专利名称：：小儿感冒舒颗粒的制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药制药领域，具体涉及一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺。
背景技术：
：小儿外感发热是小儿时期最常见的疾病，发病率占儿科疾病之首。当前，治疗感冒的中药主要分为两大类，第一类属清热解毒类，如大青叶、板蓝根、连翘等，此为多数，按处方内容其适用范围为风热感冒之后症状，具有较明显的毒热症状者；第二类属辛温类，如羌活、防风、荆芥等，适用于感冒受寒邪者，此为少数。根据江育仁教授的临床经验认为小儿上感临床表现的实际病情并不是单纯属寒属热的问题，而是错综复杂的，特别是小儿外感发热的早期症状，大部分具有外寒里热的表现，或兼有夹惊、夹食、夹痰的特点。小儿感冒舒颗粒的处方主要由葛根、荆芥、牛蒡子等八味药材组成。方中除荆芥一味略具辛温外，余均性味辛平，具有疏风散邪，解肌退热之功效，主治小儿外感发热，恶风或恶寒，少汗或无汗，头痛，咽痛，咳嗽，舌苔薄黄或薄白，脉浮数等表寒里热症。葛根为方中君药，为豆科植物野葛A/m^aZo6ato(Willd.)Ohwi的干燥根，含淀粉、多种黄酮类成分如大豆苷、大豆甘元、葛根素等及非黄酮类成分如尿囊素、P-谷甾醇、胡萝卜苷等，具有改善心血管作用、抗肿瘤作用、增强免疫功能、解酒作用、抗炎解热作等。荆芥为唇形科植物荆芥Shizon印etatenuifoliaBriq.的干燥地上部分，全草含挥发油约1~2%，油中主要含右旋薄荷酮、消旋薄荷酮及少量右旋柠檬烯；此外荆芥穗中还含有单萜苷、黄酮类化合物及酚酸性成分。本品具有解热镇痛、抗炎、抗病原微生物、抗补体、松弛平滑肌等作用。牛蒡子为菊科植物牛蒡Jr"/ww/a;^flL.的干燥成熟果实，主要含木脂素类成分，如牛蒡子苷、牛蒡子苷元、罗汉松脂素等；此外还含油约26.1%的油脂，以亚油酸为主，其次为油酸和亚麻酸。牛蒡子具有抗肿瘤、改善肾脏代谢功能、抗菌、抗病毒等作用，其中牛蒡苷及其苷元是牛蒡子解表功能的有效成分，其可能是中药牛蒡子抗流感病毒作用的主要物质基础。4桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根，主要成分为齐墩果酸型五环三帖皂苷，其他尚含有黄酮、酚酸、甾体、脂肪酸等类型的化合物，具有抗炎、祛痰、镇咳、镇痛、抗肿瘤及免疫调节、降脂等药理作用。玄参为玄参科植物玄参Scro/7/m/fln'a"/"砂oe/w/jHemsl.的干燥根，含有环烯醚砲类、苯丙素苷、黄酮类、脂肪酸及挥发油等成分，具有解热、抗炎、抗菌、降血糖、抗肿瘤、扩张动脉血管等作用。甘草为豆科植物甘草G/少c少at/i/加wa/ew/jFisch.、胀果甘草G&c,rW加f"y/a/eBat.或光果甘草Gi[yqy;TA/加g/a6mL.的干燥根及根茎，主要含三萜类、黄酮、生物碱和多糖类等成分，具有抗心律失常、降脂、解热镇痛、抗溃疡、抗炎、抗病厚微生物、解毒等作用。蝉蜕为蝉科昆虫黑蚱Co^/oOw戸"fl/nw/w/"toFabricius的若虫羽化时脱落的皮壳，含有多种氨基酸、微量元素以及甲壳质、有机酸等化合物，具有镇静催眠、解热、抗过敏、免疫抑制、降低毛细血管通透性等作用。建曲为辣蓼、仓耳草、青蒿等等药加入面粉、麦麸混合后发酵而成的曲剂，含酵母菌、乳酸菌、淀粉酶、蛋白酶、苷类、维生素B等，具有外能解表祛邪，里可健脾消乳，理气化湿之功效。原有的小儿感冒舒颗粒的制备工艺为选用原料药葛根30-50重量份、荆芥2040重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，先将荆芥用水蒸气蒸馏提取荆芥油或用二氧化碳超临界萃取荆芥油，将上述牛蒡子、葛根、桔梗、玄参和甘草粉成粗粉，用50%-80%乙醇渗滤，渗滤液回收乙醇后，浓縮至相对密度在8(TC的条件下为1.20-1.25后，再经冷却、水沉；上清液滤过，得滤液，备用；称取适量的环糊精，加水制成饱和的水溶液后，加入荆芥油，搅拌，包合完成后，静置，冷藏，滤过，所得包合物干燥后，粉碎成细粉，为荆芥油包合物；将上述渗漉所得滤液浓縮至相对密度在在8(TC的条件下为1.30-1.35的清膏；将浓縮的清膏和荆芥油包合物混合均匀，制粒，就制成了原小儿感冒舒颗粒。但是，原有小儿感冒舒颗粒工艺存在诸多不足之处(1)应用水蒸气蒸馏法提取荆芥挥发油，挥发油的得率变数较大，而且荆芥油刺激性气味大，小儿顺应性差；(2)水沉法，采用石蜡吸附在提取液中对牛蒡子进行脱脂，效率低、脱脂不完全；(3)提取工艺复杂，生产流程长，得膏率高，不适于工业化大生产。
发明内容本发明的目的是为了克服上述不足之处提供一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺。本发明的目的是通过以下方案来实现的一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺，选用原料药葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于该工艺包括以下步骤将上述药材葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蛑蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-90%的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，渗滤液浓縮干燥后喷雾制粒；或者将上述药材葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-90%的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，将渗漉液进行超滤，再将超滤液浓縮成浸膏后喷雾制粒；其中，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.21112。所述的喷雾制粒为取蔗糖和糊精混合，作为喷雾制粒载体，喷雾制粒时，一次进风温度为100120'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵的速度为18~22rph时。上述小儿感冒舒颗粒优选用原料药的重量份为葛根40重量份、荆芥30重量份、桔梗25重量份、玄参15重量份、甘草10重量份、蝉蜕20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。上述小儿感冒舒颗粒的制备工艺具体包括以下步骤将原料药材葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重l倍量的70。/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍的渗漉液，浓縮成浸膏；将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为20rph时；或者将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重1倍量的70%的乙醇浸泡6-8h,然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍的渗漉液；取渗漉液，在25'C条件下进行超滤，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.2m2，在超滤过程收集渗漉药材总重量1倍量的渗漉液量的超滤液；再将超滤液浓缩成在80'C时测相对密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后过筛，将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为110'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵的速度为20rph时。方中君药葛根，其主要有效成分黄酮类易溶于乙醇，且葛根淀粉含量很高，遇水加热易糊化，使浸出液很难过滤，故用乙醇渗漉提。荆芥含有挥发油，目前多采用水蒸气蒸馏法进行提取，但是由于大生产设备的缺陷，很难达到理想的油水分离；虽然有采用超临界C02萃取技术提取荆芥挥发油，但是由于荆芥质量轻、含油量低，大规模生产效率低、成本较高，因而不适用于产业化提取荆芥挥发油，故将荆芥采用乙醇提取。其余药材的有效成分均可溶于一定浓度的乙醇，因此按照服从君药的原则，对以上8味药材直接釆用一定浓度乙醇进行渗漉提取，方法简单，有效成分可以提取完全。传统的除杂工艺如醇提水沉等依然存在一些问题首先有效成分可能来杂沉淀中被出去；其次除杂效果不理想，固体收率较高；第三，工序较多且需要大量的溶剂，造成资源的浪费。本发明采用的超滤技术能够除去大分子可溶性杂质，降低服用量，同时尽量多地保留方中多种有效成分，且不需要耗费大量的溶剂、工序少、生产周期短、降低生产成本。喷雾制粒技术系将浸膏与辅料混合、制粒、干燥等多道工序由电脑控制操作下在一台全封闭环境的制粒中完成，本发明采用喷雾制粒技术进行制粒，可以避免颗粒长时间的烘干导致有效成分的破坏，减少辅料的用量，本发明采用该技术，并调整技术参数，形成的颗粒大小均匀，外形圆整，流动性好的颗粒。具体生产工艺流程如图1所示。本发明的有益效果本发明工艺得到了大小均匀、流动性好的颗粒的同时，大大简化了生产流程，缩短了生产周期，产品质量稳定可控，提高了生产效率；并且本发明工艺降低了得膏率，还改善了制剂的口味，提高了患儿的依从性。综上所述，新工艺小儿感冒舒颗粒从提取和制剂成型、质量控制等方面都比原工艺有了较大提高。本工艺中针对不同的原料采用不同的制备工艺，使各原料的有效部位能够得到充分应用，并减少了副作用，具体体现在以下几个方面实验材料均购于亳州市药材总公司医药公司，经检验各项检査均符合中国药典2005版一部各药材项下规定。试药与试剂葛根素(中国药品生物制品检定所，110752-200511);糊精(安徽山河药用辅料公司，批号081023);蔗糖(广西贵糖股份有限公司，批号080905);甜菊苷(山东圣旺，批号080407)甲醇为色谱纯；其余均为分析纯。(一)渗漉工艺的研究1、渗漉体积的单因素考察取葛根等8味药材417g粗粉，混匀，装入渗漉桶中，加入l倍70。/。的乙醇浸泡6h，然后以6mL/min的渗漉速度渗漉，分别收集3、5、7、9、11倍处方量的渗漉液，以考察收集体积对渗漉液中葛根素总量和干膏重的影响。实验测定了3~11倍处方量渗漉液中葛根素总量和干膏重，详见表1。表1渗漉体积单因素考察结果收集体积(倍)357911葛根素总量(mg)3098.423815.733847.893856.223927.49干膏重(g)85.35117.62119.24120.47122.19以上结果表明，在渗漉液收集到5倍处方量体积以后，葛根素总量和干膏重增加较慢。2、正交试验设计筛选工艺-按1/10处方量取葛根等8味药材417g粗粉，混匀，装入渗漉桶中，加入l倍不同浓度的乙醇浸泡6h，然后按一定渗漉速度收集渗漉液，并测定渗漉液中葛根素的含量。按照正交试验设计进行实验，以干膏重、葛根素总量为评价指标，考察各因素水平对渗漉效果的影响，筛选最佳渗漉工艺。苗+h主m旦A样xC对x25xV渗葛根素总量=-:-;^;;^-A对x1000正交试验设计对渗漉效果影响的因素有乙醇浓度(A)、收集体积(B)和渗漉速度(C)。按照正交表"(34)设计实验进行最佳渗漉工艺的筛选。因素水平见表2。表2正交试验因素水平表因素水平.ABC乙醇浓度溶剂用量/v/w渗漉速度/mL/kg170%3倍2280%4倍6390%5倍10对综合评分进行直观分析，各因素的影响大小为A>B〉C，确定最佳渗漉工艺为A,B3C2，即70%乙醇，收集5倍量，渗漉速度为6mL/min。(二)超滤工艺的研究1、样品的制备取葛根等8味药材417g粗粉，混匀，装入渗漉桶中，加入70。/。的乙醇浸泡6h，然后按6mL/min的渗漉速度，收集5倍处方量体积的渗漉液，用350目滤布过滤，备用。2、实验方法将渗漉液倒入料桶，打开泵进口阀、膜组件进出口阀、总阀，关闭排污阀，启动循环泵，打开膜组件渗漉侧出口水龙头收集滤液。在压力为0.16MPa、料液温度为25'C的条件下，使渗漉液通过陶瓷膜，测定超滤液中固形物减少率、有效成分保留率并比较超滤前后药液中成分的变化。固形物减少率=超滤液膏m液干膏重xl,渗漉液干膏重苗拍吝但防申超滤液中葛根素总量inno/葛根素保留率=、A,^、A+肖wsMsX10070渗漉液中葛根素总量3、膜孔径的筛选_取上述溶液分别选择50、100、200nm孔径的陶瓷膜进行超滤，收集500mL超滤液，结果见表3，50nm孔径的陶瓷膜对固形物减少率和有效成分保留率比200、100nm孔径陶瓷膜的效果好，因此确定以50nm孔径的陶瓷膜进行超滤。表3膜孔径筛选结果孔径葛根素(mg/mL)固形物量(g)超滤前超滤后超滤前超滤后2001.6251.42726,120.41001.6251.41126,120.1501.6251.40326.118.84、超滤体积的确定取上述溶液以50nm的陶瓷膜进行超滤，并向浓縮液中补加等体积的溶剂，分别在超滤过程中收集1倍、1.25倍、1.5倍体积的70%乙醇，收集超滤液。待超滤结束后，取500mL超滤液测定其中的有效成分含量，计算保留率和固形物减少率。结果见表4、5,当超滤出l倍渗漉液体积以后，有效成分保留率和固形物减少率变化都不显著，因此为了减少成本，确定超滤体积为1倍渗漉液体积。表4超滤体积考察结果(一)收集葛根素(mg/mL)固形物量(g)体积超滤前超滤后超滤前超滤后1倍1.6251.57826.122.41.25倍1.6251.22426.118.51.5倍1.6251.09626.115.2表5超滤体积考察结果(二)收集体积葛根素有效成分保留率(％)固形物减少率(％)l倍1.25倍1.5倍92.893.593.113.913.413.2取三批渗漉液提取液，在25'C条件下进行超滤(孔径为50nm，膜面积为0.2m2)，并向浓縮液中补加1倍量溶剂，在超滤过程收集1倍量的70%乙醇，收集超滤液。待超滤结束后，取500mL超滤液测定其中的有效成分含量，计算保留率和固形物减少率，结果表明该工艺稳定可行。5、浓縮工艺将上述三批超滤液置于减压浓縮设备中，浓縮温度为60'C,真空度0.08MPa，浓縮到相对密度1.20(8(TC测)。得膏率=浸膏重/药材重><100%干膏得率z干膏重/药材重x100。/。表6浓缩数据表序号药材重浸膏重干膏重(kg)(kg)(kg)得膏率％干膏得率％10.4170.1480.07735.418.420.4170.1470.08035.319.130.4170.1490.08135.719.5平均值35.519.0(三)制剂成型工艺的研究1、辅料的筛选由于浸膏味较苦，需要加入适当的辅料稀释和矫味，选择成本低廉、易得、安全的辅料，并对辅料的用量进行了筛选。结果见表7，当糊精:蔗糖-l:4时，口感较好。表7辅料筛选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2、喷雾制粒工艺条件的筛选取蔗糖粉碎并过100目筛，将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，开启设备，将浸膏喷入，制成颗粒，干燥，即得。以合格颗粒收得率和制粒时间为评价指标，筛选最佳制粒工艺。颗粒得率=实际产量/理论产量><100%(1)浸膏相对密度的确定在物料温度55~65°C、一次进风温度ll(TC、蠕动泵速度为20rph条件下对不同相对密度(80'C)的浸膏进行喷雾制粒，以合格颗粒的得率、色泽和制粒时间进行比较。结果见表8，当浸膏相对密度为1.20(8CTC)时，制粒时间较短，颗粒色泽均匀。表8相对密度筛选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>(2)喷雾制粒主要技术参数的确定以相对密度为1.20(80'C)的浸膏按照下列不同技术参数进行喷雾制粒，以颗粒得率、制粒效果进行评价。实验结果见表9，当一次进风温度为ll(TC、物料温度为55~65'C、蠕动泵的速度为20rph时，制粒效果较佳。表9喷雾制粒条件的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3、休止角的测定采用固定漏斗法将3支漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上2cm的高度处，将制得的颗粒分别沿漏斗壁倒入最上一漏斗中，直到下端药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算休止角(tga=h/r)。结果见表10，表明该颗粒的休止角小于40°，流动性良好，易于分装。表10颗粒休止角的测定结果试验号休止角135.3°235.7°334.9°为了验证工艺优化试验结果在大生产中的可行性，按照前述最佳工艺进行三批中试。中试的颗粒平均成品率为92%，颗粒颜色均匀，圆整，该工艺稳定，放大生产切实可行。超滤是一种按粒径进行选择性滤过的膜分离方法。超滤膜是超滤系统中的核心部分，其孔径通常在3300nm之间，选用不同孔径的超滤膜，可以将相对分子量在几百几十万之间的物质进行分离，所以超滤膜是影响超滤质量的关键[9]，因此本实验对50、100、200nm孔径的陶瓷膜进行筛选。其次，超滤的体积也是影响超滤质量的因素之一。随着超滤的进行，残余药液浓度增大，致使滤速减慢，小分子有效成分易被杂质吸附，这时加入溶剂稀释残留药液可以提高有效成分的透过量。另一方面，超滤的体积过大也会延长生产周期，增加生产成本。因此，需要筛选出工业生产的最适宜体积，喷雾干燥制粒机是将喷雾干燥技术和沸腾干燥技术进行有机结合而开发的新型制药设备，它将浸膏与辅料的混合、制粒、干燥等多道工序合并。喷雾制粒的关键在于控制物料温度，当物料温度高时，物料储存的热量能迅速将液滴的水分蒸干，液滴与颗粒之间的粘附力减小，因此停留在颗粒上的液滴很容易在流化过程中被磨掉，不容易形成大颗粒；12而物料温度低时，停留在颗粒上的液滴使颗粒表面的粘性增加，从而使颗粒粘结成团，容易导致塌锅。物料温度与一次进风温度和蠕动泵速度有关。当一次进风温度高时，物料温度相应较高，易使颗粒粘壁，反之，物料温度过低；蠕动泵速度快时，物料温度相应较低，颗粒易粘连而致塌锅；反之，物料温度过高。浸膏的相对密度对颗粒的成型也有影响。当浸膏的相对密度高时，液滴的表面张力较大，不易在颗粒表面铺展，从而粘连形成片状颗粒；反之，颗粒的生长速度较慢，生产效率低。4、小结本发明对工艺条件进行了筛选，优化出以下工艺参数用70%乙醇，以每公斤药材14mL/min的渗漉速度进行渗漉，收集5倍量渗漉液，渗滤液浓縮成浸膏；或者将渗滤液再以孔径50nm的陶瓷膜对渗漉液进行超滤，收集1倍渗漉液量的超滤液；将超滤液浓縮成相对密度为1.20(80'C)的浸膏，以糊精:糖粉=1:4为底料，在一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65°C、蠕动泵速度为20rph的条件下进行喷雾制粒，所得颗粒颜色均匀，圆整。本发明是否进行超滤不影响得到产品的疗效。本发明的药效学实验-本实验对本发明工艺制备得到的小儿感冒舒颗粒镇痛作用和抑菌作用药效学实验，证实其主要药效学功效。实验材料-药物与试剂1、试剂本发明新工艺小儿感冒舒颗粒(按实施例l方法制备得到)、原工艺小儿感冒舒颗粒(081002)均为棕褐色浸膏粉末，由南京中山制药有限公司提供，，临用前用0.5%CMC-Na磨碎配制成所需浓度的均匀混悬液。布洛芬中美天津史克制药有限公司，批号050401222、清洁级小鼠，来源南通大学实验动物中心，许可证号scxk(苏)2003-0002。饲料颗粒饲料，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供。3、菌株金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，嗜血流感杆菌，肺炎克雷伯氏菌，肺炎双球菌，链球菌等临床分离菌株均由南京市第一人民医院细菌室从临床不同标本中分离并鉴定后提供。实验方法与结果-1、新工艺小儿感冒舒颗粒组对醋酸所致小鼠扭体反应的影响1)实验方法取小鼠40只，体重18-22g。随机分为4组，每组10只，雌雄各半。即模型对照组、阳性对照组、新工艺小儿感冒舒颗粒、原工艺小儿感冒舒颗粒组。新工艺小儿感冒舒颗粒、原工艺小儿感冒舒颗粒组给药剂量相同。阳性对照组给予布洛芬30mg/kg。模型对照组给予等体积的0.5%CMC-Na溶液。给药容积为0.4ml/20g。各组小鼠连续灌胃5天，于最后一天灌胃后30min，各鼠均腹腔注射0.6%醋酸0.2ml/只。观察15分钟内各只鼠出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数，并计算各组的抑制百分率(％)，结果见表ll。模型组扭体次数平均值-给药组扭体次数平均值抑制百分率(％)=-X100%模型组扭体次数平均值表ll新工艺小儿感冒舒颗粒组(i.g)对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(X土S)(r^10)组别剂量(g/kg)扭体次数抑制率(％)模型对照—11.1±2.9布洛芬0.032.1±1.1**81.08新工艺组22.44.0±1.4**63.96原工艺组11.26.0±2.1*45.95注*P〈0.05，**P〈0.01，与模型对照组比较2)实验结果由表11可见，新工艺小儿感冒舒颗粒剂量组能极显著抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应(P<0.01)，原工艺小儿感冒舒颗粒剂量组能显著抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应(P<0.05)。2、抑菌作用的研究(1)新工艺小儿感冒舒颗粒组对常见临床致病菌的抗菌药效试验实验方法新工艺小儿感冒舒颗粒组体外抗菌试验，试验中所使用的培养基为通用的MH培养基(上海医学化学研究所产品)。对营养要求较高的菌株如肺炎双球菌、链球菌等须加入5%的脱脂羊血(固体琼脂培养基)或羊血清(液体培养基)。采用琼脂双倍稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)。①含药平板的制备精密定量称取试验样品，进行倍比稀释，使各药液成一系列浓度梯度，依次是100，50，25，12.5，6.25,3.13，1.56，0.78，0.39，0.20(mg/ml)。然后取各梯度药液2ml，分别加入到无菌平皿(平皿直径9cm)中，再加入已灭菌融化的保温于55'C水浴中的MH培养基18ml，立即充分混匀，冷凝后待用。这样，各含药平板中药物的最终浓度依次为10,5.0,2.5,1.25，0.625,0.313，0.156,0.078,0.039，0.020(mg/ml)。同时设空白对照，只加入20ml的琼脂培养基。②试验菌液制备及点种将已预先活化的各试验菌株分别接种到2ml培养液中，37'C培养过夜，再用相应的培养液作适当的稀释，使菌液浓度约为107-108(CFU.nir)。(控制菌液浓度方法用分光光度计测定培养液的光密度，然后作适当的稀释)然后用多点接种仪点种各试验菌于各含药的MH培养基平板上，空白对照同时进行。每点含菌量约为104-105(CFU)。37'C,培养24小时，观察并记录各菌的MIC值，并计算MIC5o和MIC9。。结果见表12。表12新工艺小儿感冒舒颗粒组体外对265株临床致病菌株的抗菌试验结果(MIC:mg/ml)菌种株数MIC范围MI"金黄色葡萄球菌690.078-100.3131.25金黄色葡萄球菌10.313大肠杆菌ATCC25923550.039-5.00.1560.625大肠杆菌ATCC2592210.156绿脓杆菌24>10绿脓杆菌ATCC278531〉10肺炎克雷伯氏杆菌430.078-2.50.6251.25嗜血流感杆菌290.078-5.00.1565.0链球菌180.156-〉100.625〉10肺炎双球菌240.156-5.00.6255.0由表12可见，新工艺小儿感冒舒颗粒组体外对试验菌株中除了绿脓杆菌外，均有较强的抗菌活性。(2)新工艺小儿感冒舒颗粒组对小鼠感染金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌的体内抗菌试验实验方法取小白鼠140只，雌雄各半，随机分成14组，每组10只，每个菌株接种7组，7组的菌株浓度分别为:1010'109,108,107,106，105,104(CFU/ml)，金黄色葡萄球菌腹腔注射感染小鼠，每只小鼠接种菌液0.5ml;肺炎双球菌滴鼻感染各组小鼠，30p1/只。观察接种菌后48h内的小鼠死亡情况，确定细菌引起小白鼠全部死亡(100%死亡)的最低菌悬液浓度，即最小致死量(100%MLD)。菌液均用5%胃膜素的培养液稀释。实验菌株的100%MLD(CFU/ml)测定结果如下金黄色葡萄球菌109CFU/ml。肺炎双球菌108CFU/ral。确定10(^MLD后，进行正式的菌感染小鼠治疗保护性试验。取小鼠140只，雌雄各半，按体重随机分成14组，每组10只，各组小鼠分别给以在预试中确定的2倍最小致死量的菌悬液。14组小鼠中，试验菌株感染模型组2组(金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌各l组)，新工艺小儿感冒舒颗粒组样品组12组(金黄色葡萄球菌感染组6组，肺炎双球菌感染组6组)。小鼠在感染后即刻分别口服给药等容积不同浓度的各药液(0.25ml/10g鼠)。各药物梯度的剂间比均为1:0.7。感染模型对照组给予等容积的无菌注射用生理盐水溶液。观察小鼠反应，记录感染接种及给药后小鼠的死亡数，连续观察7天，按Bliss法计算对感染菌的药物半数有效量EDso及95%可信限。结果见表13、14。表13新工艺小儿感冒舒颗粒组对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护试验结果(n=10)组别剂量(g/kg)对数剂量小鼠数(只)小鼠死亡数(只)死亡率(%)实验机率单位ED5。及95免可信限122.401.35102204.16215.681.20104404.75310.981.04104404.7510.1547.680.89106605.25(7.0215.73)55.380.73107705.5263.760.58109906.28模型01010100表14新工艺小儿感冒舒颗粒组对肺炎双球菌感染小鼠的体内保护试验结果组别剂量(g/kg)对数剂量小鼠数(只)小鼠死亡数(只)死亡率实验机率单位ED5。及95先可信限122.401.35101103.72215.681.20103304.48310.981.04104404.7510.3547.680.89107705.52(8.1313.48)55.380.73108805.8463.760.58-10101006.96模型01010訓由表13、14可见，样品新工艺小儿感冒舒颗粒组对小鼠感染金黄色葡萄球菌和肺炎双球菌，均有一定的治疗保护活性。图l为小儿感冒舒颗粒制备工艺流程图。具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。实施例l配方葛根400g、荆芥300g、桔梗250g、玄参150g、甘草lOOg、蝉蜕200g、建曲300g，牛蒡子300g。制备工艺将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重1倍量的质量百分比浓度为70。/。的乙醇浸泡6h后,然后以每公斤药材6mUmin的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材重5倍的渗漉液，将渗滤液干燥成浸膏；将蔗糖和糊精的混合细粉(按重量比糊精:蔗糖=1:4)混合作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒；一次进风温度为11(TC、物料温度为5565'C、蠕动泵的速度为20rph时，制得小儿感冒舒颗粒。实施例2配方葛根300g、荆芥400g、桔梗300g、玄参100g、甘草150g、蝉蜕300g、建曲400g，牛蒡子400g。制备工艺将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重1倍量的80%的乙醇浸泡10h，然后以每公斤药材14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3倍的渗漉液，将渗滤液干燥成浸膏；将蔗糖粉和糊精的混合细粉(按重量比糊精:蔗糖=1:4)作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为110'C、物料温度为5565'C、蠕动泵的速度为20rph时，制得小儿感冒舒颗粒。实施例3配方葛根500g、荆芥200g、桔梗150g、玄参200g、甘草50份g、蝉蜕150g、建曲200g，牛蒡子200g;制备工艺将葛根、并挤、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重1倍量的90%的乙醇浸泡8h，然后以每公斤药材8mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重4倍的渗漉液；取渗漉液，在25'C条件下进行超滤，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.2m2，在超滤过程收集渗漉药材总重量1倍量的渗漉液量的超滤液；再将超滤液浓縮成在80。C时测相对密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后过筛，将蔗糖粉和糊精(按重量比糊精:蔗糖-l:4)的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得一次进风温度为12(TC、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为20rph时，制得小儿感冒舒颗粒。权利要求1、一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺，选用原料药葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于该工艺包括以下步骤将上述药材葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-90％的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，渗滤液浓缩干燥后喷雾制粒；或者将上述药材葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-90％的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，将渗漉液进行超滤，再将超滤液浓缩成浸膏后喷雾制粒；其中，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.2m2。2、根据权利要求1所述的一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺，其特征在于所述的喷雾制粒为取蔗糖和糊精混合，作为喷雾制粒载体，喷雾制粒时，一次进风温度为100~120°C、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为18~22iph时。3、根据权利要求1所述的一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺，其特征在于选用原料药的重量份为葛根40重量份、荆芥30重量份、桔梗25重量份、玄参15重量份、甘草IO重量份、蝉蜕20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。4、根据权利要求1所述的一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺，其特征在于该工艺具体包括以下步骤将原料药材葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重l倍量的70。/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍的渗漉液，浓縮成浸膏；将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，千燥，即得；一次进风温度为ll(TC、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为20rph时；或者将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子混合均匀，粉碎成粗粉，加入药材总重1倍量的70%的乙醇浸泡6-8h，然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍的渗漉液；取渗漉液，在25'C条件下进行超滤，超滤膜孔径为50nm,膜面积为0.2m2，在超滤过程收集渗漉药材总重量1倍量的渗漉液量的超滤液；再将超滤液浓縮成在80。C时测相对密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后过筛，将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵的速度为20rph时。全文摘要本发明公开了一种小儿感冒舒颗粒的制备工艺，该工艺将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子渗漉提取后喷雾制粒。该工艺生产简单稳定、质量标准可控，采用该工艺制备得到的小儿感冒舒颗粒疗效显著。文档编号A61K36/185GK101632747SQ20091018453公开日2010年1月27日申请日期2009年8月28日优先权日2009年8月28日发明者徐云辉,李鑫鹏,濮存海,波王,赵开军,磊陈申请人:南京中山制药有限公司