释技术，采用星点设计效应面优化对制剂处方与 工艺进行优化，采用相似因子法，对药物的释放行为进行评价，通过改变复方中药效组分的 释药行为，使中药复方配伍理论和作用，得到最大限度的体现和发挥，充分表达原中药复方 的组方意图和功效。该研究工作有一定挑战性，但在技术创新和理念创新上都有扎实的基 础，技术线路是先进可行的。口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释放或延迟 释放药物，渗透泵型控释制剂具有零级释药特征明显，释药行为不受介质环境PH值、胃肠 蠕动和食物等的影响以及体内外释药相关性较好等特点，而成为目前缓控释制剂的典型代表。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种中药复方渗透泵型控释制剂及其制备方法，可以克 服现有制剂的缺陷，选择膜控技术，渗透泵制剂，可恒定释药；减少服药次数，每日二次，近 零级释药，血药浓度的波动变化也低于普通片剂，副作用小。本发明包括中药复方有效成分的片芯、半透包衣膜、释药孔和防潮膜。本发明通过下面的方法来实现(一)六味地黄渗透泵控释片1.制法将六味地黄提取物与氯化钠、碳酸氢钠分别粉碎后过100目筛，按处方量 称取各原辅料，混勻后全粉末直接压片，制得片芯；醋酸纤维素、PEG-4000溶解(先用少量 水溶解)于丙酮溶媒中，搅拌至醋酸纤维素全部溶解即得包衣溶液；将片芯置于包衣锅内， 进行包衣，将包衣的温度控制在40°C，至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，将包衣 片在干燥箱中40°C下干燥48h。取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片两侧打成 孔径为0. 8mm的小孔，即得六味地黄渗透泵控释片。2.片芯处方的筛选对片芯处方的因素进行了考察。以马钱苷与丹皮酚为指标，通 过测定六味地黄渗透泵型控释片24小时的释放度，并利用相似因子法对24小时释药曲线 进行相似性判定，考察了不同因素对药物释放的影响。2. 1促渗剂种类对药物释放的影响我们在预试验的基础上，选择了四种较常用的 促渗剂，氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖，制备渗透泵片，以马钱苷与丹皮酚为指标，考察不 同促渗剂对药物释放的影响，结果表明，促渗剂种类对两种成分的释放有显著影响，氯化钠 作为促渗剂的释药效果最好。主要因为两种成分在四种促渗剂的饱和水溶液的渗透压明显 不同，因此在六味地黄渗透泵片的包衣膜内外的渗透压有显著差别，NaCl可以为药物的释 放提供足够的动力，使药物恒速释出，因此是本制剂的首选促渗剂。2. 2促渗剂用量对药物释放的影响采用氯化钠为促渗剂，分别在处方中加入 10%，15%，20%，25%促渗剂，制备渗透泵片，以马钱苷与丹皮酚为指标，考察促渗剂用量 对药物释放的影响，结果表明，促渗剂用量对两种成分的释放有显著影响，促渗剂用量占片 重20 %的马钱苷的释放曲线与占10 %、15 %和25 %的f2分别为34. 1、40. 9和74. 2，促渗 剂用量占片重20%的丹皮酚的释放曲线与占10%、15%和25%的&分别为30. 1、45.3和71. 3。2. 3助释放物质对药物释放的影响分别在处方中加入枸橼酸、酒石酸和碳酸氢钠 三种常用的助释放物质，制备渗透泵片，以马钱苷与丹皮酚为指标，考察助释放物质对药物 释放的影响，结果表明，物质的种类对释放的影响不大，两种成分的各种助释放物质之间的 f2在60 70之间。加入碳酸氢钠后，药物释放均勻，重现性较好，因此选用碳酸氢钠为酸 性物质。2.4碳酸氢钠用量对药物释放的影响分别取占片重的2%、3%、4%、5%加入碳酸 氢钠，片芯处方及其它成分不变，按照制备工艺制备控释片，以马钱苷与丹皮酚为指标，碳 酸氢钠用量对药物释放的影响，结果表明，碳酸氢钠对马钱苷的影响不大，对丹皮酚的影响 较大，碳酸氢钠用量占片重5%的丹皮酚的释放曲线与占4%、3%和2%的f2分别为51. 3、 43. 4,40. 3。3.包衣膜处方的筛选包衣膜是渗透泵制剂的重要组成部分，包衣膜的组成及其 性质是影响药物释放的主要因素，包衣膜的组成不同，其对水分的通透性不同，释药速率不 同，因此我们固定其它因素考察了包衣膜处方对药物释放的影响。3. 1包衣液浓度对药物释放的影响配制2%，3%，4% (g/100ml)的醋酸纤维素丙 酮溶液，加入相同量的PEG-4000，对同一批号片芯包衣，以马钱苷与丹皮酚为指标，测定药 物释放度，结果表明，包衣液浓度对两种成分的释放影响不大，当包衣液浓度达到4%时，溶 液粘度过大，包衣过程中易堵塞喷枪，而浓度过小又不易成膜。综合上述原因，选择3%的醋 酸纤维素丙酮溶液作为包衣液。3. 2致孔剂用量对药物释放的影响分别取致孔剂用量占包衣液固体成分的3%、 6%、9%，对同一批片芯包衣，制成控释片后，以马钱苷与丹皮酚为指标，测定药物释放度， 绘制释放曲线，结果表明致孔剂用量占片重6%的马钱苷的释放曲线与占3%和9%的f2 分别31. 1和62. 2，致孔剂用量占片重6%的丹皮酚的释放曲线与占3%和9%的f2分别为 28. 5和65. 4。致孔剂所占包衣液固体成分的比例越大，释药越快，24小时释药也越完全。3. 3包衣膜的厚度对药物释放的影响以包衣增重作为表征包衣膜厚度的指标，分 别对同一批片芯用同一处方的包衣液包衣，控制包衣增重为3%，4%，5%，以马钱苷与丹皮 酚为指标，对不同增重的控释片进行释放度试验，分析包衣膜厚度对药物释放的影响，结果 显示，衣膜增重3%的马钱苷的释放曲线与占4%和5%的f2分别47. 1和36. 7。衣膜增重 3%的丹皮酚的释放曲线与占4%和5%的f2分别50. 1和41. 4。随包衣膜厚度的增加，药 物释放速率减慢，因此可以通过衣膜厚度调节药物的释放速率。但包衣膜过薄，在较大的渗 透压下可能会造成膜破裂，引起药物的突释，因此将包衣膜控制在增重3%。4.处方的确定参考单因素实验结果，选择处方中影响药物释放的三个因素，采用 四因素三水平正交试验表(见表3-1)进行正交设计优化处方。三因素分别为A(片芯NaCl 的用量)、B (碳酸氢钠用量)、C(致孔剂的用量)。表3-1因素水平表
权利要求
中药复方渗透型控释制剂，其特征在于它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成。片芯中同时含有渗透压活性物质与促渗透聚合物(或称推动剂)，其片芯的重量组成为中药提取物5％～30％，渗透压活性物质12 18％，促渗透聚合物(或称推动剂)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％；半透包衣膜主要有半透膜包衣材料(本身为无活性、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物)、致孔剂(用于调节半透膜对水分的通透性)、增塑剂(用于调节半透膜的强度和韧性)；释药孔可用适当方法(如激光、微钻头或致孔剂)致孔。其释药特征是能实现水溶性组分与难溶性组分同步释放。
2.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂，其特征在于片芯中渗透活性物质主 要包括无机酸盐(如=KCl, NaCl, MgCl, MgSO4等)；有机酸盐(如枸橼酸钠，醋酸钾，醋酸 钠等)；碳水化合物(如葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，蔗糖等)；水溶性氨基酸(甘氨酸，亮 氨酸，蛋氨酸等)中的一种或几种，优选氯化钠，氯化钠用量为18%，促渗透聚合物包括聚 氧乙烯(PEO)，卡波姆，羟丙甲基纤维素，优选PEO WSR N 750，其用量为30%，
3.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂，其特征在于半透膜包衣材料主要包 括纤维素类(如醋酸纤维素、乙基纤维素等)；聚乙烯醇、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯_醋酸乙 烯共聚物；聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯。致孔剂主要有PVP、PEG、HPMC等。增 塑剂主要有如甘油、丙二醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯等。优选最佳半透膜包衣材料为醋 酸纤维素，致孔剂为PEG400，包衣增重量为3%。
4.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂主要包括复方丹参渗透型控释制剂、六 味地黄渗透型控释制剂、当归丸(当归、黄芪)；参附强心丸；心血宁(葛根提取物、山楂提 取物)；参芪(黄芪、党参)；固元(黄芪多糖、人参芦头)；双黄消炎(三棵针、黄芩)；丹 皮-丹参；川芎-当归，川芎-赤芍等中药复方。
5.权利要求1所述的中药复方渗透型控释制剂的微孔渗透型控释制剂，其特征在于 包衣膜组成为醋酸纤维素4g，氯化钾3g，丙酮100ml。包衣增重量为20%。
6.权利要求4所述的复方丹参渗透型控释制剂其特征在于它由渗透泵片芯、半透 包衣膜、释药孔三部分组成，其片芯的重量组成为丹参提取物8% 15%，三七提取物 15% 30%，冰片1% 2%，氯化钠12% -18%,PEO(WSR N 750) 20% 40%，泊洛沙姆 0% 5%。
7.权利要求4所述的六味地黄渗透型控释制剂，其特征在于片芯NaCl的用量 15% -30%、碳酸氢钠用量3% -7%,PEO(WSR N 750) 20% 40%，泊洛沙姆5% 10%。 致孔剂的用量3%-9%。优选片芯最佳NaCl的用量20%，碳酸氢钠用量5%，PE0 (WSR N 750) 30%，致孔剂的用量6%。
8.权利要求4所述的复方双丹(丹参_丹皮)渗透型控释制剂其特征在于片芯NaCl 的用量15-30 %、碳酸氢钠用量3-7 %、PEO (WSR N 750) 20 % 40 %，泊洛沙姆5 % 10%。致孔剂的用量3-9%。复方双丹(丹参_丹皮)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用 量18 %，碳酸氢钠用量6 %，PEO (WSR N 750) 30 %，泊洛沙姆6 %。致孔剂PEG 4000的用 量5%。
9.权利要求4所述的复方当归(当归、黄芪)渗透型控释制剂其特征在于片芯NaCl 的用量15-30%、PEO (WSR N 750) 20 % 40 %，泊洛沙姆5 % 15 %。致孔剂的用量3_9%。复方当归(当归、黄芪)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18%、PE0(WSR N 750) 20 %，泊洛沙姆6 %。致孔剂PEG 4000的用量5 %。
10.权利要求4所述的复方川归(川芎_当归)渗透型控释制剂其特征在于片芯 NaCl的用量15-30%、PEO(WSR N 750) 20% 40%，泊洛沙姆5% 15%。致孔剂的用 量3-9%。复方川归(川芎-当归)渗透型控释制剂优选片芯NaCl的用量18%、PEO(WSR N 750)30%，泊洛沙姆10%。致孔剂PEG 4000的用量5%。
11.权利要求4所述的复方心血宁(葛根提取物、山楂提取物)渗透型控释制剂其特 征在于片芯NaCl的用量15-30%、PEO(WSR N 750) 20% 40%，泊洛沙姆5% 10%。 致孔剂的用量3-9%。复方心血宁(葛根提取物、山楂提取物)渗透型控释制剂优选片芯 NaCl的用量18%, PEO(WSR N 750) 30%，泊洛沙姆8%。致孔剂PEG 4000的用量5%。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域是中药复方有效成分群的释放技术研究与应用。其特征在于它由渗透泵片芯、半透包衣膜、释药孔三部分组成。片芯中同时含有渗透压活性物质与促渗透聚合物(或称推动剂)，其片芯的重量组成为中药提取物5％～30％，渗透压活性物质12-18％，促渗透聚合物(或称推动剂)20％～40％，泊洛沙姆5％～10％；其释药特征是能实现水溶性组分与难溶性组分同步释放。本发明可以克服现有制剂的缺陷，选择膜控技术，可恒定释药；减少服药次数，近零级释药，血药浓度平稳，副作用小。
文档编号A61K47/34GK101966203SQ200910160988
公开日2011年2月9日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者孙玉亮, 王键, 胡容峰, 苏丹, 韩玲玲, 高宇 申请人:安徽中医学院