专利名称：：利用可溶性淋巴毒素β受体的脱髓鞘病的治疗的制作方法利用可溶性淋巴毒素(3受体的脱髓鞘病的治疗本申请是2007年10月18日提交的发明名称为"利用可溶性淋巴毒素(3受体的脱髓鞘病的治疗"即中国专利申请200780047865.1的分案申请。背景淋巴毒素p受体(LT卩R)是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员。所述受体在大多数淋巴器官的实质(parenchyma)和基质(stroma)中的细胞表面表达，但是在T淋巴细胞和B淋巴细胞上不存在。通过LTa/B异源三聚体(LT)经由LT卩R的信号传导在淋巴发育过程中很重要。还已知LT卩R结合配体LIGHT(与淋巴毒素同源，呈现诱导型表达，并且与单纯疱渗病毒糖蛋白D竟争HVEM，一种由T^淋巴细胞表达的受体)，这已经在外周和胸^^中T细月包驱动的事件中得到了暗示。LT和LIGHT在活化的淋巴细胞表面表达。已经证明了用可溶性诱斜LT(3R阻断LT途径对治疗多种动物才莫型中的自身免疫病有效。
发明内容本发明部分基于以下发现，即LTJ3R的可溶形式(例如，LTI3R-Fc)能够有效地促进受试者的髓鞘再生(remyelination)。因此，本发明提供可用于治疗受试者中脱髓鞘病(demyelinatingdisorder)(例如，多发性石更化)以及用于监控受试者中髓鞘再生的方法、组合物(例如可溶性LTPR融合蛋白，例如，LT(3R-Fc)、装置(device)和试剂盒。在一个方面，本发明着重描述一种治疗受试者中脱髓鞘病的方法。所述方法包括步骤(i)向受试者施用足以促进髓鞘再生的剂量的可溶性LTPR(例如LTPR融合蛋白诸如LTPR-Fc);和任选地(ii)监控受试者的髓鞘再生。任选地，所述方法还可包括将受试者(例如，人(例如，人患者))鉴定为一位患有或有风险患上脱髓鞘病的受试者的步骤。在一些实施方案中，所述方法可包括选择受试者(例如，人患者)的步骤，所述选4奪基于所述受试者需要髓鞘再生。在一些实施方案中，所述方法还可包括将受试者(例如，人患者)归类为需要髓鞘再生的步骤。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括将受试者(例如，人患者)归类为具有预先选择的髓鞘再生水平的步骤，例如归类为无髓鞘再生或具有某种水平的髓鞘再生。优选地，所述患者归类为具有髓鞘再生，例如，所述患者归类为具有预先选择的水平，例如选自一系列分级的髓鞘再生水平，例如，极少量(minimal)、中等量(intermediate)或较大量(largeramount)的髓鞘再生。也可以将分级的髓鞘再生水平或量表示或指派为离散的值，例如，以渐增值划分的等级，例如，1-10,其中第一种得分"10"表示患者中的髓鞘再生比具有另一种较低得分的例如另一种(second)得分为"9"的患者中的髓鞘再生更多。分类可以进行一次或多于一次。依照首先预先选择的界定标准(milestone)对患者进行归类可能是理想的，例如，预先选择的施用数，预先决定的治疗期，或预先选择的一种或多种症状的增加或减少。分类可以任选地根据第二或后续的标尺(例如，相同类型的标尺(milestone))再次进行。在有关的实施方案中，将受试者的分类记录(例如预先选择的髓鞘再生水平)制成例如计算机可读的记录。在一些实施方案中，用可溶性LT卩R(例如LT卩R融合多肽诸如LTPR-Fc)治疗受试者。在一些实施方案中，可溶性LTPR是具有SEQIDNO:l(见下文)中所示氨基酸序列的LT(3R-Fc融合多肽。受试者可以是任何哺乳动物，包括，例如，小鼠、兔、豚鼠、猴或人(例如，人患者)。受试者(例如，人患者)可以是任何患有或有风险患上脱髓鞘病的受试者。如用于本文，"脱髓鞘病"是任何与髓磷脂(myelin)(包围神经纤维并使之被隔绝的脂肪鞘)从神经脱离(removal)相关的疾病。脱髓鞘病包括，例如，多发性硬化(例如复发性/间歇性多发性硬化(Relapsing/RemittingMultipleSclerosis)、继发性进行性多发性石更化(SecondaryProgressiveMultipleSclerosis)、进行性复发性多发性硬化(ProgressiveRelapsingMultipleSclerosis)、原发性进4亍性多发性石更化(PrimaryProgressiveMultipleSclerosis)和急性暴发性多发性硬化(AcuteFulminantMultipleSclerosis)),中心性脑桥髓鞘破坏(CentralPontineMyelinolysis)，急性散播性脑脊髓炎(AcuteDisseminatedEncephalomyelitis),进行性多病灶月卤白质病(ProgressiveMultifocalLeukoencephalopathy);亚急性石更化性全脑炎(SubacuteSclerosing5Panencephalitis),^f专染后月卤脊骨i炎(Post-infectiousEncephalomyelitis),'l"曼'l"生炎性脱髓鞘性多神经病(ChronicInflammatoryDemyelinatingPolyneuropathy),归-伯二氏综合征(Guillain-BarreSyndrome)，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病(Devic,sDisease),白洛氏同心性石更化(Balo，sConcentricSclerosis),和脑白质营养不良(leukodystrophy)(例如，异染性脑白质营养不良(MetachromaticLeukodystrophy),克4立贝氏病(Krabb6disease)，月亩白质肾上&，萎缩症(Adrenoleukodystrophy),佩-迈二氏病(Pelizaeus-Merzbacherdisease),卡纳万氏病(Canavandisease),伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调(ChildhoodAtaxiawithCentralHypomyelination),亚历山大氏病(Alexanderdisease)或雷弗素姆氏病(Refsumdisease))。患有脱髓鞘病的人患者可能具有脱髓鞘病的一种或多种症状，诸如，但不限于，视力损伤(impairedvision),麻木(numbness),肢无力(weaknessinextremities),震颤或痉挛(tremorsorspasticity)，热耐受不良(heatintolerance),i吾言P章石寻(speechimpairment),失禁(incontinence)，B玄暈(dizziness)或本体感觉损伤(impairedproprioception)(例i口,平#f、十办调、月支体位置的感觉(senseoflimbposition))。就所述方法而言，认为具有脱髓鞘病家族史(例如，脱髓鞘病的遗传因素)或表现出轻度的或不常见的上述脱髓鞘病症状的人(例如，人患者)有风险患上脱髓鞘病(例如，多发性硬化)。在一些实施方案中，可向受试者以足以诱导该受试者中髓鞘再生的量、频率和/或时间施用可溶性LT卩R。在一些实施方案中，为了诱导受试者中的髓鞘再生，向受试者施用一次可溶性LT(3R(例如，LTJ3R融合多肽，诸如LTJ3R-Fc)。在其它实施方案中，向受试者施用多于一次的可溶性LTPR(例如，LTPR融合多肽，诸如LT卩R-Fc),例如，每3-10天一次；至少两次，并且不多于每5-20天一次(atleasttwiceandnotmorethanonceevery5-20days);至少两次，并且不多于每28-31天一次；每周一次；每两周一次；每月一次；在至少4周的疗程期间每周一次；在至少6周的疗程期间每两周一次；在至少3个月的疗程期间每月一次；或在至少6个月的疗程期间每月一次。在一些实施方案中，在决定剂量(例如，足以诱导受试者中髓鞘再生的量)的试验中可溶性LT卩R的合适起始剂量是每kg受试者体重0.001mg可溶性LT(3R。在一些实施方案中，通过多种主观的、患者特异性的因素来决定合适剂量或起始剂量，这些因素诸如，但不限于，性别、年龄、重量、体格健康状态(physicalhealth)或本文所述的任何其它因素。在一些实施方案中，向受试者静脉内或胃肠外(例如，皮下、肌内、鼻内或口服)施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)。在一些实施方案中，可以将可溶性LT(3R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)作为单一治疗(monotherapy)向受试者施用。在一些实施方案中，可以将可溶性LT(3R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)作为与另一治疗的组合治疗向受试者施用，所述另一治疗例如另一对脱髓鞘病(例如，任何本文所述的脱髓鞘病(例如，多发性硬化))的治疗。例如，所述组合治疗可以包括向受试者(例如，人患者)施用一种或多种为患有或有风险患上脱髓鞘病的受试者提供治疗效益的附加的剂。在一些实施方案中，将可溶性LT卩R与所述一种或多种附加的剂同时施用。在其它实施方案中，首先及时施用可溶性LTPR，其次及时再施用所述一种或多种附加的剂。在一些实施方案中，首先及时施用所述一种或多种附加的剂，其次再及时施用可溶性LTJ3R。可溶性LT|3R可以取代或加强先前或当前施用的治疗。例如，在用LT(3R处理时，一种或多种附加的剂的施用可以停止或减少，例如，可以以较低水平施用。在其它实施方案中，保持在先治疗的施用。在一些实施方案中，将在先治疗保持到LT卩R水平达到足以提供治疗效果的水平。所述两种治疗可以组合施用。在一些实施方案中，也可向接受第一种脱髓鞘病治疗的人(例如，多发性硬化)施用可溶性LT卩R,例如，LTPR-Fc，所述第一种治疗例如，干扰素(3la(Avonex(干扰素卩la粉针剂))、干扰素(3lb(Rebif)、醋酸格拉默(Copaxone)、米托蒽酉昆(Novantrone(诺消灵》、石克口坐嘌令(azathioprine)(Imuran(依木兰))、环磷酰胺(Cytoxan(环磷酰胺制剂)或Neosar(环磷酰胺注射剂))、环孢菌素(Sandimmune(山地明))、氨曱喋呤、克拉屈滨(Leustatin)、曱泼尼龙(Depo-Medrol或Solu画Medrol(曱强龙制剂))、泼尼^Hprednisone)(Deltasone)、泼尼松龙(prednisolone)(Delta-Cortef)、地塞米松(Medrol(美卓乐)或Decadron)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或促皮质素(Acthar(促皮质素注射剂))。在一些实施方案中，当向人施用可溶性LT卩R时，停止第一种治疗。在其它实施方案中，监控人的第一种预先选择的结果，例如，脱髓鞘病的一种或多种症状的改善(诸如髓鞘再生增加)，例如，任何本文所述的脱髓鞘症状。在一些实施方案中，当观察到第一种预先选择的结果时，减少或停止使用可溶性LT|3R的治疗。在一些实施方案中，随后监控人在可溶性LTPR处理停止后的第二种预先选择的结果，例如，脱髓鞘病症状的恶化。当观察到第二种预先选择的结果时，回复或增加对人的可溶性LT(3R施用，或向人同时施用可溶性LT(3R或加量的可溶性LT(3R,以及第一种治疗方案。在一种实施方案中，接受对脱髓鞘病(例如，多发性硬化或任何其它本文所述的脱髓鞘病)的第一种治疗，其后再用可溶性LT(3R例如LT(3R-Fc治疗的人，以相同的量或减少的量继续接受第一种治疗。在另一实施方案中，使用第一种治疗的处理与使用可溶性LT(3R的处理有一定时间的重叠，但是随后将使用第一种治疗的处理停止。在一些实施方案中，可以向正在接受抗TNF治疗(例如，Humira、Enbrel或Remicade)的受试者施用可溶性LTpR。在一些实施方案中，接受抗TNF治疗的受试者患有自身免疫病，诸如，但不限于，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)。监控受试者(例如，人患者)的髓鞘再生如本文所定义的意思是评估受试者的变化，例如，在指示髓鞘再生的一种或多种参数上的改善，例如，可以监控脱髓鞘病的一种或多种症状的改善。这些症状包括本文所述的脱髓鞘病的任何症状。髓鞘再生也可通过包括直接测定受试者中髓磷脂状态的方法来监控，例如，可以使用磁共振成像(MRI)测量白质(whitematter)的量(mass)或使用磁共振波谱学(MRS)脑扫描测量髓磷脂纤维厚度。在一些实施方案中，在施用可溶性LT(3R之后，优选在第一次施用之后，进4亍至少1小时，例如，至少2、4、6、8、12、24或48个小时，或至少1天、2天、4天、10天、13天、20天或更长时间，或至少1周、2周、4周、10周、13周、20周或更长时间的评估。可以在下述时期的一个或多个中对受试者进行评估治疗开始之前；治疗过程中；或已经施用了治疗的一种或多种元素之后。评估可以包括评估对进一步治疗的需求，例如，评估是否应该变更剂量、施用频率或治疗的持续时间。也可以包括评估添加或放弃所选治疗模式的需要，例如，添加或放弃任何对本文所述脱髓鞘病的治疗。例如，有必要时可溶性LT卩R的继续施用可以与一种或多种附加的治疗剂一起进行。在优选的实施方案中，若获得了预先选择的评估结果，则采取附加的步骤，例如，向受试者施用另一种治疗或进行另一种评估或测试。髓鞘再生的水平可以用于对患者保8健作出决定，例如，选择或修改疗程或决定让第三方偿付治疗。在一些实施方案中，对受试者(例如，人患者)髓鞘再生的监控也可以包括使用例如，磁共振成像(MRI)扫描、正电子发射断层成像术(PET)扫描、弥散加权成像(Diffbsion-WeightedImaging)(DW-I,或DW-MRI)、弥散张量成<象(DiffusionTensorImaging)、脊髓造影术(Myelography)、石兹化转移(MagnetizationTransfer)来监控炎性病灶(例如，石更化)大小或数量的降低。在一些实施方案中，对受试者髓鞘再生的监控可以包括检测脑脊液中例如以下各项的存在(i)异常蛋白诸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴细胞水平的升高或特殊类型的淋巴细胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的异常水平，所述脑脊液获得自腰推穿刺(lumbarpuncture)(即，腰推穿刺(spinaltap))。在其它实施方案中，对受试者髓鞘再生的监控可以包括评定受试者神经心理学上的变化(例如，多种能力状态，诸如记忆力、运算能力、注意力、判断力和推理能力)。在一些实施方案中，对受试者(例如，人患者)髓鞘再生的监控可以包括测试患者尿中髓磷脂碱性蛋白样物质(MBPLM)水平的降低，所述物质因疾病进展中产生的轴突损伤而开始增加。在一些实施方案中，在脱髓鞘病影响受试者的眼睛或视力的情况下，对患者髓鞘再生的监控可以包括测试例如色盲的改善。在一个方面，公开的内容着重描述对受试者进行评估以决定例如受试者是否响应于脱髓鞘病治疗的方法，所述治疗例如增加受试者中髓鞘再生的治疗，诸如施用可溶性LTPR。所述方法包括对受试者中髓磷脂的水平或状态提供参比值(例如，施用前的值)，和任选地，向受试者施用增加髓鞘再生的药物(例如，可溶性LT(3R，例如，LT卩R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)。在施用药物的实施方案中，所述方法还包括为受试者中髓磷脂的水平或状态提供施用后的值(例如，在施用髓鞘再生治疗之后髓磷脂的水平或状态)，并且将施用后的值与参比值比较，由此评估受试者，例如，决定受试者是否响应于所述治疗。所述施用后的值(即，对应于髓鞘再生治疗之后受试者中髓磷脂的状态或水平的值)可以通过例如任何本文所述的评定方法来测定。参比值(即，在使用髓鞘再生治疗进行处理之前受试者中髓^畴脂的状态或水平)也可通过例如任何本文所述的评定方法来测定。在一些实施方案中，所述方法包括为受试者分配类别，和任选地，记录所述分配，例如，在计算机可读的记录中。在一些实施方案中，所述评估包括测定受试者是否有响应。在其它实施方案中，所述评估包括测定受试者是否无响应。在一些实施方案中，所述评估包括为作出有关受试者的决定提供信息。在一些实施方案中，所述方法进一步包括选择受试者进行预先选择的治疗的步骤。在一些实施方案中，所述方法进一步包括选择受试者中脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的治疗持续时间的步骤。在一些实施方案中，作出受试者有响应的决定表示(indicate)可以/应该/将会向受试者施用或向该受试者施用更短的治疗持续时间(例如，比推荐用于不响应治疗的受试者的治疗时间短，或比目前脱髓鞘病的现有治疗所采用的持续时间短)，并且任选地，将所述表示的情况(indication)登入记录中。在一些实施方案中，作出受试者有响应的决定表示更短的治疗持续时间不适用于(counter-indicatedfor)该受试者(例如，比目前脱髓鞘病的现有治疗所采用的持续时间短，例如，本文所述的脱髓鞘病的任何治疗)，并且任选地，将所述表示的情况登入记录中。在一些实施方案中，提供施用后的值与参比值的比较，包括提供在第一个时间点对受试者中施用后髓磷脂水平的测定(例如，其中第一个时间点是髓鞘再生治疗(例如，可溶性LTPR)施用开始之后6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多天(例如，3、4、5、6、8或更多周(例如，3、4、6、12或更多个月)))；提供在第一时间点之前的第二时间点(例如，其中所述第二时间点在髓鞘再生治疗(例如，可溶性LT(3R，例如，LT卩R-Fc)施用开始之前约1、2、3、4或5天或施用开始约1、2、3、4或5天之内)对受试者中髓磷脂状态或水平的参比值的测定；和提供对受试者的髓磷脂的施用后水平和参比值的比较，其中受试者中髓磷脂水平在施用后水平和参比值之间的增加(例如，两个水平有约60%,约50%,约40%，约30%,约20%,约10%,约5%,约2%，或约1%的差异)表明受试者有响应。在另一方面，本发明着重描述为患有脱髓鞘病例如多发性硬化的患者的髓鞘再生治疗疗程选择支付(payment)类别的方法。所述方法包括提供(例如，收到)对于患者对用于脱髓鞘病的治疗是否响应或不响应的评估；和进行以下各项中的至少一项(l)如果患者有响应(例如，患者出现髓鞘再生)，那么选择第一支付类別，和(2)如果受试者无响应(例如，患者中无髓鞘再生)，那么选择第二支付类别。治疗可以包括可溶性LT卩R(例如，LT卩R融合多肽，诸如LTPR-Fc)。治疗也可以包括用于本文所述的脱髓鞘病的任何治疗中的一种或多种。在一些实施方案中，治疗是增加患者中髓鞘再生的治疗，诸如可溶性LTJ3R。在一些实施方案中，将患者分派为第一支付类别，并且该分派授权对第一期的疗程进行支付。在一些实施方案中，患者对脱髓鞘病的治疗有响应，授权的治疗期短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些实施方案中，将患者分派为第二支付类别，并且该分派授权对第二期的疗程进行支付。在一些实施方案中，患者对脱髓鞘病的治疗无响应，授权的治疗期长于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些实施方案中，对患者是否响应于治疗的测定时通过评估受试者的变化来进行的，所述变化例如，在指示髓鞘再生的一种或多种参数上的改进，例如，可以监控脱髓鞘病的一种或多种症状上的改善。这些症状包括本文所述的脱髓鞘病的任何症状。髓鞘再生也可以通过包括直接测定受试者中髓磷脂的状态的方法来监控，例如，可以使用磁共振成像(MRI)测量白质的量，使用磁共振波谱学(MRS)脑扫描测量髓磷脂纤维厚度，或任何本文所述的其他的直接测量。在另一实施方案中，测定患者是否响应于治疗也可以通过任何其他本文所述的评定或标记(indicia)来评估，包括，但不限于，监控患者在患者中存在的炎性病灶(即，硬化)的大小或数量上的降低；监控患者脑脊液中例如以下各项的存在或量的减少(i)异常蛋白诸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴细胞水平的升高或特殊类型的淋巴细胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的异常水平；监控患者在神经生理学上的积极变化(例如，多种能力状态，诸如记忆力、运算能力、注意力、判断力和推理能力)；和/或监控患者尿中髓磷脂碱性蛋白样物质(MBPLM)水平的降低。在一些实施方案中，在髓鞘再生治疗(例如，诱导受试者中髓鞘再生的治疗，例如，以可溶性LT卩R为例的治疗)之后，脱髓鞘病的一种或多种症状或其他上述标记至少5%(例如，至少10%,至少15%,至少20%,至少25%,至少30%，至少35%,至少40%，至少50%,至少60%,至少70%)的改善足以将患者归类于对治疗有响应。在另一方面，本发明着重描述为作出有关人受试者(例如，患者)的决定提供信息的方法，或作出这样的决定的方法。所述方法包括提供(例如，收到)对患者的评估，其中评估时通过本文所述方法进行的，例如，测定患者是否患有或有风险患上脱髓鞘病，或是否是一位需要或很可能受益于髓鞘再生增加的患者；提供对患者中髓磷脂在施用后的状态、水平或量(例如，髓鞘再生的程度)的测定；由此提供施用后的值；提供施用后的水平与参比值(例如，治疗之前患者中存在的髓磷脂水平)的比较；以及由此为作出有关患者的决定提供信息，或作出这样的决定。在一些实施方案中，所述方法包括作出关于患者的决定。在一些实施方案中，所述方法还包括与另一方交流所述信息(例如，通过计算才几、光盘、电话、传真、电子邮件或信件)。在一些实施方案中，所述方法包括记录信息，例如，记录在计算才几可读的记录或患者档案中。在一些实施方案中，所述决定包括选择患者进行支付，如果受试者对脱髓鞘病的治疗(例如，增加髓鞘再生的治疗)有响应，那么进行或授权对第一作用过程(firstcourseofaction)的支付；和如果患者对脱髓鞘病的治疗无响应，那么进行或授权对第二作用过程的支付。在一些实施方案中，所述决定包括，如果施用后的值与参比值具有预先确定的关系(例如，施用后的值高于参比值)，那么选择第一作用过程；和如果施用后的值与参比值具有第二种预先确定的关系(例如，施用后的值低于参比值)，那么选择第二作用过程。在一些实施方案中，所述决定包括，如果患者对脱髓鞘病的治疗(例如，在患者中增加髓鞘再生的治疗)有响应，那么选择第一作用过程；和如果患者无响应，那么选择第二作用过程。在一些实施方案中，患者有响应，并且作用过程是对疗程的授权。在一些实施方案中，所述疗程比提供给无响应但在其它方面类似的患者的疗程短，例如，所述疗程短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些实施方案中，患者对治疗有响应，并且作用过程是将该患者分派为第一类。在一些实施方案中，分配为第一类将允许为提供给该患者的治疗进行支付。在一些实施方案中，由曱方(firstparty)向乙方(secondparty)进行支付。在一些实施方案中，曱方不是患者。在一些实施方案中，曱方选自第三方支付者、保险公司、雇主、雇主资助的保健计划(employersponsored12healthplan)、HMO或政府才几构。在一些实施方案中，乙方选自受试者、健康护理提供者(healthcareprovider)、治疗医生(treatingphysician)、HMO、医院、政府机构、或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，曱方是保险公司且乙方选自患者、健康护理提供者、治疗医生、HMO、医院、政府机构、或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，甲方是政府机构且乙方选自患者、健康护理提供者、治疗医生、HMO、医院、保险>司、或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，患者无响应，并且作用过程是对疗程的授权。在一些实施方案中，所述疗程比提供给对脱髓鞘病治疗(例如，在患者中增加髓鞘再生的治疗)有响应但在其它方面类似的患者的疗程长，例如，所述疗程长于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周。在一些实施方案中，受试者无响应，并且作用过程是将该患者分派为第二类。在一些实施方案中，分配为第二类将允许为提供给该患者的治疗进行支付，所述治疗例如，时间比预先选^t奪的时间长的治疗(例如，比用于增强型响应者的治疗时间长)。在一些实施方案中，由曱方向乙方进行支付。在一些实施方案中，曱方不是患者。在一些实施方案中，甲方选自第三方支付者、保险公司、雇主、雇主资助的保健计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，乙方选自受试者、健康护理提供者、治疗医生、HMO、医院、政府才几构、或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，曱方是保险公司且乙方选自受试者、健康护理提供者、治疗医生、HMO、医院、政府机构、或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，曱方是政府机构且乙方选自受试者、健康护理提供者、治疗医生、HMO、医院、保险公司、或销售或供应药物的机构。在一些实施方案中，患者是患有或有风险患上脱髓鞘病诸如多发性硬化或本文所述的任何其它脱髓鞘病的患者。在另一方面，公开的内容着重描述为患有或有风险患上脱髓鞘病的受试者、和/或需要或很可能受益于髓鞘再生增加的受试者对使用髓鞘再生治疗进行的疗程选择支付类别的方法。所述方法包括鉴定受试者是对治疗有响应的受试者，并且批准、进行、授权、接受、传送(transmit)或以其它方式允许对选择的疗程的支付，所述疗程例如，与如果已经将受试者鉴定为对治疗无响应的情况相比更短的疗程(例如，短于52、48、36、24、18、12、10、8、4或2周)。在另一方面，本发明着重描述治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括向受试者(例如，人(例如，人患者))施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)剂量的步骤，其中所述施用足以使人体内出现髓鞘再生。所述方法可以任选地包括将患者鉴定为患有或有风险患上脱髓鞘病的患者的步骤。所述方法还可以，任选地，包括监控所述受试者的髓鞘再生的步骤。所述受试者可以是任何本文所述的受试者。脱髓鞘病可以是任4可本文所述的脱髓鞘病(例如，多发性硬化)。可溶性LT(3R可以是任何本文所述的那些。向受试者施用可溶性LT|3R可以包括任何本文所述的途径、剂量或安排(schedule)(例如，参见任意上述施用方法)。在一些实施方案中，可溶性LT|3R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)可以如上所述作为单一治疗施用，或者可以与一种或多种用于脱髓鞘病的附加治疗组合施用。在一些实施方案中，可以向正在接受抗TNF治疗(例如，Humira、Enbrel或Remicade)的受试者施用可溶性LTPR。使用任何本文所述的方法可以将受试者鉴定为患有或有风险患上脱髓鞘病的受试者。对受试者(例如，人患者)髓鞘再生的监控可以包括任何本文所述的方法。在另一方面，本发明着重描述治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括以下步骤(i)向人施用足以促进髓鞘再生的可溶性LTpR剂量；和(ii)将人归类于具有预先选择的髓鞘再生水平。任选地，所述方法可以包括监控该人髓鞘再生的步骤。所述方法还可任选地包括将人鉴定为患有或有风险患上脱髓鞘病的人，或鉴定为需要或很可能受益于髓鞘再生增加的人。脱髓鞘病可以是任何本文所述的脱髓鞘病(例如，多发性硬化)。可溶性LT|3R可以是任何本文所述的那些。向受试者施用可溶性LTPR可以包括任何本文所述的途径、剂量或安排(例如，参见任意上述施用方法)。在一些实施方案中，可溶性LT(3R(例如，LT(3R融合多肽，诸如LTPR-Fc)可以如上所述作为单一治疗施用，或者可以与一种或多种用于脱髓鞘病的附加治疗组合施用。在一些实施方案中，可以向正在接受抗TNF治疗(例如，Humira、Enbrel或Remicade)的受试者施用可溶性LTPR。对受试者(例如，人患者)髓鞘再生的监控可以包括任何本文所述的方法。用于将人(例如，患者)的髓鞘再生归类的示例性方法在上文描述。在另一方面，本发明还提供促进髓鞘再生的方法。所述方法包括以下步骤(i)向正在接受抗TNF治疗的受试者施用有效剂量的可溶性LTPR(例如，LT(3R融合多肽，诸如LTPR-Fc)，和任选地，(ii)监控该人的髓鞘再生。所述方法还可任选地包括将受试者鉴定为患有或有风险患上因抗TNF治疗导致的脱髓鞘病的受试者。所述受试者可以是任何本文所述的受试者。向受试者施用可溶性LT(3R可以包括任何本文所述的途径、剂量或安排(例如，参见任意上述施用方法)。在一些实施方案中，可溶性LTPR(例如，LT卩R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)可以如上所述作为单一治疗施用，或者可以与一种或多种用于脱髓鞘病的附加治疗组合施用。在一些实施方案中，所述受试者正在接受的抗TNF治疗是，例如，Humira、Enbrel或Remicade。可以4吏用任^f可本文所述的方法将受试者鉴定为患有或有风险患上脱髓鞘病的受试者。对受试者(例如，人患者)髓鞘再生的监控可以包括任何本文所述的方法(参见上文所述的示例性方法)。在另一方面，本发明着重描述选择需要或可能受益于可溶性LTPR施用的患者的方法。所述方法包括测定患者是否需要或可能受益于髓鞘再生的步骤。所述方法还可包括用LTJ3R的可溶形式治疗所选患者的步骤。用于选择患者的方法可以包括任何本文示例的方法，包括，例如，监控脱髓鞘病的一种或多种症状或直接评定上述受试者中髓磷脂的状态。可溶性LT(3R可以是任何本文所述的那些。施用的剂量、频率(即，安排(schedule)),以及治疗的持续时间可以是任何本文所述的那些。在所述方法的一些实施方案中，患者是被诊断患有脱髓鞘病的患者。在所述方法的其它实施方案中，患者是呈现一种或多种与脱髓鞘病相关的症状的患者，所迷症状诸如任何本文所述的症状。在另一方面，本发明提供选择向患者施用可溶性LTPR的剂量、途径，施用的频率，和/或可溶性LT(3R治疗的持续时间的方法。所述方法包括以下步骤(i)评估患者的一种或多种患者特异性因素和(ii)基于对所述一种或多种因素的评定选择施用的剂量、频率，和/或治疗的持续时间，和(iii)任选地，在适当的情况下，以步骤(ii)中测定的施用剂量、频率，和/或治疗持续时间向患者施用可溶性LTPR。所述方法还可包括选择患有或有风险患上脱髓鞘病的患者的步骤。因此，所述患者可以是患有或有可能患上脱髓鞘病的患者。所述方法还可包括在治疗之后监控患者的髓鞘再生的步骤。可溶性LT(3R可以是任何本文所述的那些。在一些实施方案中，患者可以被测定为不需要或不太可能受益于可溶性LTPR的施用的患者。在另一方面，本发明提供用于向患有脱髓鞘病的受试者(例如，人(例如，人患者)静脉内、皮下或肌内施用可溶性LTPR(例如，LTPR融合多肽，诸如LT卩R-Fc)的递送装置，其中所述施用足以使受试者中出现髓鞘再生。所述递送装置可以是任何合适的本文所述的递送装置，包括，例如，注射器。所述脱髓鞘病可以是任何本文所述的脱髓鞘病(例如，多发性硬化)。所述受试者可以是任何本文所述的受试者。可溶性LTPR可以是任何本文所述的可溶性LT(3R多肽。在一些实施方案中，所述递送装置含有单位剂量的可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)，其中所述单位剂量足以增加髓鞘再生。预期约0.001mg/kg的可溶性LTJ3R的剂量是优化治疗剂量的合适起始点。在一些实施方案中，所述递送装置含有冻干的可溶性LTPR(例如，LT卩R融合多肽，诸如LTPR-Fc)。在另一方面，本发明着重描述一种试剂盒，其含有(i)一个或多个单位剂量的可溶性LT卩R(例如，LT卩R融合多肽，诸如LT(3R-Fc)和(ii)试剂和关于如何测定髓鞘再生的说明书。关于如何测定髓鞘再生的说明书可以包括任何本文所述的评定髓鞘再生的方法(参见上文)。在一些实施方案中，所述试剂盒是用于治疗脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的。在另一方面，本发明着重描述含有两个区室(compartment)的递送装置，其中第一区室含有单位剂量的冻干的可溶性LTPR(例如，LTPR融合多肽诸如LT(3R-Fc),其中所述单位剂量足以使受试者(例如，人，例如，人患者)中出现髓鞘再生；并且第二区室含有用于在向受试者施用之前重建可溶性LT卩R(例如，LTPR融合多肽，诸如LT卩R-Fc)的液体。所述递送装置可以是任何合适的本文所述的递送装置，包括，例如，注射器。所述受试者可以是任何本文所述的受试者。可溶性LT(3R可以是任何本文所述的可溶性LT(3R多肽。所述液体可以是任何本文所述的可药用(pharmaceuticallyacceptable)稀释剂，并且可以包括，例如，緩沖液(例如，磷酸盐緩沖盐水)或蒸馏的和/或灭菌的水。在一些实施方案中，所述递送装置含有单位剂量的可溶性LTPR(例如，16LTPR-Fc),使得所述重建的可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)对受试者的施用将向该受试者递送每kg受试者体重至少约0.001mg的可溶性LT卩R。在另一方面，本发明提供指导患有脱髓鞘病的患者治疗该患者的脱髓鞘病的方法，所述方法包括以下步骤(i)为该患者提供至少两单位剂量的可溶性LT|3R(例如，LTPR-Fc);和(ii)指导该患者皮下自我施用该单位剂量，一次一剂，其中所述单位剂量的LTPR-Fc足以诱导患者中的髓鞘再生。任选地，所述方法可以包括指导患者自我监控髓鞘再生的步骤。所述脱髓鞘病可以是任何本文所述的那些，诸如多发性硬化。可溶性LT(3R可以佳/f壬^可本文所述的可溶性LTpR多肽，诸如SEQIDNO:l中所示的LT卩R-Fc。一个或多个单位计量的可溶性LT卩R的施用(即，指导如何来进行)可以包4舌<壬4可本文所述的方法(例如，安排)。"可溶性LTPR"如本文所定义，是包括LT卩R胞外区的淋巴毒素(LT)结合片段的多肽。例如，可溶性LTPR可以包括全部人LT卩R月包外结构域或其片段(例如，可溶性LT(3R可以包括如下列SEQIDNO:2所示的人LT^R的残基40-200、35-200、40-210;35-220、32-225、或28-225)。HVTGGSMTITGNIYIYNGPVLGGPPGPGDLPATPEPPYPIPEEGDPGPPGLS在一些实施方案中，可溶性LT(3R包括如SEQIDNO:2的残基32-225所示的LT(3R分子的胞外区(如下列SEQIDNO:ll所示)。(SEQIDNO:ll)。在一些实施方案中，所述全长、未成熟的LTPRR多肽是源自任何物种(例如，任何表达如SEQIDNO:2中所列人LT卩R多肽的同源物的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠或猴))的全长、未成熟的LTPR多肽。在优选的实施方案中，LT卩R多肽是人LT(3R。在优选的实施方案中，所述LT(3R多肽是人LT卩R。在一些实施方案中，所述LTpR模块(moiety)本身是可溶的。在一些实施方案中，将LT(3R与增加其可溶性的异源;漠块结合，所述异源才莫块例如，免疫球蛋白分子的Fc区。在一些实施方案中，可以将所述异源^t块与LT卩R模块共价结合。在一些实施方案中，可溶性LT(3R可以通过共价附接第二多肽模块例如异源多肽(例如，来制备LT(3R融合蛋白)或非多肽模块来修饰。在一些情况下，这些模块可以改进药物动力学或药物代谢动力学参数，-清如可溶性或半衰期。LT卩R融合蛋白可以包括全部或部分的抗体恒定区(例如，Fc结构域)、运铁蛋白或清蛋白，诸如人血清清蛋白(HSA)或牛血清清蛋白(BSA)。所述融合蛋白可以包括LT(3R序列和非LT卩R蛋白结构域之间的接头区。在一些实施方案中，通过与聚合物诸如聚乙二醇(PEG)共价附接来修饰可溶性LT(3R。尽管不受限于具体的理论或机制，这样的可溶性LT卩R能够发挥诱导(阻断)LT卩R活性的诱何受体的作用。示例性可溶性LT卩R是LT卩R-Fc，例如，具有下列SEQIDNO:l序列的LT|3R-Fc。PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(斜体的氨基酸表示信号序列；带下划线的氨基18酸表示源自LT(3R胞外区的序列；且粗体氨基酸表示IgGFc序列。将LTpR序列与IgG-Fc序列连接的缬氨酸是人工的，既不来自LT卩R也不来自IgG-Fc序列。带下划线的序列是LTpR胞外结构域的重要部分(substantialpart)并且对应于SEQIDNO:2的氨基酸32-225(见上文))。"多肽，，和"蛋白质"可互换使用，且表示肽键连接的氨基酸链，不考虑长度或翻译以后修饰。在本发明的任何方法中使用的LT(3R、异源多肽或它们的融合蛋白可以包含人的蛋白质或者是人的蛋白质，或可以是具有不多于50个(例如，不多于l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40或50个)保守氨基酸取代的变体。保守取代通常包4舌以下组内的取代甘氨酸和丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸；天冬氨酸和谷氨酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸；赖氨酸、组氨酸和4青氨酸；以及苯丙氨酸和酪氨酸。只要(i)这样的可溶性LT卩R多肽的变体具有LT卩R-Fc融合蛋白(SEQIDNO:l)诱导受试者中髓鞘再生的能力的至少25%(例如，至少30%;40%;50%;60%;70%;75%;80%;85%;90%;95%;97%;98%;99%;99.5%或100%或者甚至更高)。"多肽片段，，如用于本文指比全长、未成熟的多肽短的多肽区段。多肽的"功能性片段"具有成熟多肽的活性的至少10%(例如，至少10%，至少15%，至少20%,至少25%,至少30%，至少35%,至少40%，至少50%，至少55%，至少60%,至少70%,至少80%,至少90%,至少95%，至少98%，至少99%，至少99.5%，或100%或更高)。多肽的片l殳包^"多肽的末端缺失以及内部缺失变体。缺失变体可以缺乏l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸区^殳(由两个或更多个氨基酸组成)或不连续的单个氨基酸。1.一种治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括^(i)向人施用足以促进髓鞘再生的可溶性LTPR剂量，和(ii)监控人的髓鞘再生。2.项1的方法，其中向人施用可溶性LTPR直至在人体内检测到髓鞘再生。3.项1的方法，其中将所述剂量每3-10天施用1次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。4.项1的方法，其中将所述剂量每周施用1次。5.项1的方法，其中将所述剂量每两周施用1次。6.项1的方法，其中将所述剂量每个月施用1次。7.项1的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用1次。8.项1的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。9.项1的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。10.项1的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LTpR或其LT结合片段。11.项10的方法，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的LT结合片段。12.项11的方法，其中所述可溶性LTPR包含SEQIDNO:1中所列序列。13.项1的方法，其中通过磁共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁化转移来监控髓鞘再生。14.项1的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控髓鞘再生。15.项14的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。16.项1的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。17.项1的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化。18.项1的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合4正，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性硬化，和脑白质营养不良。19.项18的方法，其中所述脑白质营养不良是异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病。20.—种治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包括向人施用可溶性LT(3R剂量，其中治疗的单位剂量、施用频率和持续时间足以使人体内出现髓鞘再生。21.项20的方法，其中向人施用可溶性LT(3R直至在人体内检测到髓鞘再生。22.项20的方法，其中将所述剂量每3-10天施用l次；施用至少2次，并且每5-20天不多于1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。23.项20的方法，其中将所述剂量每周施用。24.项20的方法，其中将所述剂量每两周施用l次。25.项20的方法，其中将所述剂量每个月施用1次。26.项20的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用1次。27.项20的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。28.项20的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。29.项20的方法，其中所述可溶性LT卩R是人LT卩R或其LT结合片段。30.项29的方法，其中所述LT(3R包含与Ig的Fc区连接的人LT|3R(SEQIDNO:2)胞外区的重要部分。31.项30的方法，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。32.项20的方法，其中通过磁共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁化转移来监控髓鞘再生。33.项20的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控^隨鞘再生。34.项33的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。35.项20的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。36.项20的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化。37.项20的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合4i，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性石更4匕，和脑白质营养不良。38.项37的方法，其中所述脑白质营养不良是异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病。39.—种治疗人的脱髓鞘病的方法，所述方法包招Ci)向人施用足以促进髓鞘再生的可溶性LTPR剂量；和(ii)将人归类于具有预先选择的髓鞘再生水平。40.项39的方法，其中所述预先选择的髓鞘再生水平是无髓鞘再生、中等水平的髓鞘再生或高水平的髓鞘再生。41.项39的方法，其中向人施用可溶性LT(3R直至在人体内检测到髓鞘再生。42.项39的方法，其中将所述剂量每3-10天施用l次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。43.项39的方法，其中将所述剂量每周施用l次。44.项39的方法，其中将所述剂量每两周施用l次。45.项39的方法，其中将所述剂量每个月施用1次。46.项39的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用l次。47.项39的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。48.项39的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。49.项39的方法，其中所述可溶性LTI3R是人LTI3R或其LT结合片段。50.项49的方法，其中所述可溶性LTJ3R包含与Ig的Fc区连接的人LTPR(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。51.项50的方法，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。52.项39的方法，其中通过磁共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁^f匕转移来监控髓鞘再生。53.项39的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控髓鞘再生。54.项53的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。55.项39的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。56.项39的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化。57.项39的方法，其中所述脱髓鞘病选自下组中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进行性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合;f正，进行性多病灶脑白质病，德維克氏病，白洛氏同心性石更4匕，和脑白质营养不良。58.项57的方法，其中所述脑白质营养不良是异染性脑白质营养不良，克拉贝氏病，脑白质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病。59.—种促进髓鞘再生的方法，所述方法包括(i)向接受抗TNF治疗的人施用足以促进人体内髓鞘再生的可溶性LT|3R剂量，和(ii)监控人的髓鞘再生。60.项59的方法，其中所述人患有自身免疫病。61.项60的方法，其中所述自身免疫病是类风湿性关节炎。62.项59的方法，其中所述抗TNF治疗是Humira、Enbrel或Remicade。63.项59的方法，其中向人施用可溶性LTPR直至在人体内检测到髓鞘再生。64.项59的方法，其中所述可溶性LT卩R是人LT卩R或其LT结合片段。65.项59的方法，其中将所述剂量每3-10天施用l次；施用至少2次，并且不多于每5-20天1次；或施用至少2次，并且不多于每28-31天1次。66.项59的方法，其中将所述剂量每周施用l次。67.项59的方法，其中将所述剂量每两周施用l次。68.项59的方法，其中将所述剂量每个月施用1次。69.项59的方法，其中将所述剂量在历时至少4周期间每周施用l次。70.项59的方法，其中将所述剂量在历时至少6周期间每两周施用1次。71.项59的方法，其中将所述剂量在历时至少3个月期间每个月施用1次。72.项64的方法，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT卩R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。73.项72的方法，其中所述可溶性LTI3R包含SEQIDNO:l中所列序列。2374.项59的方法，其中通过磁共振成像、正电子发射断层成像术、弥散加权成像、弥散张量成像、脊髓造影术、诱发电位测试或磁4匕转移来监控髓鞘再生。75.项59的方法，其中通过脱髓鞘病症状的改善来监控骨逸鞘再生。76.项75的方法，其中所述症状是视力损伤，麻木，肢无力，震颤，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。77.—种设计用于向患有脱髓鞘病的人皮下或肌内施用可溶性LTf3R的递送装置，其中所述施用足以使人体内出现髓鞘再生。78.项77的递送装置，其中所述递送装置包含冻干的可溶性LTI3R。79.项77的递送装置，其中所述可溶性LT(3R是人LT(3R或其LT结合片段。80.项79的递送装置，其中所述可溶性LT卩R包含与Ig的Fc区连接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。81.项80的递送装置，其中所述可溶性LT(3R包含SEQIDNO:1中所列序列。82.项77的递送装置，其中所述递送装置是注射器。83.项77的递送装置，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化。84.—种试剂盒，其包含(i)一个或多个单位剂量的可溶性LT(3R和(ii)试剂和关于如何测定髓鞘再生的说明书。85.项84的试剂盒，其中所述试剂盒用于治疗多发性》更4匕。86.项84的试剂盒，其中所述可溶性LT(3R是人LTJ3R或其LT结合片段。87.项86的试剂盒，其中所述可溶性LT(3R包含与Ig的Fc区连接的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。88.项87的试剂盒，其中所述可溶性LTpR包含SEQIDNO:l中所列序列。89.—种包含两个区室的递送装置，其中第一区室包含单4立剂量的冻干的可溶性LTPR,其中所述单位剂量足以使人体内出现髓鞘再生；并且第二区室包含用于在向人施用之前重建可溶性LT(3R的液体。90.项88的递送装置，其中所述可溶性LT(3R是人LTpR或其LT结合片段。91.项90的递送装置，其中所述LT(3R包含与Ig的Fc区连接的人LTI3R(SEQIDNO:2)胞外区的重要部分。92.项91的递送装置，其中所述可溶性LTPR包含SEQIDNO:l中所列序列。93.—种指导患有脱髓鞘病的患者治疗该患者的脱髓鞘病的方法，所述方法包括(i)为患者提供至少两个单位剂量的可溶性LT(3R;和(ii)指导该患者皮下自我施用该单位剂量，一次一剂，其中所述单位剂量的可溶性LT(3R足以诱导患者体内的髓鞘再生。94.项93的方法，进一步包括指导所述患者自我监控髓鞘再生。95.项93的方法，其中指导所述患者在历时至少4周期间每两周自我施用一次所述单位剂量。96.项93的方法，其中指导所述患者在历时至少2个月期间每个月自我施用一次所述单位剂量。97.项93的方法，其中所述脱髓鞘病是多发性硬化的形式。98.项93的方法，其中所述可溶性LT(3R是人LT卩R或其LT结合片段。99.项98的方法，其中所述可溶性LT(3R包含与Ig的Fc区连4矣的人LT(3R(SEQIDNO:2)胞外区的主要部分。100.项99的方法，其中所述可溶性LT卩R包含SEQIDNO:l中所列序列。除非另有定义，否则本文使用的全部技术和科学术语具有与本发明所属
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普通技术人员通常理解的意思相同。下文将描述优选的方法和材等同的那些。将全部本文提及的公开文献、专利申请、专利和其它参考文献通过引用全文并入。本文公开的材料、方法和实例仅用作说明，并且不旨在进行限制。从以下描述、从附图和从权利要求书看，本发明的其它特性和优势将使显而易见的。图1是描述在Cuprizone处理过程中野生型小鼠中LtfiRmRNA表达水平的图示。图2是描述在LtfiR一和野生型小鼠中脱髓鞘化(demyelination)的严重性的图示。按照描述脱髓鞘化严重性的等级(scale),如通过LFB-PAS染色的石蜡切片所测定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脱髓鞘化。每个圆圈代表一只单独的小鼠空心圆圈，C57BL6野生型(wt);实心圆圈，LtJ3R一小鼠。水平线表示每组的中位数得分。图3是描述在用Cuprizone处理之后在中线胼胝体处检测到的成熟少突胶质细胞数的图示。野生型小鼠用灰色条形图表示；Lti3R—M、鼠用黑色条形图表示。图4是描述在用Cuprizone处理之后在中线胼胝体处检测到的小胶质细胞/巨噬细胞数的图示。野生型小鼠用灰色条形图表示；Ltl3R一小鼠用黑色条形图表示。图5是描述在施用hLtfiR-Ig或人Ig对照之后野生型C57BL6小鼠中脱髓鞘化的严重性的图示。按照描述脱髓鞘化严重性的等级，如通过LFB-PAS染色的石蜡切片所测定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脱髓鞘化。每个圓圈代表一只单独的小鼠空心圓圈，用人Ig处理的小鼠；实心圆圈，用hLt!3R-Ig处理的小鼠。水平线表示每组的中位数(median)得分。图6是描述在施用mLti3R-Ig或小鼠Ig对照之后野生型C57BL6小鼠中脱髓鞘化的严重性的图示。按照描述脱髓鞘化严重性的等级，如通过LFB-PAS染色的石蜡切片所测定的，0表示正常髓鞘化，且3表示完全脱髓鞘化。每个圆圈代表一只单独的小鼠空心圓圈，小鼠Ig处理的小鼠；实心圆圈，用mLt!3R-Ig处理的小鼠。水平线表示每组的中位数得分。详述本文所述的可溶性L化R是淋巴毒素(LT)途径抑制剂，并且被证明促进髓鞘再生。因此，可溶性LtfiR可用于治疗脱髓鞘病。脱髓鞘病可以包括，例如，多发性硬化(例如复发性/间歇性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和急性暴发性多发性硬化)，中心性脑桥髓鞘破坏，急性散播性脑脊髓炎，进4亍性多病灶脑白质病；亚急性硬化性全脑炎，传染后脑脊髓炎，慢性炎性脱髓鞘性多神经病，归-伯二氏综合征，进行性多病灶脑白质病，德维克氏病，白洛氏同心性硬化，和脑白质营养不良(例如，异染性脑白质营养不良，克^立贝氏病，脑白26质肾上腺萎缩症，佩-迈二氏病，卡纳万氏病，伴有中心性髓鞘形成不足的儿童共济失调，亚历山大氏病或雷弗素姆氏病)。本文所述的剂和方法尤其适合于治疗多发性硬化。多发性硬化是中枢神经系统的自发性疾病，其中机体的免疫系统攻击攻击脑和脊髓中的髓磷脂。无论所述疾病表现为炎症的反复发作还是表现为慢性症状，其通常导致髓磷脂鞘上的多处瘢痕(^更化)，导致神经功能的缺损或丧失。多发性硬化可以在任何年龄的患者中出现，尽管主要影响青壮年。多发性硬化的症状包括，例如，视力或认知功能的损伤，麻木，肢无力，震颤或痉挛，热耐受不良，语言障碍，失禁，或本体感觉损伤。患有多发性硬化的患者通常还患有抑郁症(depression)。在向受试者(例如，人患者)施用含有可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)的组合物之后，可以评定所迷治疗对脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的效力(即，因所述治疗产生的髓鞘再生)，例如，通过将患者在治疗之前和之后的脱髓鞘病的程度进行比较。治疗后的评定可以立即进行，或在治疗之后不久(例如，治疗后1小时，治疗后2小时，治疗后3小时，治疗后6小时，治疗后12小时，或治疗后18小时)进行，或者可以在治疗后至少一天(例如，至少1天，至少2天，至少3天，至少5天，至少l周，至少2周，至少3周，至少5周，至少2个月，至少6个月，或至少1年)进行。在有待评估于一次或多次LTPR-Fc治疗(例如，一次或多次诱导髓鞘再生的治疗)之后多发性硬化改善的进展的情况下，可以在LTPR-Fc治疗之后的多个时间点;平估或测量患者的症状和认知能力(例如，一日、两日和一周评估；一周、一个月和六个月评估；一个月、六个月和一年评估)。脱髓鞘病(例如，多发性石更化)的改善的进展可以包括测量或评定，例如，患者中脱髓鞘病灶大小或数量的改变，或神经功能的改变(即，改善)。合适的用于评估脱髓鞘病(例如，多发性硬化或任何其它本文所述的脱髓鞘病)的程度或严重性的方法是本领域公知的。例如，患者中多发性硬化的出现、程度或严重性可以藉由多种定量试验和评估的使用来评定。例如，可以对患者进行腰推穿刺(即，腰推穿刺)以获得脑脊液样品。其后测试脑脊液中例如以下各项的存在(i)异常蛋白诸如髓磷脂的微小片段，(ii)淋巴细胞水平的升高或特殊类型的淋巴细胞，和/或(iii)免疫球蛋白(IgG)分子的异常水平。脱髓鞘病定量测试的另一实例是诱发电位测试，其将神经活性作为神经冲动从眼、耳或皮肤到达脑所用时间的函数来测量。脱髓鞘病也可使用数种成像方法中的任一种通过评估存在于中枢神经系统的炎性病灶(即，硬化)的大小和/或数量来评定，所述成像方法包括，但不限于，磁共振成像(MRI)扫描、正电子发射断层成像术(PET)扫描、弥散加权成像(DW-I,或DW-MRI)、弥散张量成像、脊髓造影术、磁化转移。对患者的诊断也可以使用对患者神经心理学(例如，多种能力状态，诸如记忆力、运算能力、注意力、判断力和推理能力)或由患者表现的症状(临床症状)包括例如任何上述多发性硬化的症状的多种半定量或定性评定来进行。此外，脱髓鞘病的程度或进展可以通过测试患者尿的髓磷脂i威性蛋白样物质(MBPLM)水平的升高来枱r测，所述物质因疾病进展中产生的轴突损伤而开始增加(参见，例如，Whitaker等(1995)Ann.Neurol.38(4):635-632)。对色盲的某些测试也可以有助于3艮踪脱髓鞘病对眼的影响。后受试者中髓鞘再生的增加。例如，髓鞘再生可能与藉由任何本文所述成像方法测定的患者中存在的硬化的大小或数量的减少同时发生。同样，受试者中的髓鞘再生可以根据如基因诱发电位测试所测定的眼、耳或皮肤向脑传导信号速度的增加来测量。在一些情况下，髓鞘再生可以根据白质体积(例如，脊柱或脑的神经物质)的增加来评估，尤其是在脱髓鞘病导致神经萎缩的情况下。在一些情况下，受试者中髓鞘再生的程度和出现可以通过使用例如磁共振波谱扫描直接测量受试者中髓磷脂的厚度来评定。给定的治疗在脱髓鞘病(例如，多发性硬化)治疗中的效力(即，髓鞘再生的程度)可以定义为脱髓鞘病的一种或多种症状(例如，任何上述症状)改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65°/。或更多)。在一些情况下，可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)治疗的效力可以根据一种或多种与多发性硬化有关的正在恶化症状的稳定化(即，所述治疗减轻了多发性硬化的一种或多种症状的恶化)来测定。也可使用任何本文所述的"^断方法(例如，MRI或PET)来评估对患者的治疗效力或患者中的髓鞘再生程度。例如，用LT(3R-Fc治疗之后脱髓鞘病灶(硬化)大小或数量的改善可以〗吏用MRI监控。联合治疗本文所述的方法和组合物可以与其它用于治疗脱"I4鞘病的治疗联用。例如，可溶性LTPR(例如，LT(3R-Fc)组合物可以与针对多发性硬化的直接治疗联用，所述直接治疗诸如，但不限于，千扰素卩la(Avonex(干扰素卩la粉针剂))、干扰素Plb(Rebif)、醋酸格拉默(Copaxone)、米托蒽醌(Novantrone(诺消灵))、硫唑嘌呤(Imuran(依木兰))、环磷酰胺(Cytoxan(环磷酰胺制剂)或Neosar(环磷酰胺注射剂))、环孢菌素(Sandimmune(山地明))、氨曱喋呤、克拉屈滨(Leustatin)、曱泼尼龙(Depo-Medrol或Solu-Medrol(甲强龙制剂))、泼尼松(Deltasone)、泼尼松龙(Delta-Cortef)、地塞米松(Medrol(美卓乐)或Decadron)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或促皮质素(Acthar(促皮质素注射剂))。本文提供的方法和组合物(例如，可溶性LT(3R诸如LT卩R-Fc)也可以与设计用于治疗与脱髓鞘病相关的症状的治疗联用。在脱髓鞘病是多发性硬化的情况下，例如，可以将可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)与针对与多发性石更化相关的疼痛的一种或多种治疗联合施用，所述治疗包括，例如，卡马西平(carbamazepine)、力口巴喷丁(gabapentin)、4乇p比酯(topiramate)、唾尼沙胺(zonisamide)、苯妥英(phenytoin)、己酮可可石咸(pentoxifylline)、布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)或朴热息痛(acetaminophen)。可;容性LT(3R(例如，LTPR-Fc)也可以与针对与多发性硬化有关的焦虑症或抑郁症的一种或多种治疗联合施用，所述治疗包括，例如，氟西汀(fluoxetine)、舍区林(sertraline)、文拉法辛(vanlafaxine)、西酞普兰(citalopram)、巾白罗西汀(parocetine)、曲哇酮(trazodone)、安非他酉同(buproprion)、地西浮(diazepam)、或阿米替4木(amitriptyline)。此外，可溶性LTPR(例如，LT卩R-Fc)可以与针对多发性硬化的其它症状的一种或多种治疗联合施用，包括，针对失禁(例如，奥西布宁(oxybutynin)、bethane或丙米噢(imipramine))，震颤或痉挛(例如，巴氯芬(baclofen)、丹曲林钠(dantrolenesodium)或替扎尼定(tizanidine))，或险暈(vertigo)(例如,美克洛口秦(meclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、丙氯拉"秦(prochlorperazine)或东莨菪械(scopolamine))。本发明还包括将本文所述的方法和组合物与能够引起脱髓鞘状态的治疗或药物联合使用。例如，用于治疗类风湿性关节炎的抗TNF治疗的副作用能够导致某种类型的脱髓鞘症状。因此，可以将可溶性LTPR(例如，LTPR-Fc)与抗TNF治疗联合施用(例如，共同施用)以预防、改善或逆转脱髓鞘副作用并促进髓鞘再生。抗TNF治疗包括，但不限于，阿达木单抗(adalimumab)(Humira)、依那西普(etanercept)(Enbrel)或英夫利昔单4元(infliximab)(Remicade)。任何本文所述的方法或组合物概括而言可以用在任何增加髓鞘再生将是有利的情况下。在一些情况下，将可溶性LT卩R(例如，LT卩R-Fc)用作二线治疗(secondlinetherapy)。例如，被测定为对脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的一种或多种治疗无响应的患者将停止接受所述一种或多种治疗，并且将开始用可溶性LT(3R,例如，LTPR-Fc治疗。或者，该患者将继续接受所述一种或多种对脱髓鞘病的治疗，同时接受用可溶性LTPR的治疗。药物组合物可以将可溶性LT(3R例如LT^R-Fc配制成药物组合物，例如，用于向受试者施用以制疗脱髓鞘病，诸如多发性硬化。通常，药物组合物包含可药用载体。如用于本文，"可药用载体，，包括任何以及所有生理上兼容的溶剂、分散介质(dispersionmedia)、包衣(coating)、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。所述组合物可以包括可药用盐，例如，酸加成盐或石咸加成盐(参见例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66:1-19,1977)。可以将可溶性LT(3R根据标准方法配制。药物配制是发展成熟(well-established)的4支术，并且在例长口Gennaro(ed.),Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.,Lippincott，Williams&Wilkins(2000)(ISBN:0683306472);Ansel等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEd.,LippincottWilliams&WilkinsPublishers(1999)(ISBN:0683305727);和Kibbe(ed.),HandbookofPharmaceuticalExcipientsAmericanPharmaceuticalAssociation,3rded.(2000)(ISBN:091733096X)中有进一步的描述。在一种实施方案中，可以将可溶性LT(3R(例如，LT(3R-Fc)与赋形物质一起配制，所述赋形物质诸如氯化钠、七水合磷酸氬二钠、磷酸二氬钠和稳定剂。可以将其以合适的浓度在例如緩冲溶液中提供，并且可以贮藏在2-8。C。药物组合物可以是多种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂30量形式，诸如液态溶液(例如，可注射和可输注溶液(injectableandinvisiblesolution))、分散剂或悬'液(dispersionorsuspension)、片剂(tablet)、丸剂(pill)、粉末(powder)、脂质体(liposome)和栓剂(suppository)。优选的形式可以依赖于预期的施用和治疗应用模式。用于本文所述的剂的组合物通常是可注射或可输注溶液的形式。这样的组合物可以通过胃肠外模式施用(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌内注射)。短语"胃肠外施用"和"胃肠外地施用"用于本文的意思是除了肠内(enteral)和局部(t叩ical)施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括，但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、嚢内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外、脑内、颅内、颈动脉内和胸骨内注射和^^注。所述组合物可以配制为溶液、微乳剂(microemulsion)、分散剂、脂质体或适合以高浓度稳定贮藏的其它有序结构。无菌注射溶液可以这样来制备，将所需量的本文所述的剂按照需要与上述成分之一或上述成分的组合一起并入适当溶剂中，接着进行过滤灭菌。分散剂通常通过将本文所述的剂并入无菌运载体(vehicle)来制备，所述无菌运载体含有基础分散介质(basicsuspensionmedium)和来自上文列举的那些的其它所需成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是从之前经无菌过滤的下述物质的溶液生成本文所述的剂与任何附加的期望成分的粉末的真空干燥和冷冻干燥。例如，溶液的适当流动性可以通过使用包衣诸如磷脂酰胆石咸来保持，在分散剂的情况下通过维持所需的颗粒大小来保持，和通过使用表面活剂(例如，单硬脂酸盐和明胶)来实现。在某些实施方案中，可以将可溶性LTPR与将会保护化合物不被迅速释放的载体一起配制，诸如控释剂型，包括植入物，和微嚢化的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯(ethylenevinylacetate)、聚酐(polyanhydride)、聚乙醇酸(polyglycolicacid)、胶原(collagen)、聚正酯类(polyorthoester)和聚乳酸(polylacticacid)。许多用于制备这些剂型的方法已有专利或是7>知的。参见，例如，SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.，MarcelDekker，Inc.,NewYork,1978。可以对可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)进行修饰，例如，使用将其在循环中(例如，血液、血清或其它组织中)的稳定性和/或保持力(retention)改进例如至少1.5、2、5、10或50倍的模块来修饰。可以对经修饰的剂进行评估以评定其是否能够达到炎症部位(例如，病灶或硬化)，诸如是否能够在脱髓鞘病(诸如多发性硬化)中出现(例如，通过使用所述剂的标记形式)。例如，可以将可溶性LTPR与聚合物结合，例如，基本上无抗原性的聚合物，诸如聚环氧烷(polyalkyleneoxide)或聚环氧乙烷(polyalkyleneoxide)。合适的聚合物在重量上将显著不同。可以使用分子序数平均重量范围在约200至约35000Daltons(或约1000至约15000,和2000至约12500)的聚合物。例如，可以将可溶性LT(3R与水溶性聚合物偶联，例如，亲水聚乙烯聚合物，例如，聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。这类聚合物的非限定性列表包括聚环氧烷均聚物诸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇，聚氧乙烯化多元醇，它们的共聚物和它们的嵌段共聚物，只要所述嵌段共聚物的水溶性得到保持。其它有用的聚合物包括聚氧化烯诸如聚氧乙烯，聚氧丙烯，和聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物(Pluronics);聚曱基丙烯酸酯；卡波姆；和支链或直链多糖。在将可溶性LTPR(例如，LTPR-Fc)与第二种剂(例如，任何本文所述的针对多发性硬化和其它脱髓鞘病的治疗)联合使用时，可以将所述两种剂单独配制或配制在一起。例如，可以将各药物组合物混合，例如，在施用之前即刻混合，再共同施用；或者可以分开施用，例如，在同时或不同时间分开施用。施用可以通过多种方法向受试者(例如，人受试者)施用可溶性LT(3R(例如，LT卩R-Fc)。对于多种应用，施用途径是下列之一静脉内注射或输注(IV)、皮下注射(SC)、腹膜内方式(IP)或肌内注射。在一些情况中，施用可以直接进入CNS,例如，鞘内、脑室内(ICV)、大脑内或颅内施用。可以将所述剂作为固定的剂量施用或按照mg/kg的剂量施用。也可以对剂量进行选择以降低或避免针对所述剂产生抗体。可溶性LT(3R的施用途径和/或模式也可以针对个体情况调整(tailor),例如，通过测定受试者中硬化的位置、数量或大小，例如，使用磁共振成像(MRI)扫描，正电子发射断层成像术(PET)扫描、弥散加权成像(DW-I,或DW-MRI)、弥散张量成像、脊髓造影术、磁化转移。脱髓鞘病的严重性或程度也可根据腰推穿刺(例如，检查脑脊液中白细胞的升高)、测量神经功能的诱发电位测试、和/或任何与脱髓鞘病(例如，多发性硬化)相关的其它标准参数(例如，任何本文所迷的评定标准)来测定。调整给药方案(dosageregimen)以提供期望的响应，例如，治疗响应或组合治疗效果。例如，给药方案将引起髓鞘再生的增加。通常，任选地单独配制或与适当剂量的第二治疗剂共同配制的可溶性LTPR(例如，LT(3R-Fc)剂量可用于向受试者提供可溶性LT(3R。用于可溶性LT(3R的合适的剂量和/或剂量范围包括足以引起受试者中髓鞘再生增加的量。合适的剂量可以是任何本文所述的那些，并且包括，例如，每kg受试者(例如，人患者)体重至少约0.001mg可溶性LT(3R的剂量。增加髓鞘再生所需的可溶性LT卩R(例如，LT卩R融合多肽，诸如LTPR-Fc)剂量可能依赖于多种因素，包括，例如，待治疗受试者的年龄、性別和重量。其它影响施用于受试者的剂量的因素包括，例如，脱髓鞘病的类型或严重性。例如，患有急性暴发性多发性硬化的患者可能需要施用不同于患有较轻形式多发性硬化的可溶性LT卩R剂量。其它因素可以包括，例如，并发的或曾经影响该患者的其它疾病，患者的一般健康状况(generalhealth),患者的遗传因素(geneticdisposition),饮食，施用时间，排泄速率，药物组合，和向该患者施用的任何其它附加的治疗。还应该理解针对任何具体患者的特定剂量和治疗方案将依赖于治疗医生的判断。活性成分的量也将依赖于具体描述的化合物，以及组合物中附加抗病毒剂的存在与否和性质。剂量单位形式或"固定剂量"用于本文指适合作为单位剂量用于待治疗受试者的物理上离散的单位；每单位含有经计算可产生期望治疗效果(例如，受试者中髓鞘再生的增加)的预定量的活性化合物，连同所需药用载体，并且任选地连同其它剂。合适的施用频率在本文其它地方描述。药物组合物可以包括治疗有效量的本文所述的可溶性LTPR。这样的有效量可以基于施用的剂的效果测定，或者如果使用多于一种剂，那么可以基于剂与第二种剂的组合效果测定。剂的治疗有效量也可根据多种因素变化，所述因素诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及化合物在个体中引起期望的响应的能力，例如，至少一种疾病参数的改善，例如，脱髓鞘病(例如，多发性硬化)的至少一种症状的改善。例如，治疗有效量的可溶性LT(3R将增加髓鞘再生并且还能够减緩和/或改善脱髓鞘化。治疗有效量还是一种所述组合物的治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。装置和试剂盒包括可溶性LT卩R(例如，LT卩R-Fc)的药物组合物可以用医疗设备施用。可以将所述设备设计为具有诸如便携、室温贮藏和易于使用等特性，从而使其能够在紧急情况下使用，例如，由未经训练的受试者或由专业急救人员(emergencypersonnelinthefield)使用，能够移至医疗设施和其它医疗器材。所述设备可以包括，例如，一个或多个用于贮藏包括可溶性LT(3R的药物制备物的壳体(housing)，并且能够^皮配置成递送一个或多个单位剂量的所述剂。例如，可以将所述药物组合物用经皮递送装置诸如注射器(包括皮下或多腔注射器)来施用。其它合适的递送装置包括支架、导管、经皮贴片(transcutaneouspatch)、微型针(microneedle)和植入式控释设备(implantablecontrolledreleasedevice)。设备(例如，注射器)可以包括干燥或液体形式的可溶性LT卩R，其剂量足以引起髓鞘再生。所述设备也可以是双腔设备，其中一个腔含有足以引起受试者中髓鞘再生增加的单位剂量的冻干可溶性LT卩R(例如，LTPR-Fc)，而第二个腔含有液体(例如，缓沖液)，用于重建所述冻干的单位剂量的可溶性LTPR。在其它实例中，可以使用无针皮下注射设备施用所述药物组合物，诸如US5,399,163;5,383,851;5,312,335;5,064,413;4,941,880;4,790,824;或4,596,556中描述的设备。熟知的植入物和模块的实例在例如以下专利文献中描述US4，487，603,其公开了一种以受控速率分配药物的植入式微型输注泵；US4,486,194,其公开了一种用于经由皮肤施用药物的治疗设备；US4，447,233，其7>开了一种以精确输注速率递送药物的药物^^注泵；US4,447,224,其公开了一种用于持续递送药物的可变流速植入式输注装置；US4,439,196，其公开了一种具有多腔区室的渗透压药物递送系统；和US4,475,196，其公开了一种渗透压药物递送系统。许多其它设备、植入物、递送系统和模块也是已知的。34可以将可溶性LT(3R(例如，LTPR-Fc)在试剂盒中提供。在一种实施方案中，所述试剂盒包括(a)含有组合物的容器，所述组合物包括一个或多个单位剂量的可溶性LT(3R;和任选地(b)信息材料。可溶性LT(3R的单位剂量足以引起受试者中髓鞘再生增加。所述信息材料可以是说明性的、指导性的、市场性的或与本文所述方法和/或使用所述剂用于治疗效益有关的其它材料。所述试剂盒还可以包括用于测试(测定)髓鞘再生的试剂和il明书。这些测定髓鞘再生的方法包括，但不限于，任何本文所述的测试方法。在一种实施方案中，所述试剂盒包括一种或多种用于治疗脱髓鞘病的附加的剂，诸如一种或多种治疗多发性硬化的剂。例如，所述试剂盒包括第一容器，其含有包括可溶性LT(3R的组合物，以及第二容器，其包括一种或多种附加的剂。所述试剂盒的信息材料不受限于它的形式。在一种实施方案中，所述信息材料可以包括有关化合物的生产、化合物的分子量、浓度、有效期、批次或生产地的信息等。在一种实施方案中，所述信息材料涉及施用可溶性LT卩R(例如，LT(3R-Fc)，例如，以合适的剂量、剂量形式或施用才莫式施用，以治疗患有脱髓鞘病、或有风险患上、或正在经历与脱髓鞘病相关的发作的受试者的方法。所述信息可以以多种形式提供，包括印刷文本、计算机可读的材料、影像记录或录音，或提供实质材料的链接或地址的信息。除了所述剂，试剂盒中的组合物可以包括其它成分，诸如溶剂或緩沖液，稳定剂，或防腐剂。所述剂可以以任何形式提供，例如，液体，干燥的或冻干的形式，优选基本上纯的和/或无菌的。在将所述剂提供在液态溶液中时，所述液态溶液优选是水溶液。在将所述剂作为干燥形式提供时，重建通常通过添加合适的溶剂进行。所述溶剂(例如，无菌水或緩冲液)可以任选地在试剂盒中提供。试剂盒可以包括用于一种或多种含有所述剂的组合物的一个或多个容器。在一些实施方案中，所述试剂盒含有分别用于组合物和信息材料的容器、分隔器(divider)或区室。例如，所述组合物可以包含在瓶、小瓶或注射器中，而信息材料可以包含在塑料套或包中。在其它实施方案中，试剂盒中的各元件可以包含在单一的、非分隔的容器内。例如，所述组合物包含在瓶、小瓶或注射器中，在所述瓶、小瓶或注射器上以标签的形式附有信息材料。在一些实施方案中，所述试剂盒包括多个(例如，一包)单独的容器，每个含有一个或多个单位剂量形式(例如，本文所述的剂量形式)的所述剂。所述容器可以包括组合单位剂量，例如，包括可溶性LTPR和第二种剂二者的单位，例如，以期望的比例包括上述二者的单位。例如，所述试剂盒包多个注射器、安瓿、锡箔包(foilpacket)、泡包装(blisterpack)或医疗设备，例如，每个含有单一组合单位剂量。所述试剂盒的容器可以是气密的、防水的(例如，湿度的变化或蒸发无法渗透)和/或不透光的。所述试剂盒任选地包括适合于施用所述组合物的设备，例如，注射器或其它合适的递送装置。提供的所述设备可以预先装载有所述剂中的一种或全部两种，或者可以是空的，但是适合进行装载。制备可溶性LT(3R的方法制备可溶性LT|3R的合适方法是本领域已知的，并且在例如WO97/03687、WO98/17313、WO00/21558、WO99/38525、WO00/36092中描述。例如，可以在降低的温度在细胞培养物(例如，哺乳动物细胞培养物(诸如猴COS细胞或中国仓鼠卵巢细胞)或酵母培养物)中表达LT(3R免疫球蛋白融合蛋白以产生更大量的正确折叠的融合蛋白。可以将表达的融合蛋白纯化，例如，通过亲和或常规层析技术(参见，例如，WO00/36092)。将所有上述PCT申请通过引用全文并入本文。以下实施例意在il明本发明，而非限制。实施例实施例1.材术牛和方法动參。C57BL6小鼠购自JacksonLaboratories(BarHarbor,Maine),并且饲养在北卡罗来纳大学(UNC)动物实^r室(animalfacility)的动物房中。将Lt(3R一小鼠饲养在UNC动物实验室的动物房中。全部规程按照国立卫生研究所(NIH)的进4亍,并且经过InstitutionalGWt/e/w/zeGareC/seo/Jm'ma/s(实验动物饲养和使用管理手册)AnimalCareandUseCommitteeofUNCatChapelHill的批准。全部小鼠在开始Cuprizone处理之前均为8-10周龄。^理V、虞。为雄性LtpR一和C57BL6野生型小鼠任意(ad/A"Mm)喂食混合在磨碎的食物(milledchow)中的0.2%Cuprizone[双环己酮草酰二腙(oxalic36bis(cyclohexylidenehydrazide))](Aldrich，St.Louis，MO)。对小鼠进4亍3、3.5、4或5周的处理以研究脱髓鞘化过程。对于髓鞘再生，使小鼠在6整周的Cuprizone处理之后回归正常粒状食物々大食1、2或4周。未处理小鼠保持正常粒状食物饮食。人和小鼠Lt(3R-Ig以及它们的对照均由J.Browning博士(BiogenIdec，Cambridge,MA)友情提供，并且在Gommerman等(2003)J.Clin.Invest.112:755-767中有描述。为了研究脱髓鞘化，在第-1天和之后的每周用腹膜内注射的5mg/kg人Lt卩R-人Ig(hLtpR-IgG-lFc)或人-Ig对照预处理小鼠。处理后的范例由6整周的Cuprizone处理组成。在5周零2天的Cuprizone处理之后(接近脱髓鞘化的最高值(height)),为小鼠提供腹膜内注射的小鼠Lt(3R-小鼠IgG-l或匹配的对照MOPC-21，继而每周进行注射，进行到第10周(followedbyweeklyinjectionsoutto10weeks)。已经i正明了这种Lt卩R-Ig的鼠类版本在小鼠中抗原性较低。效织對备和遂织病理夢为、^f。用石蜡包埋的头冠脑切片(coronalbrainsection)制备自胼胝体的f窿区。通过三位双盲读数者对勒克司监牢蓝-过硤酸希夫(Luxolfastblue-periodicacidSchiff)(LFB-PAS)染色的切片进行读凄t,并且按照从0(完全髓鞘化)到3(完全脱髓鞘化)的等级分级，如Amett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122和Plant等(2005)Glia49:1-14中所述。^瘦遂织化夢。对成熟少突胶质细胞、小胶质细胞/巨噬细胞和星形胶质细胞的检测通过免疫组织化学来进行(Plant等(2005)Glia49:1-14)。对GST兀和RCA-1阳性细胞的定量分析限定于中线胼胝体处的0.033mm2区域。仅将具有可观察到的DAPI染色核的免疫阳性细胞包括在定量中。细胞计数是每个时间点至少9只且多至14只小鼠的平均值。通过免疫组织化学来片企测有髓鞘的纤维，其中使用髓磷脂碱性蛋白的一抗(primaryantibody)(StembergerMonoclonalsInc.Lutherville，MD)，继之以1:1000稀释的荧光素偶联的抗小鼠IgG(Invitrogen,Carlsbad,CA)。^&染Jt。在Cuprizone处理之后，为小鼠灌注不含RNA酶的PBS,然后再灌注4%多聚曱醛(paraformaldehyde)。取出脑并且在固定剂中温育直37至封固可用于冷冻切片为止。对Lt(3RmRNA的4金测通过原位杂交如Schmid等(2002)J.Neurochem.83:1309-1320中所述进行。7r-PC7f口定量-秒ir-尸C7。在Cuprizone处理过程中和处理之后的几个点，从含有野生型和LtpR一小鼠胼胝体的脑解剖区分离总RNA。RNA分离使用QiagenRNeasy试剂盒在不含RNA酶的条件下进行(Qiagen，Valencia,CA)。对LIGHT的RT-PCR在20反应中使用以下引物进行5'引物CTGGCATGGAGAGTGTGGTA(SEQIDNO:3);3，引物GATACGTCAAGCCCCTCAAG(SEQIDNO:4)。TaqMan5'核酸酶定量实时PCR测定法使用ABIPrism7900序列检测系统(PEAppliedBiosystems,FosterCity,CA)在15jal含有通用总混合物(Invitrogen)、200nMLt卩R靶引物和100nM探针的反应中进行。将Lt(3R特异性引物设计为跨越内含子-夕卜显子连接处以区别cDNA和基因组DNA。用于检测小鼠Lt卩R的引物和探针如下5'引物，GTACTCTGCCAGCCTGGCACAGAAGCCGAGGTCACAGATG(SEQIDNO:6);探针，Fam画ACGTCAACTGTGTCCC-Tamra(SEQIDNO:7)。用于小鼠18S核糖体RNA的引物和探针是5'引物，GCTGCTGGCACCAGACTT(SEQIDNO:8);3'引物，CGGCTACCACATCCAAGG(SEQIDNO:9);探针，Fam-CAAATTACCCACTCCCGACCCG-Tamra(SEQIDNO:10)。将热循环参数优化为50°C2分钟，95°C2分钟，和包含95°C15秒变性和56。C1.5分钟退火-延伸的40个循环。在每个实验过程中将18S的反应与L币R的平行进行，并且用于标准化cDNA的量。婉-'力为Vvf。使用不成对斯氏t检验以统计学评估显著差异。将数据表示为平均值土s.e.m。实施例2.脑中的Lt(3R定位和LIGHT表达Lta和Lt|3存在于多种造血细胞中，而Ltf3R在树突细月包和单核细胞以及非造血细胞、小结树突细胞和毛细血管后微静脉的大多数谱系中表达(Gommerman等(2003)Nat.Rev.Immunol.3:642-655)。Lta和Lt卩也已经在星形胶质细胞上^r出，同时Ltj3R已经在星形胶质细胞和单核细胞来源的细胞上检测到(Cannella等(1997)J.Neuroimmunol.78:172-179和Plant等Glia49:1-14)。为了在Cuprizone模型中评定LtpR的表达，我们进行了定量实时RT-PCR来检验未经处理的和经Cuprizone处理的小鼠的脑中Lt(3R的水平。从用Cuprizone处理了3、3.5、4或5周的小鼠获得了脱髓鞘化时间点，同时从处理了6周的小鼠和随后取消Cuprizone1、2或4周(对应于7、8和10周)的小鼠获得了髓鞘再生时间点。使用LtpR基因和核糖体18S特异性的Taqman探针来检测从脑RNA样品生成的cDNA中的转录物。如图1中所示，在Cuprizone处理期间(直到第6周)(整个脱髓鞘阶段)野生型小鼠中的LtfiRmRNA表达稳步升高。在髓鞘再生阶段(第7-10周)LtBRmRNA表达水平回落至正常水平。在未经处理的对照小鼠中检测到了低水平的LtpR。为了确定表达Lt(3R的细胞类型，使用原位杂交来定位未经处理的和经Cuprizone处理的小鼠脑中的Lt|3R。在处理之前Lt(3R不在脑中表达。通过3周的Cuprizone处理，在胼胝体区检测到了小量的Lt(3R,然而，通过5周的处理，在该炎性区中检测到了Lt(3R的显著上调。为了测定哪种细胞类型表达LtpR,将原位杂交与免疫组织化学分析偶联。使用生物素化的番茄凝集素使脑冷冻切片中的小胶质细胞和巨噬细胞显影，使用GFAP特异性抗体使星形胶质细胞显影，使用CNP特异性抗体使少突胶质细胞显影，并使用NeuN特异性抗体使神经元显影。仅在凝集素阳性的细胞中能够检测到LtpR表达。这些结果表明活化的小胶质细胞和/或巨噬细胞在Cuprizone诱导的炎症和脱髓鞘化过程中表达Lt(3R，而非星形胶质细胞、少突胶质细胞或神经元。尽管不受限于任何特定理论或机制，但是考虑到前述的发现，即星形胶质细胞是Lta的来源(Plant等(2005)Glia49:1-14),这些数据提出星形胶质细胞和小胶质细胞之间的Lta|3-Lt|3R信号传导主要参与了发生在Cuprizone处理期间的炎性脱髓鞘过程。除了Lta(3，LtpR与膜结合配体LIGHT(与淋巴毒素同源，呈现诱导型表达，并且与单纯疱渗病毒糖蛋白D竟争疱渗病毒输入介质(herpes-virusentrymediator)(HVEM),—种由T淋巴细胞表达的受体)相互作用(Granger等(2001)J.Clin.Invest.108:1741-1742)。LIGHT似乎主要定位在T细胞、未成熟的树突细胞、粒细胞和单核细胞(Gommerman等Nat.Rev.Immunol.3:642-655)，但是在脑中尚未得到充分表征。为了测定LIGHT表达在Cuprizone处理期间是否有变化，通过RT-PCR分析了脑组织的LIGHT表达。尽管LIGHT以高水平存在于对照脾和胸腺中，但是在未经处理的或经Cuprizone处理的小鼠的脑中存在的水平极低可以忽略。此外，LIGHT不因LtpR存在受到调节，因为缺乏LtpR的小鼠在脑中表达相似水平的LIGHT。尽管不受限于任何特定理论或机制，这些数据提示了LIGHT在Cuprizone诱导的炎症过程中不扮演重要角色。实施例3.Lt(3R一小鼠中延迟的脱髓鞘化Lta的存在加重了由Cuprizone处理诱导的脱髓鞘化(Plant等(2005)Glia49:1-14)。此外，Lta的缺乏未改变从饮食中去掉Cuprizone之后的髓鞘再生过程和少突胶质细胞祖先的增殖。Lta能够作为同源三聚分子通过TNF受体进行信号传导来发挥作用，也能够作为与Ltp—起的异源三聚分子通过Lt卩R进行信号传导来发挥作用。尽管之前分析过TNF受体在Cuprizone模型中的功能(Arnett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122)，但是Lt(3R在这种模型中的功能尚为未知。为了分析LtpR的功能，用小鼠饮食中0.2%Cuprizone对缺乏这种基因的小鼠和野生型对照进行3、3.5、4或5周的处理。与野生型对照小鼠相比，如通过LFB-PAS染色所评定的，LtJ3R一小鼠展现出脱髓鞘化的显著延迟(图2)。由三位双盲调查者评定了用LFB-PAS染色的石蜡切片。在3周(p〈0.02)、3.5周(pO.01)和4周(pO.001)时观察到了野生型和LT卩R一小鼠在脱髓鞘化上的显著差异。尽管不受限于任何特定理论或^/L制，这些数据表明通过Lt(3R的信号传导加重了炎性脱髓鞘化过程。这种延迟早在第3周时即可见(p〈.02)，但是在处理3.5周(p〈.01)和4周(p〈.001)时最显著，并且由处理4周时野生型和LtpR一小鼠的代表性LFB-PAS图像清楚地揭示。LtpR一小鼠中脱髓鞘化的延迟类似于在Ltc^小鼠中观察到的脱髓鞘化的延迟(Plant等(2005)Glia49:1-14)，因此，尽管不受限于任何特定的理论或机制，这些结果说明了通过Lt|3R的膜结合LtaP信号传导参与了脱髓鞘化过程。实施例4.LtBR一小鼠中延迟的髓鞘再生研究了LFB-PAS染色的来自野生型和LtJ3R一小鼠的石蜡切片中成熟的少突胶质细胞使胼胝体髓鞘再生的能力。在7周(p<.OOl)和10周(p<.02)时，在野生型和LtpR;小鼠之间观察到中等程度但具有显著性的差异(图2)。经过12周，LtpR一小鼠与野生型对照的髓鞘再生程度相同(p=.11)。髓鞘过程中的这些差异根据我们对脱髓鞘化严重性的分级小于0.5，而在TNFo^相对40于野生型小鼠的研究中观察到的差异根据所述分级则大于1.5(Amett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122)，并且持续至14周。尽管不受限于任l可特定理论或机制，尽管髓鞘再生似乎在Lt(3R一小鼠中延迟，但是最终得以实现(resolved)。实施例5.脱髓鞘化期间Lt3R一小鼠中少突胶质细胞损失的延迟为了证实通过LFB-PAS观察到的脱髓鞘化的延迟伴随着少突胶质细胞的变化，进行了免疫組织化学来检测与用于LFB染色的那些相邻的石蜡切片中的成熟少突胶质细胞。使用GST兀+作为少突胶质细胞的标记物，并且对中线胼胝体处的细胞进行定量。在野生型和Lt(3R一小鼠二者中，均在未处理的小鼠中检测到了丰富的少突胶质细胞。然而，在处理3周和3.5周之后，在LtpR一小鼠中检测到了比野生型小鼠中更多的少突胶质细胞(3.5周；p<.01)。在4周时，在野生型和Lt(3R一小鼠之间未发现少突胶质细胞数上的差异。这些数据类似于LFB染色的结果，除了4周的数据点，其中LFB染色显示在Lt(3R一小鼠中脱髓鞘化降低。相反，GST7i+染色在Lt(3R;和野生型小鼠之间没有区别。尽管不受限于任何特定理论或机制，GST兀+和LFB染色间的差异很可能是因为GST兀+细胞的消失和髓磷脂的实际丧失之间的延迟。通过5周的Cuprizone处理，在野生型和LtpR;小鼠的胼胝体中检测到少数GST兀+少突胶质细胞。尽管不受限于任何特定理论或机制，同样，这些数据与两种小鼠品系的严重脱髓鞘化一致。实施例6.未改变髓鞘再生期Ltj3R一小鼠中胼胝体少突胶质细胞群体的恢复通过在7、8、10和12周(从饮食中去掉Cuprizone之后1、2、4和6周)检查石蜡切片，研究了LtpR对修复性髓鞘再生过程的参与。为了检测髓鞘再生期间胼胝体中成熟少突胶质细胞的存在，对来自野生型和LtpR一小鼠的石蜡切片进行了使用GST兀抗体的免疫组织化学，继而对GSTtt阳性细胞定量。如图3中所示，在3周时在Lt!3R一小鼠中比在野生型小鼠中发现了更多的GST兀+细胞(p=.09)，在3.5周时在Ltl5R-,-小鼠中发现的GST7i+细胞显著地更多(p<.03)，而在Cuprizone处理4和5周时在少突胶质细月包方面没有差异。在去掉Cuprizone之后，在野生型和LtJ3R一小鼠之间未观察到胼胝体少突胶质细胞群体恢复(repopulation)上的差异。因此，即使在脱髓鞘化的顶点(5周)处在这些脑中4企测到的少突胶质细胞极少，但是在去4卓Cuprizone仅一周之后(7周)，胼胝体恢复了其原始成熟少突胶质细胞数约75%的群体。在第10周，在野生型和Lt卩R一小鼠二者中，胼胝体中存在的成熟少突胶质细胞均恢复至处理前水平。尽管不受限于特定的理论或机制，这些数据表明Ltf3R不是髓鞘再生期间少突月交质细胞祖先增殖和成熟所必需的。实施例7.未改变LtBR一小鼠中小胶质细胞/巨噬细胞的聚集Cuprizone诱导脑中的慢性炎性状态，包括活化的小胶质细胞和巨噬细胞聚集至损伤部位(Matsushima等(2001)BrainPathol.11:107-116)。用凝集素RCA-1染色来自Lt(3R一和野生型小鼠的石蜡切片，并且定量中线胼胝体处的小胶质细胞/巨噬细胞。如图4中所示，小胶质细胞/巨噬细胞在中线胼胝体的积累未受LtJ3R存在的影响。在这种模型脱髓鞘化或髓鞘再生期的任何时间点未观察到RCA-1+细胞数的显著差异。实施例8.抑制功能性Ltl3R使脱髓鞘化减少尽管不受限于任何特定理论或机制，这些研究提出LtpR对脱髓鞘化具有显著的加重效果，但是在髓鞘再生期间具有潜在的适度的有益效果。然而，缺乏LtpR的小鼠从出生开始具有严重的发育问题。例如，LtpR-、鼠没有肠系膜淋巴结、淋巴集结和结肠相关的淋巴样组织，并且因此不具有功能完善的免疫系统(Futterer等(1998)Immunity9:59-70)。此外，本领域已知趋化因子和细胞因子合成的水平受到Lt卩R调控(Chin等(2003)Immuno.Rev.195:190-201)，但是LtpR对趋化因子和细胞因子的调控对CNS的全面影响是未知的。此外，Ltf3R一小鼠中的天然杀伤细胞表面没有NK1.1受体的表达，原因是编码基因靠近Zi^基因(Wu等(2001)J.Immunol.166:1684-1689)。可以使用融合诱何蛋白对野生型小鼠中的LtpR进行功能抑制。为了评定Lt(3R一小鼠中上述数据的有效性，所述数据证明了Lt(3R在Cuprizone诱导的脱髓鞘化过程中的有害作用，在Cuprizone处理过程中用Lt|3R-Ig(人IgG,Fc,小鼠Lt(3R)融合诱饰蛋白或多克隆人IgG对照处理C57BL6小鼠。在第-l天预处理小鼠，其后每周进行腹膜内注射(5mg/kg),并且保持任意的0.2%Cuprizone的饮食3.5周。3.5周之后，灌注小鼠并且通过LFB-PAS法染色石蜡脑切片以评定中线胼胝体处的脱髓鞘化程度。用人Ig对照处理的小鼠比接受Lt卩R-Ig抑制诱斜蛋白的小鼠脱髓鞘化显著地更严重(p<.02)(图5)。3.5周之后，接受对照Ig注射的小鼠的平均脱髓鞘化得分非常类似于用Cuprizone处理4周的野生型小鼠，同时接受Lt卩R-Ig注射的小鼠的平均脱髓鞘化等分非常类似于用Cuprizone处理4周的LtpR一小鼠。对髓磷脂碱性蛋白质(MBP)进行的免疫组织化学确认了在用人Ig对照处5里的小鼠中与用Lt卩R-Ig处理的d、鼠相比缺乏有髓鞘的纤维。总而言之，这些结果说明对Lt|3R的抑制显著延迟了用Cuprizone处理的小鼠中的脱髓鞘化。实施例9.对Lt(3R的抑制增强髓鞘再生接下来，检查了在已经发生显著脱髓鞘化之后LtpR-IgGl处理改变髓鞘再生程度的能力。Cuprizone模型的一个优势在于检查影响髓鞘再生的事件的能力。为了研究Lt(3R在髓鞘再生过程中的作用，用0.2%Cuprizone处理C57BL6小鼠6周。这种Cuprizone处理期可再现地导致了目前为止研究的全部小鼠中的完全脱髓鞘化，包括野生型C57BL6小鼠(Arnett等(2001)Nat.Neurosci.4:1116-1122和Plant等(2005)Glia49:1-14)。在5周零2天的Cuprizone处理之后，为小鼠注射小鼠Lt|3R-IgG-l或对照小鼠IgG-l。在此之后每周进行小鼠LtpR-IgGl或对照小鼠-IgGl的注射直至第10周，当髓鞘再生清晰可见时。由于考虑到人Fc可能在这种长时间的实_验中引发免疫应答，所以在此实验中使用了由小鼠Lt(3R和小鼠IgGlFc组成的融合蛋白。如上所述分析了LFB染色的切片。引人注目且令人惊讶的是，用mLtpR-mlgGl处理的小鼠比用对照mlgGl处理的小鼠显示出显著地更多的髓鞘再生(p<.0(X7)(图6)。此外，对MBP进行的免疫组织化学确认了用人Ig对照处理的小鼠与用Lt卩R-Ig处理的小鼠相比髓鞘再生降低。为了验证这些数据，对10周时胼胝体内成熟少突胶质细胞数进行了定量。与对照的用小鼠Ig处理的对照相比，在mLt)3R-IgGl处理的小鼠胼胝体中GST兀阳性少突胶质细胞更丰富(p〈.04)。总而言之，用Cuprizone处理的小鼠中的髓鞘再生通过用Lt(3R信号传导抑制剂进行后处理(post-treatment)显著增强。已经描述了本发明的多种实施方案。然而，应该理解可以在不背离本发明宗旨和范围的前提下进行多种修改。因此，其它实施方式也在权利要求书的范围之内。43<110><120><130><140〉<141><150><151><150><151><160><170><210〉<211><212〉<213><220><223>序列表比奥根艾迪克MA公司(BI0GENIDECMAINC.)利用可溶性淋巴毒素p受体的脱髓鞘病的治疗BGG-735PCPCT/US2007/0817612007-10-1860/862,3432006-10-2011Patentlnversion3.1448PRT人工序列<400〉MetLeu1人工序列的描述合成多肽1LeuProTrpAlaThrSerAlaProGlyLeuAlaTrpGlyPro51015LeuValLeuGlyLeuPheGlyLeuLeuAlaAlaAlaValProProTyr202530AlaSerGluAsnGinThrCysArgAspGinGluLysGluTyrTyrGlu354045ProGinHisArglieCysCysSerArgCysProProGlyThrTyrVal505560SerAlaLysCysSerArglieArgAspThrValCysAlaThrCysAla65707580GluAsnSerTyrAsnGluHisTrpAsnTyrLeuThrlieCysGinIxu859095CysArgProCysAspProValMetGlyLeuGluGlulieAlaProCys100105110ThrSerLysArgLysThrGinCysArgCysGinProGlyMetPheCys115120125AlaAlaTrpAlaLeuGluCysThrHisCysGluLeuLeuSerAspCys130135140ProProGlyThrGluAlaGluLeuLysAspGluValGlyLysGlyAsn145150155160AsnHisCysValProCysLysAlaGlyHisPheGinAsnThrSerSer165170175ProSerAlaArgCysGinProHisThrArgCysGluAsnGinGlyLeu180185190ValGluAlaAlaProGlyThrAlaGinSerAspThrThrCysLysAsn195200205ProLeuGluProLeuProProGluMetSerGlyThrMetValAspLys210215220ThrHisThrCysProProCysProAlaProGluLeuLeuGlyGlyPro225230235240SerValPheLeuPheProProLysProLysAspThrLeuMetlieSer245250255ArgThrProGluValThrCysValValValAspValSerHisGluAsp260265270ProGluValLysPheAsnTrpTyrValAspGlyValGluValHisAsn275280285AlaLysThrLysProArgGluGluGinTyrAsnSerThrTyrArgVal290295300ValSerValLeuThrValLeuHisGinAspTrpLeuAsnGlyLysGlu305310315320TyrLysCysLysValSerAsnLysAlaLeuProAlaProlieGluLys325330335ThrlieSerLysAlaLysGlyGinProArgGluProGinValTyrThr340345350LeuProProSerArgAspGluLeuThrLysAsnGinValSerIxuThr355360365CysLeuValLysGlyPheTyrProSerAsplieAlaValGluTrpGlu370375380SerAsnGlyGinProGluAsnAsnTyrLysThrThrProProValLeu385390395400AspSerAspGlySerPhePheLeuTyrSerLysLeuThrValAspLys405410415SerArgTrpGinGinGlyAsnValPheSerCysSerValMetHisGlu420425430AlaLeuHisAsnHisTyrThrGinLysSerLeuSerLeuSerProGly435440445<210>2<211〉43545<212〉PRT<213〉人(Homosapiens)<400〉2MetLeuLeuProTrpAlaThrSerAlaProGlyLeuAlaTrpGlyPro151015LeuValLeuGlyLeuPheGlyLeuLeuAlaAlaSerGinProGinAla202530ValProProTyrAlaSerGluAsnGinThrCysArgAspGinGluLys354045GluTyrTyrGluProGinHisArglieCysCysSerArgCysProPro505560GlyThrTyrValSerAlaLysCysSerArglieArgAspThrValCys65707580AlaThrCysAlaGluAsnSerTyrAsnGluHisTrpAsnTyrLeuThr859095lieCysGinLeuCysArgProCysAspProValMetGlyLeuGluGlu100105110lieAlaProCysThrSerLysArgLysThrGinCysArgCysGinPro115120125GlyMetPheCysAlaAlaTrpAlaLeuGluCysThrHisCysGluLeu130135140LeuSerAspCysProProGlyThrGluAlaGluLeuLysAspGluVal145150155160GlyLysGlyAsnAsnHisCysValProCysLysAlaGlyHisPheGin165170175AsnThrSerSerProSerAlaArgCysGinProHisThrArgCysGlu180185190AsnGinGlyLeuValGluAlaAlaProGlyThrAlaGinSerAspThr195200205ThrCysLysAsnProLeuGluProLeuProProGluMetSerGlyThr210215220MetLeuMetLeuAlaValLeuLeuProLeuAlaPhePheLeuLeuLeu225230235240AlaThrValPheSerCyslieTrpLysSerHisProSerLeuCysArg245250255LysLeuGlySerLeuLeuLysArgArgProGinGlyGluGlyProAsn260265270ProValAlaGlySerTrpGluProProLysAlaHisProTyrPhePro275280285AspLeuValGinProLeuLeuProlieSerGlyAspValSerProVal290295300SerThrGlyLeuProAlaAlaProValLeuGluAlaGlyValProGin305310315320GinGinSerProLeuAspLeuThrArgGluProGinIxuGluProGly325330335GluGinSerGinValAlaHisGlyThrAsnGlylieHisValThrGly340345350GlySerMetThrlieThrGlyAsnlieTyrlieTyrAsnGlyProVal355360365LeuGlyGlyProProGlyProGlyAspI>euProAlaThrProGluPro370375380ProTyrProlieProGluGluGlyAspProGlyProProGlyLeuSer385390395400ThrProHisGinGluAspGlyLysAlaTrpHisLeuAlaGluThrGlu405410415HisCysGlyAlaThrProSerAsnArgGlyProArgAsnGinPhelie420425430ThrHisAsp435<210><211><212><213>320DM人工序列<220〉<223〉人工序列的描迷合成引物<400>3ctggcatggagagtgtggta<210〉4<211〉20<212〉DM<213〉人工序列<220><223〉人工序列的描迷合成引物<400〉4gatacgtcaagcccctcaag<210〉5<211>40<212〉腿<213>人工序列2020<220〉<223>人工序列的描述合成引物<400>5gUctctgccagcctggcaxagaagccgaggtcacagatg40<210〉6<211>32<212〉DNA<213〉人工序列<220><223>人工序列的描述合成引物<400〉6ggtatggggttgacagcgggctcgaggggagg32<210>7<211〉16<212〉腿<213〉人工序列<220><223>人工序列的描述合成探针<400>7acgtcaactgtgtccc16<210〉8<211〉18<212>DNA<213>人工序列<220〉<223〉人工序列的描述合成引物<400>8gctgctggcaccagactt18<210>9<211>18<212>腿<213>人工序列<220><223>人工序列的描述合成引物<400>9cggct3CC3c汪tccaagg18<210>10<211>22<212〉腿<213〉人工序列<220〉<223〉人工序列的描述合成探针<400〉10caaattacccactcccgacccg22<210>11<211〉194<212>PRT<213>人(Homosapiens)48<400>11AiaValProProTyrAlaSerGluAsnGinThrCysArgAspGinGlu1510—15LysGluTyrTyrGluProGinHisArglieCysCysSerArgCysPro202530ProGlyThrTyrValSerAlaLysCysSerArglieArgAspThrVal354045CysAlaThrCysAlaGluAsnSerTyrAsnGluHisTrpAsnTyrLeu505560ThrlieCysGinLeuCysArgProCysAspProValMetGlyLeuGlu65707580GlulieAlaProCysThrSerLysArgLysThrGinCysArgCysGin859095ProGlyMetPheCysAlaAlaTrpAlaLeuGluCysThrHisCysGlu100105110LeuLeuSerAspCysProProGlyThrGluAlaGluLeuLysAspGlu115120125ValGlyLysGlyAsnAsnHisCysValProCysLysAlaGlyHisPhe130135140GinAsnThrSerSerProSerAlaArgCysGinProHisThrArgCys145150155160GluAsnGinGlyLeuValGluAlaAlaProGlyThrAlaGinSerAsp165170175ThrThrCysLysAsnProLeuGluProLeuProProGluMetSerGly180185190ThrMet-权利要求1.一种包含淋巴毒素β受体(LT-β-R)-Ig-融合蛋白的组合物，所述融合蛋白包含部分的LT-β-R胞外结构域和部分的免疫球蛋白恒定区，其中所述部分的LT-β-R胞外结构域由SEQIDNO2的氨基酸32-225组成。2.权利要求1的组合物，其中所述部分的免疫球蛋白恒定区由SEQIDNO:l中粗体所示的氨基酸序列组成。3.权力要求1的组合物，其中所述部分的LT-P-R月包外结构域和部分的免疫球蛋白恒定区通过氨基酸接头连接。4.权利要求3的组合物，其中所述接头由缬皋酸残基组成。5.权利要求2的组合物，其中所述部分的LT-P-RJ包外结构域和部分的免疫球蛋白恒定区通过氨基酸接头连接。6.权利要求5的组合物，其中所述接头由缬氨酸残基组成。7.权利要求6的组合物，其进一步包含可药用载体。8.权利要求7的组合物，其配制用于皮下施用。9.一种治疗多发性硬化的方法，包括向需要的受试者施用权利要求7或8的组合物。10.淋巴毒素p受体(LT-(3-R)-Ig-融合蛋白在制备治疗多发性硬化的组合物中的用途，其中所述组合物包含部分的LT-P-R胞外结构域和部分的免疫球蛋白恒定区，其中所述部分的LT-(3-R胞外结构域由SEQIDNO:2的氨基酸32-225组成。11.权利要求10的用途，其中所述部分的免疫3求蛋白恒定区由SEQIDNO:l中粗体所示的氨基酸序列组成。12.权利要求10的组合物，其中所述部分的LT-(3-R月包外结构域和部分的免疫球蛋白恒定区通过氨基酸接头连接。13.权利要求12的组合物，其中所述接头由缬氨酸残基组成。14.权利要求11的组合物，其中所述部分的LT-(3-R胞外结构域和部分的免疫球蛋白恒定区通过氨基酸接头连接。15.权利要求14的组合物，其中所述接头由缬氨酸残基组成。16.权利要求15的组合物，其进一步包含可药用载体。17.淋巴毒素J3受体(LT-P-R)-Ig-融合蛋白在制备治疗脱髓鞘疾病的组合物中的用途。18.淋巴毒素p受体(LT-(3-R)-Ig-融合蛋白在制备促进髓鞘再生的组合物中的用途。19.一种权利要求1-7中任一项所述的组合物和第二制剂的联用组合物，所述第二制剂为治疗多发性硬化或治疗脱髓鞘疾病的组合物20.权利要求19的联用组合物在制备治疗多发性石更化或治疗脱髓鞘疾病的试剂盒中的用途。全文摘要本发明涉及使用淋巴毒素β受体(LTβR)作为淋巴毒素途径抑制剂治疗脱髓鞘病诸如多发性硬化。文档编号A61K38/17GK101653599SQ200910163039公开日2010年2月24日申请日期2007年10月18日优先权日2006年10月20日发明者杰弗里·布朗宁,珍妮·P-y·廷申请人:比奥根艾迪克Ma公司