粘合贴剂的制作方法

专利名称：：粘合贴剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及粘合贴剂(adhesivepatch)，其包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层。
背景技术：
：近年来，已经开发了各种粘合贴剂和粘合制剂(adhesivepreparations)。从伤口保护和/或连续经皮给药的方面出发，粘合贴剂和粘合制剂是非常优良的。一般而言，粘合贴剂包括由织物、塑料膜等制成的支承体和层压在该支承体上的粘合层，并且通常带有层压在粘合层上的隔离衬层(releaseliner)并且处于由树脂膜等制成的包装内。在这类粘合贴剂中，当粘合层变厚时，粘合贴剂的边缘容易被衣服等摩擦并且巻起，以及粘合层的组分从粘合贴剂的边缘突出，即冷流(coldflow),由此在粘结到皮肤上期间造成问题。冷流取决于粘合剂的性能而发生。其通常特别是当粘合贴剂长时间处于负荷下时，即当粘合贴剂被容纳在包装中并且长时间储存等等时发生。冷流的不利影响包括例如，从包装中取出粘合贴剂时下降的性能—这由突出的粘合层组分粘合在包装的内部造成，在粘合到皮肤上期间粘合贴剂的翘边和着色，粘合贴剂较低的效果包括较低的医学效果等。因此，粘合贴剂理想地具有不容易被衣服摩擦并且不允许容易发生冷流的边缘，并且具有保持原始形状的粘合层。为平衡防止皮肤刺激(改善透湿性)和改善药物的可经皮吸收性，其对于含有可经皮吸收的药物的粘合制剂来说是对立的，JP-A-9-124462公开了一种粘合贴剂和粘合制剂，其通过在粘合层中设置诸如非织造织物之类的孔隙形成元件以在粘合层中形成孔隙，实现了它们的平衡。但是，在JP-A-9-124462中描迷的粘合层中形成的孔隙顺序地存在于粘合贴剂的平面方向中并到达粘合贴剂的边缘，因此诸如添加剂等等的粘合层組分可能通过所述孔隙而受到粘合贴剂外部的环境的影响。所以在专利文献l中所记述的粘合贴剂中，抑制粘合层组分的挥发和分解以及改进随时间的粘合层组分的稳定性的新考虑是必要的。此外，JP-A-9-124462中公开的其中孔隙顺序存在于粘合贴剂的平面方向中和到达粘合贴剂边缘的构造，目的在于平衡透湿性的改善和药物的可经皮吸收性的改善，因此并不能有效地防止上述冷流。JP-A-9-124462中公开的所述构造仍涉及以上提到的可能的问题，即粘合层组分从粘合贴剂边缘突出，这在粘合贴剂长期处于栽荷下长期保存等等时特别经常能观察到，由于突出的粘合层组分粘着到包装内侧而造成的粘合贴剂从包装中降低的取出性能，以及粘合贴剂在粘贴于皮肤上期间发生翘边等等。
发明内容鉴于这种情况做出了本发明并且由此要解决的问题是提供一种粘合贴剂，它减少粘合层组分如添加剂等随时间的变化并且高度抵抗从皮肤表面分离，其中在保存于包装内期间所述粘合层组分不易从粘合贴剂的边缘突出，抑制了粘合贴剂粘着到所迷包装的内表面上，所述粘合贴剂可以容易地从包装中取出，并且在粘贴于皮肤上期间抑制了由冷流引起的粘合贴剂翘边。本发明的发明人进行了深入研究并发现上迷问题可以通过不形成formingvoidsthataresequentiallypresentintheflatplanedirectionoftheadhesivepatchandreachtheedgeoftheadhesivepatch)而是形成局P艮在粘合层的边缘部分中的孔隙而得以解决，其导致完成了本发明。因此，本发明提供了以下内容。粘合贴剂，其包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所迷粘合贴剂具有边缘部分和中心部分，所述粘合层具有孔隙，其中前述粘合层在前述中心部分基本上不含前述孔隙，并且所迷粘合层中的所述孔隙被定位于所迷边缘部分中。的粘合贴剂，其中前述粘合层在前迷边缘部分中以平均2.0-100个孔隙/mn^的等级具有前述孔隙。前述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合层的所迷边缘部分的厚度小于所述粘合层的所述中心部分的厚度。4[4]前述[1]的粘合贴剂，其中所述支承体是多孔材料和树脂膜的层压体，所述粘合层被层压在所述层压体的所述多孔材料一侧。前述[1]的粘合贴剂，其中所述边缘部分的平面形状具有宽度为0.29-3.5mm的带状部分。前迷[1]的粘合贴剂，其中所迷粘合层的所迷中心部分具有不低于50jLim的厚度。前述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合层的所迷中心部分的厚度为100-4000^im,并且所述粘合层的所迷边缘部分的厚度为1.5-300pm,其小于所述粘合层的所述中心部分的厚度。前述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合层进一步包含药物。[9〗前述[1]的粘合贴剂，进一步包含层压在所迷粘合层上的隔离村层。本发明的粘合贴剂具有定位在粘合层的边缘部分中的孔隙，粘合层的中心部分基本上不含孔隙，且粘合层在所述边缘部分中具有特定数量的孔隙。由此，所述孔隙可以捕获从粘合层的中心部分冷流的粘合层组分如添加剂等。所以，当本发明的粘合贴剂被包装和保存在包装中时，不会轻易发生粘合层组分如添加剂等从粘合贴剂边缘的突出，并且可以抑制粘合贴剂粘着到包装的内表面上。另外，根据本发明，粘合贴剂可以容易地从包装中取出，在操作粘合贴剂期间使用者的手不太经常会变粘，在粘贴于皮肤上期间由冷流导致的粘合贴剂翘边也得到抑制，并且可以舒适地使用粘合贴剂。而且，根据本发明的粘合贴剂，粘合层的边缘部分中的孔隙至少部分地将粘合层的中心部分与粘合层的边缘隔开，由此可以减少来自粘合贴剂外的环境对粘合层組分如添加剂等的影响。从而，可以减少粘合层组分如添力o剂等随时间的时程变化(time-coursechanges),图1A是显示本发明的粘合贴剂的一个实施方案的形状的示意平面图。图lB是显示图lA的部分a的示意平面图。图2A是显示本发明的粘合贴剂的一个优选实施方案的示意平面图。5图2B是显示图2A的部分b的示意截面图。图3是显示容納在包装内的本发明的粘合贴剂的一个优选实施方案的示意截面图，其限制性地显示了特征形状。图4是本发明的粘合贴剂的FE-SEM图像，其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层的中心部分的厚度，其是沿垂直于粘合贴剂主表面的截面在200倍的放大倍数下聚焦在从边缘部分到中间部分的粘合层上获得的。图5A是本发明的粘合贴剂的FE-SEM图像，其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层的中心部分的厚度，其是沿垂直于粘合贴剂主表面的截面在200倍放大倍数下聚焦在从边缘部分到中间部分的粘合层上获得的。图5B显示了基本上无孔隙的粘合层，其形成在与粘合贴剂的中心部分相对应的区域上并层压在隔离衬层上，与其相邻的区域，其相应于粘合贴剂的边缘部分并涂覆有用于形成边缘部分粘合层的組合物，以及所迷区域内的气泡，所有这些都是通过KEYENCE图6A-6D显示了通过用剪刀剪开或沿V形缺口打开两个边打开粘合贴剂包装，和取出粘合贴剂。支承体粘合层隔离村层粘合贴剂主体中心部分边缘部分中间部分孔隙(气泡)包装边缘部分中孔隙的最大直径，在垂直于粘合贴剂主表面的101112132122233141dl方向上d2的方向上60边缘部分中孔隙的最大直径，在垂直于粘合贴剂厚度方向包装61V形缺口62粘合贴剂具体实施例方式在本说明书中，粘合贴剂是不仅包括不含药物的那些而且包括含有药物的粘合制剂的概念。含有药物的那些有时被特别称为粘合制剂。下面通过参照附图详细解释本发明。在附图中，用于明确地表示每一元件的元件尺寸比例不同于实际比例。本发明的粘合贴剂具有基本上平面的形式。本发明的粘合贴剂的平面形状包括，但不限于例如，大致矩形，多边形例如三角形、五边形等，或者由大致直线界定的形状，由曲线界定的形状例如椭圆形、圆形等，它们的组合等。对粘合贴剂的尺寸没有限制，并且可以根椐粘合贴剂的使用、应用位置的尺寸等适宜地选择。例如，当粘合贴剂具有大致正方形或大致矩形形状时，其一侧的长度通常为30-90mm,并且另一侧的长度通常为30-90mm。图1A和1B是显示本发明的粘合贴剂的一个实施方案的示意平面图。本发明的粘合贴剂包括粘合贴剂主体13,其中粘合贴剂主体13包含支承体10和形成在该支承体10的至少一个表面上的粘合层U，且可以具有层压在粘合贴剂主体13的粘合层11的粘合表面上的隔离衬层12以保护所述粘合表面直到粘合到皮肤上。本发明的粘合贴剂的特征在于，它具有中心部分21和位于中心部分21之外并且包括粘合贴剂的边缘的边缘部分22，上迷粘合层11具有定位在粘合层11的边缘部分22中的孔隙31，并且粘合层11在中心部分21中基本上无孔隙。也就是说，在本发明中，边缘部分22位于中心部分21外面，它在粘合贴剂主体13中是包含粘合贴剂边缘的区域，其中孔隙31被定位在所述粘合层11中。定位在边缘部分中的粘合层中的孔隙包含粘合层中的气泡。尽管对所迷孔隙的大小和形状没有特别限制，但它们通常具有准球形形状或扁球形形状。如图1B中所示，本发明的粘合贴剂包括定位在粘合层的边缘部分中的孔隙。由此，所迷孔隙可以捕获从粘合层的中心部分冷流的粘合层组分如添加剂等。所以当本发明的粘合贴剂被包装和保存在包装中时，就不会容易发生粘合层组分如添加剂等从粘合贴剂的边缘的突出，7并且可以抑制粘合贴剂粘着到包装的内表面上。另外，根据本发明，粘合贴剂可以容易地从包装中取出，在处理粘合贴剂期间使用者的手很少会变粘，在粘贴于皮肤上期间由冷流导致的粘合贴剂的翘边也得到抑制，并且粘合贴剂可以舒适地进行使用。而且，根椐本发明的粘合贴剂，所述孔隙至少部分将粘合层的中心部分与粘合层的边缘分开，由此可以减少来自粘合贴剂外部的环境的对粘合层组分如添加剂等的影响。从而，可以减少粘合层組分如添加剂等的时程变化。边缘部分中的孔隙在垂直于粘合贴剂的主表面的方向上的最大直径，在图2B中用dl表示，优选地为粘合层的边缘部分的厚度的l/2或更大，更优选地2/3或更大。在粘合层的边缘部分中所述孔隙优选地从隔离衬层到支承体穿透粘合贴剂(即，孔隙的上迷最大直径与粘合层的边缘部分的厚度相同)。这是因为这种孔隙可以有效地捕获可能外流的粘合层组分，从而可以更有效地抑制粘合层组分从粘合贴剂边缘(粘合层边缘)的突出或外流。图2A和2B是显示本发明的粘合贴剂的一个实施方案的示意图。在图2A、2B中，与图1A、1B中相同的附图标记表示图1中相应的元件，并且在中心部分21与边缘部分22之间的粘合贴剂主体13的区域被称作中间部分23。在图2A和2B所示的实施方案中，粘合层11的边缘部分22的厚度小于粘合层11的中心部分21的厚度，从而所述孔隙可以比图1A和1B所示的实施方案更有效地捕获易于从粘合层外流的粘合层组分，即使在边缘部分中孔隙在垂直于粘合贴剂主表面的方向上的最大直径相同时也是如此。因此，可以更显著地提供本发明的上述效果。此外，在其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层的中心部分的厚度的实施方案中，如图3所示，当粘合贴刑被包装在包装41内时，中心部分21起到支撑包装41的作用。从而，粘合贴剂的边缘接触包装41内表面的频率降低且，即使在粘合层组分从粘合贴剂边缘突出或外流时，也抑制粘合贴剂粘着到包装41，并且粘合贴剂可以容易地从包装41中取出。此外，在其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层的中心部分的厚度的实施方案中，由于粘合贴剂主体的厚度在中心部分比在边缘部分大，所以在粘合制剂粘贴到皮肤上后这种中心部分可以实现撑起衣服的功能。从而，粘合贴剂边缘与衣服摩擦的频率可被降低。因此，本发明的粘合贴剂高度抵抗从皮肤表面分离。现在对本发明的粘合贴剂主体的形状和尺寸，特别是其特征形状，作更具体地说明。所述边缘部分的平面的形状优选地具有宽度为0.29-5mm、更优选地0.29-3.5mm的带状部分。通过将边缘部分的宽度设定在位于上述范围之内，可以更有效地抑制粘合层组分从粘合贴剂边缘的突出或外流，并且粘合层的边缘部分不会变得过大。由此，可以更有效地防止粘合贴剂边缘部分的粘合性下降。为充分实现本发明的效果，粘合贴剂优选地在每个边缘部分中都具有这样的带状部分。粘合层的中心部分的厚度为，例如，50-5000pm,优选地100-400(Him。当其小于100nm时，粘合性可能会降低，而当其超过4000nm时，不易保持粘合层的形状且，取决于粘合层组分，粘合层组分可能会显著地从粘合贴剂边缘突出，为有效捕获粘合层组分，考虑到边缘部分中的孔隙的最大直径(其在垂直于粘合贴剂主表面的方向上)相对于粘合贴剂的边缘部分的厚度的比率，粘合层的边缘部分的厚度优选地不多于300inm，更优选地不多于50nm。粘合层的边缘部分的厚度同样优选地不小于1.5nm以保证必要的皮肤粘合性。粘合贴剂主体在中心部分的厚度与粘合贴剂主体在边缘部分的厚度之差优选地为20-2000nm，以在中心部分撑起包装或衣服，降低粘合贴剂主体的边缘与包装或衣服的摩擦频率。由于支承体的厚度从边缘部分到中心部分几乎是恒定的，所以粘合层的中心部分的厚度与粘合层的边缘部分的厚度之差与上述的相同。本发明的粘合贴剂基于将孔隙定位在粘合层的边缘部分中而粘合层的中心部分优选地基本上不含孔隙来产生效果。在本说明书中，"粘合层的中心部分基本上不含孔隙"是指粘合层的中心部分不含有孔隙，或者如果它含孔隙则含有不多于平均1.0个孔隙/mmS，和"粘合层中的孔隙被定位在边缘部分中"是指粘合层的边缘部分以至少平均2.0个孔隙/mr^的等级含有孔隙，因此在粘合层的边缘部分中孔隙的平均数目是中心部分的至少两倍。本发明的粘合贴剂的特征在于，粘合层的边缘部分优选地以平均2.0-100个孔隙/mm3、更优选地2.0-10个孔隙/mn^含有孔隙。当粘合层的边缘部分中孔隙的平均数高于1OO个孔隙/mm3时，粘合剂在粘合层中的比例变小，在粘合贴剂的边缘部分中皮肤粘合性可能降低，而当其小于2.0个孔隙/mn^时，将不能充分实现本发明的上迷效果。在本发明中，粘合层中包含的孔隙的平均数(每单位体积的粘合层所包含的孔隙的平均数)是通过以下方式得到的值用冷冻切片机在粘合贴剂的至少4个点制造垂直于粘合贴剂主表面的截面，用FE-SEM(Hitachi，场发射型扫描电子显微镜S-4800)以50-1000倍的放大倍数成像所述截面，并读取量器刻度(gaugescale)。更具体地，粘合层中所包含的孔隙的平均数是通过以下方式得到的用冷冻切片机在每个边的至少一个点(总计粘合贴剂的至少4个点)在垂直于每个边的方向将大致矩形或大致正方形的粘合贴剂的中心部分和边缘部分两者切开至少3000nm,成像每个截面，基于量器刻度在每个图像的700nmx600inm的截面中计数如图2中所示在粘合贴剂厚度方向上的直径(最大直径)d2不小于liim的孔隙，并计算每lmn^粘合层孔隙的数目。图4和图5A显示了本发明的粘合贴剂的FE-SEM图像，其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层的中心部分的厚度，其是沿垂直于粘合的粘合层上得到的。、图4和。图5A显示-粘C被置于隔离)十层上，并i粘合层中的孔隙定位在边缘部分(左边)中。如图4和图5A中所示，本发明粘合贴剂的粘合层的边缘部分中的孔隙的形状从独立的孔隙到部分相连的一种或多种孔隙等变化。如图2B所示，孔隙在垂直于粘合贴剂的厚度方向的方向上的最大直径，d2,优选地为5-300pm,其可以通过包括引入下述气泡的制造方法来调节。如图2B所示，孔隙在垂直于粘合贴剂主表面的方向上的最大直径，dl,优选地为孔隙在垂直于粘合贴剂厚度方向的方向上的直径(最大直径)的l/2-l倍。因此，孔隙的形状可以根据所示孔隙而变化，并且孔隙的尺寸可以变化。对于本发明中粘合层中包含的孔隙平均数目的测量，即使在一种或多种孔隙部分相连时，只要没有观察到它们完全分开，就将这些孔隙计数为一个。所述测量只针对在观察的截面内在粘合贴剂厚度方向直径(最大直径)不小于lpm的孔隙进行，不包括直径小于lnm的孔隙。.说日/10的体积获得的，因此即使两个粘合层具有相同的孔隙平均数，孔隙的总体积也可能不同。尽管对上述粘合贴剂的支承体没有特别限制，但优选基本上不透过药物的支承体，即不容许粘合层中的活性成分、添加剂等等穿过支承体并从背面损失以致含量减少的支承体。在本发明中，支承体优选地是多孔材料与树脂膜的层压体，其中粘合层被层压在所述层压体的多孔材料上。多孔材料在表面上具有凹陷(concaves)和凸起(convexes)和此类不平整性被认为抑制可能包含在粘合层中的孔隙(气泡)的移动或消失。因此，使用所述多孔材料，可以更有效地抑制粘合层组分的外流和突出。当使用多孔材料时，由于它含有孔隙(气泡)，所以认为所述孔隙移动到粘合贴剂的边缘部分的粘合层，并与所迷粘合层中的气泡合并以在所迷边缘部分中可能地形成更大的气泡，从而增强本发明的效果。优选地，在本发明粘合贴剂的粘合层的边缘部分中的所述孔隙(气泡)到达多孔材料的表面，并且更优选地，其到达粘合层側的树脂膜表面。多孔材料的例子包括多孔膜和片材。当所迷片材具有不小于200nm的厚度时，多孔膜是优选的。上迷多孔膜可以是单层膜或层压膜，并且可以优选使用具有锚定能力以抑制粘合层移动到多孔材料的那些。具体例子包括紙、机织织物(wovenfabric)、非织造织物(non-wovenfabric)、针织织物(knittedfabric)、机械穿孔处理的膜和金属箔、它们的层压物等。在这些当中，从处理性能等方面出发，特别优选纸、机织织物、非织造织物和它们的层压物，并且尤其优选非织造织物。所述树脂膜可以是单层膜或层压膜，优选由不透过活性成分的树脂组成的非多孔膜。所述多孔膜和树脂膜可由类似的材料或不同的材料制成。可以根据已知方法层压这些膜。它们可以适宜地含有各种添加剂例如抗化氧剂、颜料、抗静电剂等，只要不损害本发明的效果和粘合贴剂的效果。另外，可以对其表面进行电晕放电处理、紫外线辐射处理等。构成所述支承体的这些多孔膜和树脂膜的材料的例子包括聚酯、尼龙、Saran(AsahiKaseiCorporation或DowChemicalCompany,USA的注册商标)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(DuPont,USA的注册商标)、它们的组合等。这些树脂膜抑制粘合层组分穿过支承体的背面而降低其含量的透过另外，当粘合层含有药物时，它们优选用于实现被称为封闭包扎技术(occlusivedressingtechnique,ODT)的效果。当采用下面描述的特征在于压制和加热对应于粘合贴剂主体的边缘部分的区域的本发明粘合贴剂的制造方法以形成粘合贴剂主体中的中间部分时，构成支承体的多孔膜和树脂膜的材料优选为热塑性树脂例如聚酯、聚丙烯、聚乙烯等，并且特别优选聚酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯，因为它们通过加热变软、其后变形并且在冷却后保持变形的形状。多孔膜的厚度优选为10-100nm从而提供改进的锚定能力、整个粘合贴剂的柔韧性、粘结操作性等。当使用机织织物或非织造织物作为多孔膜时，为了确保具有有效尺寸的气泡并且实现锚定性能，其基重优选为5-50g/m2，更优选10-30g/m2。在本发明中，通过用钌酸水溶液(anaqueousrutheniumacidsolution)将粘合贴剂染色、用FE-SEM(Hitachi,S-4800)在50-1000放大倍率下将用冷冻切片机制得的截面成像，并且读出量器刻度来测量多孔膜的厚度。在该情形中，在多孔膜的表面上存在凹陷和凸起。在截面图像中随机选择10个凸起，计算在所述凸起处多孔膜厚度的平均值并且作为多孔膜的厚度。在本发明中，通过将上述多孔膜的厚度乘以多孔膜的比重(表观比重)并且计算每单位面积多孔膜的重量来确定多孔膜的基重。尽管对树脂膜的厚度并无特别限制，但其优选地为l-10(Him。当其小于lnm时，对药物等的不透过性可能被削弱，而且这种厚度对形成中间部分也是不优选的。当其超过100nm时，在粘着于皮肤上期间树脂膜的刚度可能会导致不舒服的感觉。此外，当其超过100nm和采用下迷特征在于压制和加热与粘合贴剂主体的边缘部分相应的区域的制造方法时，可能不能保证其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层的中心部分的厚度的形状。在本发明中，树脂膜的厚度使用与上述多孔膜相同的方式测量。因此，本发明中所希望的支承体是具有l-lOOpm厚度的聚酯膜(优选聚对苯二甲酸乙二醇酯膜)和由聚酯(优选聚对笨二甲酸乙二醇酯)制得的具有10-30g/n^基重的非织造织物的层压膜。考虑到在使用粘合贴剂期间皮肤跟随能力和舒适性，支承体的总厚度优选为5-200nm。现在解释用于形成粘合层的组合物(用于粘合层形成的组合物)的制备方法和构成粘合层的组分的数量。下面描迷的用于制备用于粘合层形成的组合物的每一组分的量是以wt。/。计的相对于除了溶剂(有机溶剂)之外全部组分的量而言的每一组分的量的比例。在相应于粘合贴剂的中心部分的区域，粘合层可以通过以下方式形成将粘合剂与根据需要的组分例如药物、增粘剂、有机液体組分等在溶剂存在的情况下混合以产生用于形成粘合层的中心部分的组合物，通过诸如涂覆等的方法形成所述组合物的层，和干燥所述层。鉴于粘贴到皮肤上，所述粘合层优选地为疏水性的粘合层，且因此优选无水粘合层。从这方面考虑，上述溶剂优选地为有机溶剂。在相应于粘合贴剂的边缘部分的区域，粘合层可以通过制备用于形成边缘部分粘合层的组合物，通过诸如涂覆等的方法形成层，和干燥所述层来形成。通过在形成所述层之前向所迷组合物中引入气泡，可以形成孔隙。用于形成边缘部分粘合层的组合物在组分和其数量方面可以与用于形成中心部分粘合层的组合物相同或不同。为形成气泡和将所述气泡保持给定的时间，粘度优选地为5-50Pa's。尽管对所迷有机溶剂并无限制，但优选与上迷构成粘合层的各组分相容且在干燥过程中容易挥发的那些。另外，优选可以在用于形成剂。所迷有机溶剂的例子包括芳香烃如曱苯、二甲苯等，脂族烃如己烷等，酯类如乙酸乙酯等，醇类如乙醇等，醚类如二乙醚、四氢呋喃等，等等。这些可以单独使用或者以其两种或更多种的混合物形式结合使用。上述千燥可以通过空气干燥，或者根据已知的方法使用干燥器、热空气、远红外辐射等进行。尽管对混合上述各组分的方法没有限制，但其例子包括捏合机器例如捏合机、行星式混合机等，分散机器例如均化器等，搅拌机器例如桨式叶片搅拌机等，等等。这些可以单独或者以其两种或更多种组合使用。尽管对构成粘合层的粘合剂没有特别限制，但其例子包括基于13丙烯酸类的粘合剂，包含基于丙烯酸类的聚合物；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如笨乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)；橡胶基粘合剂例如聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；硅酮基粘合剂例如硅橡胶、二甲基硅氧烷基、二笨基硅氧烷基等；乙烯基醚基粘合剂例如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基醚)、聚(乙烯基异丁基醚)等；乙烯基酯基粘合剂例如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；包含羧酸组分例如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二曱酯、邻苯二甲酸二曱酯等和多元醇组分例如乙二醇等的聚酯基粘合剂，等等。所迷粘合层可以是通过交联处理得到的交联粘合层或者没有交联处理得到的非交联的粘合层。在这里，交联处理是指施加于粘合层以二皮^角质层以使粘合贴剂从皮肤表面剝离造成的皮肤刺激抑制到低水平的已知的处理。交联处理的例子包括化学交联处理、用于离子交联的处理，和使用电子束、紫外线等的物理交联处理。交联剂的例子包括金属盐例如乙酸锌等、环氧化合物、酰胺化合物、胺化合物、酸酐、过氧化物、异氰酸酯化合物等。当所述粘合层是非交联的粘合层时，粘合层组分容易从粘合贴剂的边缘突出或外流。即使当粘合层是非交联的粘合层时，本发明的粘合贴剂也可以有效地抑制粘合层組分突出和外流，并且在这种情况下是特别有利的。类似地，当粘合层是包含橡胶基粘合剂的粘合层时，粘合层組分容易从粘合贴剂的边缘突出或外流，并且在这种情况下本发明的粘合贴剂是特别有利的。为了获得合适的粘合力和药物溶解性能，橡胶基粘合剂是相同组分或者具有不同平均分子量的不同組分的混合物。为了解释，用聚异丁烯作为例子，优选具有1,800,000-5,500,000的粘均分子量的高分子量聚异丁烯、具有40，000-85，000的粘均分子量的中等分子量聚异丁烯和必要的情况下较低分子量聚异丁烯的混合物。本发明中粘均分子量通过从在20'C的Ubbelohde粘度计的毛细管的流动时间根据Schulz-Blaschke方程计算Staudinger指数(J0),并且使用得到的Jo值由下式确定14Jo-risp/(c(l+0.3lTisp))(Schulz-Blaschke方程)T|Sp=t/t0-1t:溶液的流动时间(通过Hagenbach-couette校正方程)t0:溶剂的流动时间(通过Hagenbach-couette校正方程)c:溶液的浓度(g/cm3)J0=3.06xl0-2X^065A^:粘均分子量这里，优选含有比例为10-80wt0/。，优选10-50wt。/。的高分子量聚异丁烯，比例为0-90wt。/。，优选IO-80wt。/。的中等分子量聚异丁烯，和比例为O-80wt°/。，优选0-60wt。/。的^f氐分子量聚异丁烯。当高分子量组分的比例增加时，通常得到的粘合层变硬，并且当低分子量组分的比例增加时粘合层变软。为了将足够的粘合性赋予给粘合层，可以加入例如增粘剂，如松香基树月旨、聚辟烯树月旨、色满-茚树月旨(chroman-indeneresin)、石油基树脂、碎烯-苯酚树脂、二甲苯树脂等。这些可以单独或者以其两种或更多种的混合物形式使用。上迷石油基树脂的例子包括脂族系列(C5系列)石油树脂、芳族系列(C9系列)石油树脂、共聚物系列(C5-C9系列)石油树脂和通过将芳族系列(C9系列)石油树脂部分或完全氢化得到的脂环族饱和烃树脂。作为所迷脂环族饱和烃树脂，优选具有90-150'C软化点(环球法)的那些。尽管对增粘剂的量没有限制，但其例如为10-40wt。/。，从而赋予合适的粘合性和防止由于其增加的量而导致的增粘剂效果的饱和。当希望时，本发明的粘合贴剂可以在粘合层中包含药物，由此可以提供含有药物的粘合制剂。在这里对药物没有特别限制，并且优选可以通过皮肤给予哺乳动物例如人等的可经皮吸收的药物。这类药物的具体例子包括全身麻醉药、催眠镇静剂、抗颠痫药、解热镇痛消炎药、防眩晕药、精神神经病药(psychoneuroticdrugs)、局部麻醉剂、骨骼肌肉弛緩剂、植物神经药物、抗痉挛药、抗帕金森病药、抗组胺药、强心剂、用于心律不齐的药、利尿剂、降压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、毛细血管扩张药、动脉硬化药、用于循环器官的药、anapnoics、止咳祛痰剂、激素药物、用于化脓疾病的外用药、止痛-止痒-止血-消炎药、用于寄生皮肤病的药、止血药、痛风治疗药、用于糖尿病的药、抗恶性肿瘤剂、抗生素、化学治疗剂(chemicaltherapyagents)、麻醉剂、戒烟助剂等。尽管对药物的含量没有特别限制，只要其可以通过经皮吸收提供效果并且不损害粘合剂的粘合性能，但其优选为O.l-60wt%,更优选0.1-40wt%。当该含量不少于0,lwt。/。时，可以获得充足的治疗效果。当该含量不多于60wtQ/o时，消除了产生皮肤刺激的可能性并且还可以提供经济优点。当希望时，所迷粘合层可以包含有机液体组分。对有机液体组分没有特别限制，并且其例子包括二醇例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇等；脂肪和油例如橄榄油、蓖麻油等；羊毛脂；烃例如角鲨烷和液体石蜡；各种表面活性剂；乙氧基化的硬脂醇；甘油单酯例如油酸单甘油酯、辛酸单甘油酯和月桂酸单甘油酯；聚亚烷基二醇例如聚丙二醇的二烷基酯；甘油二酯例如甘油二乙酸酯等，甘油三酯例如甘油三乙酸酯等，或它们的混合物；脂肪酸烷基酯例如柠檬酸三乙酯等；长链醇；高级脂肪酸例如油酸和辛酸；高级脂肪酸的烷基酯例如肉豆蔻酸异丙酯；吡咯烷酮类例如N-甲基吡咯烷酮和N-十二烷基吡咯烷酮；亚砜类例如癸基甲基亚砜；1,3-丁二醇等。这些可以单独使用或者以其两种或更多种的混合物形式使用。所述有机液体组分的含量优选为10-60wt%,更优选15-60wt%,最优选20-60wt0/。。当该组分的含量不少于10wt。/。时，粘合层^皮容易地塑化并且粘合层组分容易从粘合层边缘突出或外流。因此，在这种情况下能够有效地抑制该现象的本发明是有利的。当该有机液体组分的含量超过60wt。/。时，粘合层在保持给定形状时可能遇到困难。在将粘合贴剂主体施加于皮肤上之前，可以将隔离衬层层压在粘合贴剂主体的粘合层的粘合表面上以保护该粘合表面。对所述隔离衬层没有特别限制，并且其材料的例子包括本领域中本身已知的那些。其具体例子包括聚酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、各种基于丙烯酸类和基于甲基丙烯酸类的聚合物、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、乙酸纤维素、再生的纤维素(赛璐玢)、赛璐珞等的塑料膜，高质量紙(high-qualitypaper)、玻璃紙等和聚烯烃等的层压膜。为了安全、经济效率和药物转移性能，优选使用聚酯膜。优选在与粘合剂的界面表面侧对所述隔离衬层进行容易剥离处理，以有助于从粘合层剥离。尽管对所述容易剥离处理没有限制，但可以采用已知的方法。例如，可以采用使用含有可固化硅树脂作为主要组分的隔离剂通过涂覆方法例如棒涂(barcoating)、凹槽辊涂覆等形成剥离处理的层的处理。为了确保涂层的隔离性能和均匀性，所述剥离处理的层的厚度优选为0.01-5pm。从处理性能的方面出发，具有剥离处理的层的隔离衬层的厚度通常为10-200nm，优选50-100nm。作为上述粘合贴剂和粘合制剂的制造方法，已知有各种方法。然而，对于工业生产，为了高生产效率优选例如以下方法。将用于形成中心部分粘合层的组合物施加到隔离衬层的至少一个表面的区域并干燥以产生基本上无孔隙的粘合层，其中所述区域对应于后面将获得的粘合贴剂的中心部分。然后在所形成的粘合层的边缘将用于形成边缘部分粘合层的含气泡的组合物施加到对应于所迷边缘部分的区域，并且干燥以产生含孔隙的粘合层。这些气泡可以通过在施加之前在空气中对用于形成边缘部分粘合层的组合物进行搅拌、充气和/或鼓泡来引入。所述气泡的大小可以通过提高或降低所迷搅拌、充气和/或鼓泡的强度和/或时间来调节。在本发明的一个优选实施方案中，气流的量相对于2500g用于形成边缘部分粘合层的组合物为100-10000ml/min，和充气时间为几分钟到几十分钟。虽然对充气方法没有限制，但是例如其可以通过借助于多孔材料或一个或多个管注入或抽吸气体来进行。最后，将支承体层压在与如此形成的粘合层的中心部分和边缘部分相对应的区域上，得到用于粘合贴剂制造的原始片。或者，将用于形成中心部分粘合层的组合物和用于形成边缘部分粘合层的组合物类似地施加到支承体的至少一个表面上，并且干燥以产生所迷粘合层。然后，在其上层压隔离衬层以得到用于粘合贴剂制造的原始片。对用于上迷层压的方法没有特别限制，可以采用已知的方式例如底漆(primer)的涂覆、粘合、熔融粘结、熔化粘结、压力粘结等，等等。接下来，在待形成的边缘部分外围的沖切位置对所述用于粘合贴剂制造的原始片(在下文中也将简称为原始片)进行冲切，从而可获得本发明的图1所示的实施方案的粘合贴剂。当要制造图2中所示实施方案的粘合贴剂时，原始片被压制以从支承体一侧使用具有给定形状的加热的印模进行压印，上述预定形状是在压制期间压制至少与粘合贴剂的边缘部分相应的区域的形状(Theaforementionedpredeterminedshapeissuchashapeaspressesatleastanareacorrespondingtotheperipheralpartoftheadhesivepatchduringpressing),在所述压印之后，在将形成的边缘部分外围的沖切位置对所述原始片进行冲切，从而可以获得其中粘合层的边缘部分的厚度小于粘合层中心部分厚度的实施方案的粘合贴剂。虽然所述加热的印模的形状根据待形成的粘合贴剂的形状而变化，但是例如，可以采用由在相同轴上的两个矩形限定的平面形状。在这里，使用加热的印模是必需的。加热的印模用热量软化与压制区域相邻的含树脂膜的支承体，其接下来释放压制区域中的粘合层，和促使形成对应于所述中间部分的区域。之后通过緩慢冷却等使对应于所述前面形成的中间部分的粘合贴剂主体冷却并保持其形状。虽然对印模的材料没有特别限制，但优选铁。不锈钢可能会发生热变形且其加工可能4艮困难。铝和黄铜可以4艮容易地加工，但印^f莫的持续时间可能较差。对冲切装置没有特别限制，可以釆用激光器、压切刀等。由于切割尺寸调节和位置调节是容易的且可获得整洁的端面，所以优选地用压切刀沖莫纟且(阳冲莫和阴冲莫)(press-cuttingbladediesset(maledieandfemaledie))对原始片进行沖切。所迷隔离衬层可以容易地剝离。通过剝离所述隔离衬层，可以获得包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层的本发明的粘合贴剂。根据需要所述隔离衬层可以具有分界线，其在使用粘合贴剂时有助于4艮容易地分离所迷隔离衬层。下面，参照实施例和对比实施例对本发明作更详细的说明，其不应被看作是限制性的。<制备用于粘合层形成的组合物〉18(1)制备用于中心部分粘合层形成的组合物分别称重甲苯(625.0g)、正己烷(875.0g)、高分子量聚异丁烯(粘均分子量4,000，000,104.3g)、中等分子量聚异丁烯(粘均分子量55,000，208.7g)、增粘剂(脂环族饱和烃树脂，软化点141'C(环球法)，208.7g)和甲苯(50.0g)并混合，并搅拌混合物直至其变均匀。然后称重有机液体组分(肉豆蔻酸异丙酯，228.2g)和甲苯(200.0g)并加入上述溶液中。同样，搅拌混合物直至其变均匀，得到用于形成中心部分粘合层的组合物。(2)制备用于边缘部分粘合层形成的组合物采用与所述用于形成中心部分粘合层的组合物相同的方式制造组合物(粘度25Pa's)，并在涂覆前通过借助于管(一个)把空气以<制备用于粘合贴剂制造的原始片〉将用于形成中心部分粘合层的组合物施加在由聚对苯二甲酸乙二醇酯(在下文中又记作"PET")制成的隔离衬层(厚度75nm)的易分离表面的区域，其中所述区域对应于以后将要得到的粘合贴剂的中心部分(56mmx56mm)，使得干燥后粘合层的厚度为160pm，并且在干燥机(100。C)中干燥以得到具有基本上无孔隙的粘合层的隔离衬层。然后，类似地将用于边缘部分粘合层形成的组合物施加在所迷粘合层的边缘(宽度约5mm)(图5B显示了形成在相应于粘合贴剂的中心部分的区域上的粘合层，和在相应于粘合层的边缘部分的区域中的气泡，所用这些都是数下得到的)。干燥(100'C)用于形成边缘部分粘合层的所述涂覆的组合物，由此得到具有粘合层(非交联的)的隔离衬层，其中孔隙定位在相应于边缘部分的区域内且相应于中心部分的区域基本上不含孔隙。将已卜-其20g/m"通过压力粘结得到的层压体(总厚度4(Him)，以产生用于制造粘合贴剂的原始片。<制备粘合贴剂>使用具有由在相同轴上的两个几乎正方形的形状限定的平面的加热的印模，对用于粘合贴剂沖切的原始片的支承体表面进行加热和压制。使用压切刀模组将粘合贴剂主体和隔离衬层同时从所述经加热和压制的原始片中沖切出来，使所迷经加热和压制的区域与以后将获得的粘合贴剂的边缘部分相对应，由此获得本发明的粘合贴剂。所获得的粘合贴剂和粘合贴剂主体各自具有一边约60mm的大致正方形的轮廓，并具有在整个外围的带状边缘部分(宽度约1.5mm),在所述边缘部分之内的大致正方形的中心部分，和在所述中心部分与所述边缘部分之间的带状中间部分。将所述粘合贴剂紧密封闭在包装材料中以得到具有两个V形缺口的粘合贴剂包装，其中所述包装材料具有由12nm厚的PET膜制成的外层和由30nm厚的聚丙烯腈基树脂膜制成的内层。3g/cn^载荷的条件下保存一个月用与实施例l和2相同的方式制备粘合贴剂，除了涂覆組合物之前不将气泡引入用于形成边缘部分粘合层的组合物中，和没有通过压印热压对应于粘合贴剂的边缘部分的区域以外，并且制备粘合贴剂包装。用与实施例1和口2相同的方式制备粘合贴剂，、、除了在制备'组，物之用于形成中心部分粘合层的组合物中的气泡量以外，并且制备粘合贴剂包装。通过用冷冻切片机(YAMATOKOHKIINDUSTRIALCO.,LTD.制造的LR-85)在粘合贴剂的至少4个点制造垂直于粘合贴剂主表面的截面，用FE-SEM(Hitachi,场发射型扫描电子显微镜S-4800)以50-1000倍的放大倍数成像所述截面，并读取量器刻度来测量孔隙的平均数目。对于每个点，在中心部分和边缘部分都将贴剂切割至少3OOOnm,对每个截面成像，在各个图像的700pmx600ixm截面中基于量器刻度计数在粘合贴剂厚度方向上直径(最大直径)不小于lnm的孔隙，并计算每lmmS粘合层孔隙的平均数目。即使当一种或多种孔隙部分相连时，只要没观察到它们被完全分开，就将这些孔隙计数为一个。在所观察的截面内，观察在粘合贴剂厚度方向上直径(最大直径)不小于llim的孔隙。用钉酸水溶液对粘合贴剂进行着色，用冷冻切片机(与上相同)在垂直于粘合贴剂主表面的方向上取截面，并且用FE-SEM(Hitachi，场发射型扫描电子显微镜S-4800)以50-1000倍的放大倍数观察并照相所述截面。读取边缘部分和中心部分的量器刻度，由此测量PET膜和PET非织造织物的厚度，以及粘合贴剂主体的厚度(粘合层厚度与支承体厚度的总和)。在这种情况下，在所述PET非织造织物的表面上存在凹陷和凸起。在截面图像中，随机选择10个凸起，计算所迷PET非织造织物在所述凸起处的平均厚度并作为所述PET非织造织物的厚度。然后，从粘合贴剂主体的厚度减去PET膜的厚度和上述PET非织造织物的厚度，确定在边缘部分和中心部分粘合层的厚度。[试验实施例3:评价粘合贴剂从包装中的取出性能〗使用刚刚制造的粘合贴剂和在25'C保存一个月后的粘合贴剂，如图6A-6D所示，用剪刀打开或沿V形缺口61用手打开装有粘合贴剂62的包装60(图6A)的两个边(图6B)。从未密封的部分将所迷包装揭开(图6C),抓住粘合贴剂62的一角将它从包装60中取出(图6D)，并且根椐以下评价标准用l-5分评价粘合贴剂从包装中的取出性能。<评价标准〉5:可以极其容易地取出，没有粘合层突出4:可以极其容易地取出，但粘合层稍微突出3:可以容易地取出，但粘合层有些突出2:可以取出，但粘合层有些突出1:不能容易地取出，因为粘合层明显突出[试验实施例4:皮肤粘合性能评价J使用刚刚制造的粘合贴剂和在25。C保存一个月后的粘合贴剂，专门的评价者将粘合贴剂从包装中取出、从早上起将贴剂粘结在胸部24小时，并且基于以下评价标准使用l-5分评价粘合状态。在粘合期间，评价者行动如常。当评价者在早上洗澡时，避免在洗浴后立即(30分钟内)进行贴剂粘结。同一评价者评价每一实施例和比较例一次。<评价标准>5:粘合贴剂在皮肤上的粘合保持良好，并且粘合贴剂的边缘没有巻起4:粘合贴剂在皮肤上的粘合保持良好，但粘合贴剂的边缘稍微巻起3:粘合贴剂在皮肤上的粘合保持良好，但粘合贴剂的边缘在一些部分巻起2:粘合贴剂在皮肤上的粘合得以保持，但与粘结的初始阶段相比粘合性降低并且粘合贴剂的边缘在一些部分巻起1:粘合贴剂脱落评价结果示于表l中。在表l中，"孔隙的平均数"表示粘合层中所含的孔隙的平均数目(每单位体积的粘合层所含的孔隙的平均数)。(表1)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表l中所示，实施例l-3的粘合贴剂在粘合层的中心部分中不含孔隙，而粘合层的边缘部分以平均3-20个孔隙/mn^含有孔隙。实施例2的粘合贴剂在粘合层的边缘部分中具有从隔离衬层穿透到支承体的孔隙，而其它实施例和对比实施例不含这种孔隙。实施例l-3的这些粘合贴剂被发现显示出优异的从包装中的取出性能和优异的皮肤粘合性边缘部分以平均l个孔隙/二n^含、有孔隙:的对比实、施例2中，从包装中的取出性能和皮肤粘合性能较差。本发明的粘合贴剂可优选地用作医用粘合贴剂来覆盖和保护皮肤表面上受侵袭的部分。当含有药物时，其可被用作用于可经皮吸收药物的连续透皮给药的粘合制剂。本申请是基于在日本提交的专利申请2008-219190,其内容通过该引用在此全文引入。权利要求1.粘合贴剂，其包含支承体和在该支承体的至少一个表面上形成的粘合层，其中所述粘合贴剂具有边缘部分和中心部分，所述粘合层具有孔隙，其中所述粘合层在中心部分基本上不含所述孔隙，并且所述粘合层中的所述孔隙被定位于所述边缘部分中。2.权利要求l的粘合贴剂，其中所述粘合层在边缘部分以平均2.0-100个孔隙/mtr^的等级具有所述孔隙。3.权利要求l的粘合贴剂，其中所述粘合层的边缘部分的厚度小于所述粘合层的中心部分的厚度。4.权利要求l的粘合贴剂，其中所述支承体是多孔材料和树脂膜的层压体，所述粘合层被层压在所述层压体的所迷多孔材料一侧。5.权利要求l的粘合贴剂，其中所述边缘部分的平面形状具有宽度为0.29-3.5mm的带状部分。6.权利要求l的粘合贴剂，其中所述粘合层的中心部分具有不低于50iim的厚度。7.权利要求l的粘合贴剂，其中所述粘合层的中心部分的厚度为100-4000nm,并且所迷粘合层的边缘部分的厚度为1.5-300pm，其小于所述粘合层的中心部分的厚度。8.权利要求l的粘合贴剂，其中所述粘合层进一步包含药物。9.权利要求l的粘合贴剂，进一步包含层压在所述粘合层上的隔离衬层。全文摘要本发明涉及粘合贴剂，其具有支承体10和在该支承体10的至少一个表面上形成的粘合层11，其中所述粘合贴剂具有边缘部分22和中心部分21，所述粘合层11具有孔隙31，所述粘合层11中的所述孔隙31被定位在所述边缘部分22中，在所述中心部分21中的所述粘合层11基本上不含孔隙，且粘合层11的边缘部分22优选地以平均2.0-100个孔隙/mm³包含孔隙31。由于粘合层组分例如添加剂等的时程变化被减少，所以粘合贴剂高度抵抗从皮肤表面脱离，在保存于包装内期间所述粘合层组分不易从粘合贴剂的边缘突出，抑制了粘合贴剂粘着到包装内表面上，可以容易地将粘合贴剂从包装中取出，且在粘合于皮肤上期间抑制了由冷流引起的粘合贴剂翘边。文档编号A61K9/70GK101658511SQ20091017061公开日2010年3月3日申请日期2009年8月28日优先权日2008年8月28日发明者今野昌克,播摩润,桥野亮,沼田晃申请人:日东电工株式会社