专利名称：：小儿感冒舒颗粒的制备方法
技术领域：
：本发明属于中.药制药领域，具体涉及一种小儿感冒舒颗粒的制备方法。
背景技术：
：小儿外感发热是小儿时期最常见的疾病，-发病率占儿科疾病之首。当前，治疗感冒的中药主要分为两大类，第一类属清热解毒类，如大青叶、板蓝根、连翘等，此为多数，按处方内容其适用范围为风热感冒之后症状，具有较明显的毒热症状者；第二类属辛温类，如羌活、防风、荆芥等，适用于感冒受寒邪者，此为少数。根据江育仁教授的临床经验认为小儿上感临床表现的实际病情并不是单纯属寒属热的问题，而是错综复杂的，特别是小儿外感发热的早期症状，大部分具有外寒里热的表现，或兼有夹惊、夹食、夹痰的特点。小儿感冒舒颗粒的处方主要由葛根、荆芥、牛蒡子等八味药材组成。方中除荆芥一味略具辛温外，余均性味辛平，具有疏风散邪，解肌退热之功效，主治小儿外感发热，恶风或恶寒，少汗或无汗，头痛，咽痛，咳嗽，舌苔薄黄或薄白，脉浮数等表寒里热症。葛根为方中君药，为豆科植物野葛尸"erar/a/o&M(WiUd.)Ohwi的干燥根，含淀粉、多种黄酮类成分如大豆苷、大豆甘元、葛根素等及非黄酮类成分如尿囊素、p-谷甾醇、胡萝卜苷等，具有改善心血管作用、抗肿瘤作用、增强免疫功能、解酒作用、抗炎解热作用等。荆芥为唇形科植物荆芥幼/zo"e/eto""wf/oto5n々.的干燥地上部分，全草含挥发油约1~2%，油中主要含右旋薄荷酮、消旋薄荷酮及少量右旋柠檬烯；此外荆芥穗中还含有单萜苷、黄酮类化合物及酚酸性成分。本品具有解热镇痛、抗炎、抗病原微生物、抗补体、松弛平滑肌等作用。牛蒡子为菊科植物牛蒡^^/w加/appaL.的干燥成熟果实，主要含木脂素类成分，如牛蒡子苷、牛蒡子苷元、罗汉松脂素等；此外还含有约26.1%的油脂，以亚油酸为主，其次为油酸和亚麻酸。牛蒡子具有抗肿瘤、改善肾脏代谢功能、抗菌、抗病毒等作用，其中牛蒡苷及其苷元是牛蒡子解表功能的有效成分，其可能是中药牛蒡子抗流感病毒作用的主要物质基础。4说明书第2/17页桔梗为桔梗科植物桔梗Platycodongrandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根，主要成分为齐墩果酸型五环三帖皂苷，其他尚含有黄酮、酚酸、甾体、脂肪酸等类型的化合物，具有抗炎、祛痰、镇咳、镇痛、抗肿瘤及免疫调节、降脂等药理作用。玄参为玄参科植物玄参Scra;/j"/。/7'a"!'"朋oe似&Hems1.的干燥根，含有环烯醚萜类、苯丙素苷、黄酮类、脂肪酸及挥发油等成分，具有解热、抗炎、抗菌、降血糖、抗肿瘤、扩张动脉血管等作用。甘草为豆科植物甘草G/^^tt//加"ra/ewj/jFisch.、胀果甘草G/ycj^r/i/m/y7ceBat.或光果甘草G/KFrW加g/WmL.的干燥根及根茎，主要含三萜类、黄酮、生物碱和多糖类等成分，具有抗心律失常、降脂、解热镇痛、抗溃疡、抗炎、抗病原微生物、解毒等作用。蝉蜕为蝉科昆虫黑蚱Co^oO^戸"a戸Ww/atoFabricius的若虫羽化时脱落的皮壳，含有多种氨基酸、微量元素以及甲壳质、有机酸等化合物，具有镇静催眠、解热、抗过敏、免疫抑制、降低毛细血管通透性等作用。建曲为辣蓼、仓耳草、青蒿等等药加入面粉、麦麸混合后发酵而成的曲剂，含酵母菌、乳酸菌、淀粉酶、蛋白酶、苷类、维生素B等，具有外能解表祛邪，里可健脾消乳，理气化湿之功效。原有的小儿感冒舒颗粒的制备工艺为选用原料药葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，先将荆芥用水蒸气蒸馏提取荆芥油或用二氧化碳超临界萃取荆芥油，将上述牛蒡子、葛根、桔梗、玄参和甘草粉成粗粉，用50%-80%乙醇渗滤，渗滤液回收乙醇后，浓縮至相对密度在80'C的条件下为1.20-1.25后，再经冷却、水沉；上清液滤过，得滤液，备用；称取适量的环糊精，加水制成饱和的水溶液后，加入荆芥油，搅拌，包合完成后，静置，冷藏，滤过，所得包合物干燥后，粉碎成细粉，为荆芥油包合物；将上述渗漉所得滤液浓縮至相对密度在在80'C的条件下为1.30-1.35的清膏；将浓縮的清膏和荆芥油包合物混合均匀，制粒，就制成了原小儿感冒舒颗粒。但是，原有小儿感冒舒颗粒工艺存在诸多不足之处(1)应用水蒸气蒸馏法提取荆芥挥发油，挥发油的得率变数较大，而且荆芥油刺激性气味大，小儿顺应性差；(2)水沉法，采用石蜡吸附在提取液中对牛蒡子进行脱脂，效率低、脱脂不完全；(3)提取工艺复杂，生产流程长，得膏率高，不适于工业化大生产。
发明内容本发明为了克服上述不足之处提供一种小儿感冒舒颗粒的制备方法。本发明目的是通过以下方案来实现的一种小儿感冒舒颗粒的制备方法，选用原料药葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于该方法包括以下步骤a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取釜温度为40-60'C,萃取时间为20-60min，收集牛蒡子002超临界萃取的萃余物；将萃出的脂肪油弃去；b、将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-卯％的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，渗滤液浓縮干燥后喷雾制粒。或者a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取温度为40-60'C,萃取时间为20-60min,收集牛蒡子(302超临界萃取的萃余物；b、将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-卯％的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，将渗漉液进行超滤，再将超滤液浓縮成浸膏后喷雾制粒；其中，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.2m2。所述的喷雾制粒为取蔗糖和糊精混合，作为喷雾制粒载体，喷雾制粒时，一次进风温度为100~I20'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵的速度为18~22rph时。上述小儿感冒舒颗粒，优选采用原料药葛根40重量份、荆芥30重量份、桔梗25重量份、玄参15重量份、甘草10重量份、蝉蜕20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。所述的小儿感冒舒颗粒的制备方法具体可包括以下步骤a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取釜温度为40-60'C，萃取时间为20-60min，收集牛蒡子C02超临界萃取的萃余物；b、将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入渗漉药材重1倍量的70-卯％的乙醇浸泡2-10h,然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液，浓縮成浸膏；将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为ll(TC、物料温度为5565'C、蠕动泵的速度为20rph时。或者先将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取釜温度为40-60'C，萃取时间为20-60min，收集牛蒡子C02超临界萃取的萃余物；再将原料药葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入渗漉药材重l倍量的70-90n/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液；取渗漉液，在25'C条件下进行超滤，超滤膜孔径为50nm，膜面积为(K2m2,在超滤过程收集渗漉药材总重量1倍量的渗漉液量的超滤液；再将超滤液浓縮成在80'C时测相对密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后过筛，将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，蒋浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为20rph时。由于牛蒡子含丰富的脂肪油，原工艺在提取过程中对其采用石蜡凝固的方法进行脱脂，脱脂不完全，不便于操作。目前常规的脱脂方法有压搾法和有机溶剂提取法，但是这些传统的方法存在效率低和有机溶剂易残留等缺点。超临界C02流体对亲脂性、低沸点的碳氢化合物和类脂有机化合物具有良好的溶解能力，而且超临界萃取具有提取率高、无污染等特点，因此本发明采用超临界C02萃取对牛蒡子进行脱脂。牛蒡子超临界萃取萃余物则跟其它药材一起进行渗漉。方中君药葛根，其主要有效成分黄酮类易溶于乙醇，且葛根淀粉含量很高，遇水加热易糊化，使浸出液很难过滤，故用乙醇渗漉提。荆芥含有挥发油，目前多采用水蒸气蒸馏法进行提取，但是由于大生产设备的缺陷，很难达到理想的油水分离；虽然有采用超临界C02萃取技术提取荆芥挥发油，但是由于荆芥质量轻、含油量低，大规模生产效率低、成本较高，因而不适用于产业化提取荆芥挥发油，故将荆芥采用乙醇提取。其余药材的有效成分均可溶于一定浓度的乙醇，因此按照服从君药的原则，对以上7味药材和牛蒡子超临界萃余物采用一定浓度乙醇进行渗漉提取。传统的除杂工艺如水提醇沉、醇提水沉等依然存在一些问题首先有效成分可能夹杂沉淀中被出去；其次除杂效果不理想，固体收率较高；第三，工序较多且需要大量的溶剂，造成资源的浪费。超滤技术能够除去大分子成分，降低服用量，同时尽量多地保留方中多种有效成分，且不需要耗费大量的溶剂、工序少、生产周期短、降低生产成本，因此将提取所得的提取液，用超滤设备进行超滤，除去大分子可溶性杂质，然后浓缩成一定密度浸膏。喷雾制粒技术系将浸膏与辅料混合、制粒、干燥等多道工序由电脑控制操作下在一台全封闭环境的制粒中完成的新型制药新技术。通过该技术形成的颗粒大小均匀，外形圆整，流动性好，因此采用喷雾制粒法对小儿感冒舒浸膏进行制颗粒。采用超临界萃取技术对牛蒡子进行脱脂，应用超滤技术对提取液进行精制；采用喷雾制粒技术进行制粒，可以避免颗粒长时间的烘干导致有效成分的破坏，减少辅料的用量。本发明具体生产工艺流程如图1所示。本发明的有益效果本发明工艺在保留牛蒡子有效成分的同时使其脱脂完全，同时运用沸腾喷雾制粒技术得到了大小均匀、流动性好的颗粒，本发明工艺縮短了生产周期，提.高了生产效率，并降低了得膏率，还改善了制剂的口味，提高了患儿的依从性。本工艺中针对不同的原料采用不同的制备工艺，使各原料的有效部位能够得到充分应用，并减少了副作用，具体体现在以下几个方面.-实验材料均购于亳州市药材总公司医药公司，经检验各项检查均符合中国药典2005版一部各药材项下规定。试药与试剂葛根素(中国药品生物制品检定所，110752-200511);糊精(安徽山河药用辅料公司，批号081023);蔗糖(广西贵糖股份有限公司，批号080卯5);甜菊苷(山东圣旺，批号080407)甲醇为色谱纯；其余均为分析纯。(一)牛蒡子脱脂工艺的研究(1)萃取时间的单因素考察取330g牛蒡子粗粉，加入1L萃取釜中，以萃取压力36MPa、萃取温度6(TC的条件进行超临界萃取，用具塞锥形瓶每10min接取萃取物，直至萃取物的重量不再增加为止。实验测定了060min超临界萃取的累积萃取物重，结果(表l)显示，在40min时萃取物达到最大值，40min以后萃取物增加不明显。表1萃取时间对累积萃取物重的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>(2)均匀试验设计筛选工艺对超临界C02萃取物得率影响的因素有萃取压力MPa(A)、萃取温度'C(B)和萃取时间min(C)，选用均匀实验设计表115(53)进行最佳萃取工艺的筛选称取牛蒡子粗粉330g投入到1L萃取釜中，加热萃取釜和解析釜，达到预定温度，送入一定量的C02气体，调节各釜压力后开始动态萃取，其中解析釜I压力为10.OiO.5MPa，温度为36'C;解析釜II压力为5.0i0.5MPa，温度为35'C。按照均匀设计安排进行试验，以萃取物得率及牛蒡子苷元萃取量(萃取物中白色结晶，称重即得)为评价指标进行综合评分，考察各因素水平对萃取效果的影响，得出最佳工艺条件。因素水平见表2，实验结果见表3。萃取物得率=萃取物重/药材重><100%表2均匀试验设计因素水平表_ABC压力(MPa)温度('C)时间(min)1^224'423032848404325450-5366060表3试验安排与结果实验号ABC萃取物得率/%牛蒡子苷元萃取量/g综合评分11247.60.30580.438722439.70.47500.464133128.10.43810.4014443110.30.39590.559355559.50.26830.6011对实验结果进行回归分析，计算得出压力和温度越高越好，而时间越短越好，但考虑到实际生产的条件，优选最佳工艺条件为萃取压力32MPa、萃取温度48'C和萃取时间40min。(二)渗漉工艺的研究1、渗漉体积的单因素考察取葛根等7味药材粗粉351g及超临界萃余物，混匀，装入渗漉桶中，加入1倍70%的乙醇浸泡6h，然后以6mL/min的渗漉速度渗漉，分别收集3、5、7、9、11倍处分量的渗漉液，以考察收集体积对渗漉液中葛根素总量和干膏重的影响。实验测定了3~11倍处分量渗漉液中葛根素总量和干膏重，详见表4。表4渗漉体积单因素考察结果收集体积(倍)357911葛根素总量(mg)3072.553797.563829.543839.863902.52干膏重(g)74.40103.90104.69105.66109.58以上结果表明，在渗漉液收集到5倍处方量体积以后，葛根素总量和干膏重增加较慢。2、正交试验设计筛选工艺取葛根等7味药材粗粉351g及牛蒡子萃余物，混匀，装入渗漉桶中，加入l倍不同浓度的乙醇浸泡6h，然后按一定渗漉速度收集渗漉液，并测定渗漉液中葛根素和牛蒡子苷的含量。按照正交试验设计进行实验，以干膏重、葛根素和牛蒡子苷总量为评价指标进行综合评分，考察各因素水平对渗漉效果的影响，筛选最佳渗漉工艺。A样xC对x5xV渗葛根素总量=A样xC对x25xV渗A对x1000牛蒡子苷总量=A对x1000综合评分=(100-最大葛根素总量+实际葛根素总量)X0.4+(100-最大牛蒡子苷总量+实际牛蒡子苷总量)x0.4十(100-最大干膏重+实际干膏重)x0.2正交试验设计对渗漉效果影响的因素有乙醇浓度(A)、收集体积(B)和渗漉速度(C)。按照正交表"(34)设计实验进行最佳渗漉工艺的筛选。因素水平见表5。表5正交试验因素水平表因素水平ABC乙醇浓度溶剂用量/v/w渗漉速度/mL/kg170%3倍2280%4倍6390%5倍10对综合评分进行直观分析，各因素的影响大小为A>B>C，优选的最佳渗漉工艺条件为A^2d。以D项为误差项，进行方差分析，各因素间无显著性差异，但是B因素1，2水平接近，考虑降低生产时间，提高生产效率，确定最佳渗漉工艺为A!B3C2，即70%乙醇，收集5倍量，渗漉速度为6mL/min。(三)超滤工艺的研究、样品的制备取葛根等7味药材粗粉351g及超临界萃余物，混匀，装入渗漉桶中，加入70%的乙醇浸泡6h,然后按6mL/min的渗漉速度，收集5倍处方量体积的渗漉液，用350目滤布过滤，备用。2、实验方法将渗漉液倒入料桶，打开泵进口阀、膜组件进出口阀、总阀，关闭排污阀，启动循环泵，打开膜组件渗漉侧出口水龙头收集滤液。在压力为0.16MPa、料液温度为25'C的条件下，使渗漉液通过陶瓷膜，测定超滤液中固形物减少率、有效成分保留率并比较超滤前后药液中成分的变化。固形物减少率=超滤液干m:液干膏重滲漉液干膏重葛根素保留率=SSitSiiSxioo%渗漉液中葛根素总量牛蒡子苷保留率-超滤液中牛蒡子苷总量xlOO%渗漉液中牛蒡子苷总量3、膜孔径的筛选取上述溶液分别选择50、100、200nm孔径的陶瓷膜进行超滤，收集500mL超滤液，结果见表6，50nm孔径的陶瓷膜对固形物减少率和有效成分保留率比200、100nm孔径陶瓷膜的效果好，因此确定以50nm孔径的陶瓷膜进行超滤。表6膜孔径筛选结果孑L径葛根素(mg/mL)牛蒡子苷(mg/mL)固形物量(g)(nm)超滤前超滤后超滤前超滤后超滤前超滤后2001.8471.5881.5561.24523.418.51001.8471.5971.5561.23923.418.1501.8471.5721.5561.22623.416.74、超滤体积的确定取上述溶液以50nm的陶瓷膜进行超滤，并向浓缩液中补加等体积的溶剂，分别在超滤过程中收集1倍、1.25倍、1.5倍体积的70%乙醇，收集超滤液。待超滤结束后，取500mL超滤液测定其中的有效成分含量，计算保留率和固形物减少率。结果见表7、8，当超滤出l倍渗漉液体积以后，有效成分保留率和固形物减少率变化都不显著，因此为了减少成本，确定超滤体积为1倍渗漉液体积。11_表7超滤体积考察结果(一)_收集葛根素(mg/mL)牛蒡子苷(mg/mL)固形物量(g)体积超滤前超滤后超滤前超滤后超滤前超滤后1倍1.8471.7271.5561.43123.420.21.25倍1.8471.3961.5561.15023.416.21.5倍1.8471.1611.5560.95723.413.6表8超滤体积考察结果(二)收集体积有效成分保留率(％)葛根素牛蒡子苷固形物减少率(％)1倍93.51.25倍94.51.5倍94.392.092.492.313.713.512.8取三批渗漉液提取液，在25'C条件下进行超滤(孔径为50nm，膜面积为0.2m2),并向浓縮液中补加1倍量溶剂，在超滤过程收集1倍量的70%乙醇，收集超滤液。待超滤结束后，取500mL超滤液测定其中的有效成分含量，计算保留率和固形物减少率，结果表明该工艺稳定可行5、浓縮工艺将上述三批超滤液置于减压浓缩设备中，浓縮温度为60'C，真空度0.08MPa，浓缩到相对密度1.20(80'C测)。得膏率=浸膏重/药材重x100%干膏得率=干膏重/药材重x100%表9浓缩数据表序号药材重浸膏重干膏重(kg)(kg)(kg)得膏率％干膏得率％123平均值2525258.648.589.064.504.744.8034.634.336.235.018.019.019.218.712(四)制剂成型工艺的研究1、辅料的筛选由于浸膏味较苦，需要加入适当的辅料稀释和矫味，选择成本低廉、易得、安全的辅料，并对辅料的用量进行了筛选。结果见表IO,当糊精:蔗糖-l:4时，口感较好。表10辅料筛选结果糊精:蔗糖糊精:甜菊苷口感11:1苦、辣嗓子2l:'2一般31:4好4120:1苦、辣噪子560:1微甜、辣嗓子630:1甜、辣嗓子2、喷雾制粒工艺条件的筛选取蔗糖粉碎并过IOO目筛，将蔗糖粉、糊精和牛蒡子苷元的混合细粉作为喷雾制粒载体，开启设备，将浸膏喷入，制成颗粒，干燥，即得。以合格颗粒收得率和制粒时间为评价指标，筛选最佳制粒工艺。颗粒得率=实际产量/理论产量><100%(1)浸膏相对密度的确定在物料温度55~65°C、一次进风温度ll(TC、蠕动泵速度为20卬h条件下对不同相对密度(80'C)的浸膏进行喷雾制粒，以合格颗粒的得率、色泽和制粒时间进行比较。结果见表ll，当浸膏相对密度为1.20(8(TC)时，制粒时间较短，颗粒色泽均匀。表11相对密度筛选结果试验号浸膏相对密度(80'C)颗粒得率(％)色泽制粒时间(h)11.1591均匀421.2090均匀331.2587不均匀2.5(2)喷雾制粒主要技术参数的确定以相对密度为1.20(80°C)的浸膏按照下列不同技术参数进行喷雾制粒，以颗粒得率、制粒效果进行评价。实验结果见表12，当一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵的速度为20rph时，制粒效果较佳。13表12喷雾制粒条件的筛选序号一次进风温度(°c)物料温度(°c)蠕动泵速度(rph)颗粒得率(％)制粒效果110045~551574颗粒小，易塌锅211055~652091颗粒均匀312065~753087易粘结成块3、休止角的测定采用固定漏斗法将3支漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上2cm的高度处，将制得的颗粒分别沿漏斗壁倒入最上一漏斗中，直到下端药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算休止角(tga=h/r)。结果见表13,表明该颗粒的休止角小于40°，流动性良好，易于分装。表13颗粒休止角的测定结果试验号休止角134.2°236.1°333.7°为了验证工艺优化试验结果在大生产中的可行性，按照前述最佳工艺进行三批中试。中试的颗粒平均成品率为92%，颗粒颜色均匀，圆整，该工艺稳定，放大生产切实可行。超滤是一种按粒径进行选择性滤过的膜分离方法。超滤膜是超滤系统中的核心部分，其孔径通常在3300nm之间，选用不同孔径的超滤膜，可以将相对分子量在几百几十万之间的物质进行分离，所以超滤膜是影响超滤质量的关键，因此本实验对50、100、200nm孔径的陶瓷膜进行筛选。其次，超滤的体积也是影响超滤质量的因素之一。随着超滤的进行，残余药液浓度增大，致使滤速减慢，小分子有效成分易被杂质吸附，这时加入溶剂稀释残留药液可以提高有效成分的透过量。另一方面，超滤的体积过大也会延长生产周期，增加生产成本。因此，需要筛选出工业生产的最适宜体积，喷雾干燥制粒机是将喷雾干燥技术和沸腾干燥技术进行有机结合而开发的新型制药设备，它将浸膏与辅料的混合、制粒、干燥等多道工序合并。喷雾制粒的关键在于控制物料温度，当物料温度高时，物料储存的热量能迅速将液滴的水分蒸干，液滴与颗粒之间的粘附力减小，因此停留在颗粒上的液滴很容易在流化过程中被磨掉，不容易形成大颗粒；而物料温度低时，停留在颗粒上的液滴使颗粒表面的粘性增加，从而使颗粒粘结成团，容易导致塌锅。物料温度与一次进风温度和蠕动泵速度有关。当一次进风温度高时，物料温度相应较高，易使颗粒粘壁，反之，物料温度过低；蠕动泵速度快时，物料温度相应较低，颗粒易粘连而致塌锅；反之，物料温度过高。浸膏的相对密度对颗粒的成型也有影响。当浸膏的相对密度高时，液滴的表面张力较大，不易在颗粒表面铺展，从而粘连形成片状颗粒；反之，颗粒的生长速度较慢，生产效率低。4、小结本发明对工艺条件进行了筛选，优化出以下工艺参数用70%乙醇，以每公斤药材14mL/min的渗漉速度进行渗漉，收集5倍量渗漉液，浓縮成浸膏；或者将渗滤液继续以孔径50nm的陶瓷膜对渗漉液进行超滤，并向浓縮液中补加等体积的溶剂，收集l倍渗漉液量的超滤液；将超滤液浓縮成相对密度为1.20(80'C)的浸膏，以糊精:糖粉=1:4为底料，在一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵速度为20rph的条件下进行喷雾制粒，所得颗粒颜色均匀，圆整。本发明是否进行超滤不影响得到产品的疗效。(六)质量标准研究1、含量测定(1)色谱条件与系统适应性实验色谱柱以十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水溶液作为流动相进行梯度洗脱;检测波长为250、278nm;柱温40'C。在此色谱条件下目标峰分离度良好，且无杂质干扰。理论塔板数按葛根素和牛蒡苷计算均不低于3000。对照品储备液的制备精密称取葛根素25.35mg、牛蒡子苷9.52mg置于同一20mL容量瓶中，加甲醇至刻度。供试品溶液的制备取颗粒研细(按实施例1方法制备)，取约(U5g，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶液40ml，超声30分钟，放冷后，加甲醇溶液至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。药材的含量测定(1)葛根药材中葛根素的含量测定取不同批次的葛根药材按《中国药典》2005版一部葛根药材含量测定项下方法依法测定，每次进样10pL测定，均符合药典要求，结果见表14。15表14葛根药材中葛根素的含量测定结果药材批号称样量(g)葛根素(％)平均含量(％)070901O.讀4.50.09964.40802010.10123.94.10.10073.70807010.10054.20.10084.1(2)牛蒡子药材中牛蒡子苷的含量测定取不同批次的牛蒡子药材按《中国药典》2005版一部牛蒡子药材含量测定项下方法依法测定，每次进样10pL测定，均符合药典要求，结果见表15。表15牛蒡子药材中牛蒡子苷的含量测定结果—药材批号称样量(g)牛蒡子苷(％)平均含量(％)0709010.500i产J.厶0.49975.10802010.50080.50050807010.50025.30.49965.4样品中葛根素和牛蒡子苷的含量测定精密称取三批中试小儿感冒舒颗粒0.25g，按供试品溶液方法制备，测定葛根素含量和牛蒡子苷含量，结果见表16、17。表16葛根素含量测定结果批号称样量(g)葛根(mg/g)素平均含(mg/g)量平均转移率(%)0901010.25010.249915.1115.1015.1179.50卯1020.24970.250516.0516.1416.1082.30901030.24920.249815.3515.5215.4482.5表17牛蒡子苷含量测定结果批号称样量(g)牛蒡子(mg/g)苷平均含(mg/g)量平均转移率(%)0901010.25010.249910.6410.4110.5354.80901020.24970.250511.3911.4311,4157.80901030.24920.249810.3210.9110.6256.2含量限度的确定三批样品中葛根素的平均转移率为81.4%、牛蒡子苷的平均转移率为56.7%。根据药材的平均含量，并考虑原药材含量的浮动，所以将样品中葛根素平均含量下浮30%，牛蒡子苷平均含量下浮20%。因此，成品限度确定为本品每g含葛根以葛根素(C21H2()09)计，不得少于9mg:含牛蒡子以牛蒡子苷(C27HmOu)计，不得少于8mg。本发明的药效学实验本实验对本发明工艺制备得到的小儿感冒舒颗粒分别进行了解热作用药效学实验，证实其主要药效学功效。实验动物清，洁级大鼠，200g左右，来源南通大学实验动物中心，许可证号-scxk(苏)2003-0002;1、解热作用的研究1)实验方法取40只大鼠，雌雄各半，随机分为四组生理盐水组、阳性对照组、本发明小儿感冒舒颗粒(按实施例1方法制备得到)、原工艺小儿感冒舒颗粒。各组灌胃给药，首次灌胃给药后三小时，测肛温两次(中间间隔一小时)，取平均值作为基础体温。然后皮下多点(56点)注射15%酵母混悬液(用生理盐水配制)0.5ml/100g造模，正常对照组皮下注射等容积生理盐水。造模后半小时再次给药，并且从末次给药后2小时开始，每隔一小时测肛温一次，连续测量4次，以肛温的变化为体温改变的指标。2)实验结果观察给药前后各组对酵母致热的降温作用的影响。结果(表18)表明，新工艺小儿感冒舒颗粒组在造模后第一个时间点的体温与生理盐水组相比有显著差异(p>0.05);原工艺小儿感冒舒颗粒组与生理盐水组比较无显著性差异，在造模后2、3、4、5h时间点新工艺和原工艺小儿感冒舒颗粒均有明显的解热作用。表18新工艺小儿感冒舒颗粒对大鼠的解热作用(IiSD，n-8)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注*P<0.0S;**P<0.01，与正常对照组比较;给药后休温变化值(a)-给药后体温一基础体温。本实验采用经典、常用的药效学实验方法，对新工艺小儿感冒舒颗粒的解热作用进行研究。结果表明，新工艺小儿感冒舒颗粒对解热均有显著性效果，在某些方面由于原工艺小儿感冒舒颗粒。2、抗炎作用的研究新工艺小儿感冒舒颗粒组对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响1)实验方法.-取雄性大鼠40只，体重200g左右，按体重随机分为4组，每组10只。模型对照组、阳性对照组、新工艺小儿感冒舒颗粒组、原工艺小儿感冒舒颗粒组。新工艺小儿感冒舒颗粒、原工艺小儿感冒舒颗粒组分别给予2.65g生药/kg,阳性对照组给予阿司匹林100mg/kg(20mg/ml)，给药容积为0.5ml/100g。模型对照组给予等.体积的0.5%CMC-Na。每天给药一次，连续灌胃5天。最后一天给药前用玻璃容器法测定每鼠右后肢正常足跖容积。测定正常足跖容积后，各组分别给药，给药后30min，分别在大鼠右后肢足跖皮下注射1%角叉菜胶混悬液O.lml/只致炎。随后，每隔1小时皆按上法各测一次足跖容积，连续6次，记录结果，并分别按下式计算肿胀率(％)。测定结果进行统计学处理。结果见表19。肿胀率(%):致炎后足，f:m足跖容积X證。教炎月U足她容积表19新工艺小儿感冒舒颗粒组(i.g)对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响(n-8)(5土S)大鼠足跖肿胀率(％)组别(g/kg)lh2h3h4h5h6h模型对照26.2±11.047.5±26.152.1±21.460.9土20.957.6±33.439.2±26.1阿司匹林0.17.0±3.7**15.6±7.7**23.7±15.4**31.3士12.5"22.6±14.0*14.2±15.8*新工艺组2.6511,8±3.1**19.7±3.5**28.6士3.9"38.8±4.3*30.7±3.4*22.9±6.0原工艺组2.6512.3±6.2"24.2±8.7*32.6±14.3*42.3±12.6*37.1±17.624.6±12.5注*P<0.05,**P<0.01，与模型对照组比较2)实验结果由表19可见，阿司匹林阳性对照组能够显著在lh6h降低由角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀发炎程度(P〈0.01，P〈0.05);新工艺小儿感冒舒颗粒剂量组在lh5h能显著降低足跖肿胀程度(P<0.01,P<0.05)，原工艺小儿感冒舒颗粒组在lh4h时能明显降低足跖肿胀程度(P〈0.01，P〈0.05)。图l为小儿感冒舒颗粒制备工艺流程图。具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。实施例l配方葛根400g、荆芥300g、桔梗250g、玄参150g、甘草100g、蝉蜕200g、建曲300g，牛蒡子300g。制备工艺a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为32Mpa,萃取釜温度为48'C，萃取时间为40min，收集牛蒡子C02超临界萃取的萃佘物；b、将原料药葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入渗漉药材重1倍量的70%的乙醇浸泡6h，然后以每公斤药材6mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液；渗滤液浓縮干燥后喷雾制粒，以糊精:糖粉=1:4为底料，在一次进风温度为IIO'C、物料温度为55~65'C、蠕动泵速度为20rph的条件下进行喷雾制粒，干燥，即得小儿感冒舒颗粒成品。实施例2配方葛根300g、荆芥400g、桔梗300g、玄参100g、甘草150g、蝉蜕300g、建曲400g，牛蒡子400g;制备工艺先将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为36Mpa，萃取釜温度为60'C,萃取时间为60min,收集牛蒡子C02超临界萃取的萃余物；再将原料药葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入渗漉药材重1倍量的80%的乙醇浸泡10h，然后以每公斤药材14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液；取渗漉液，在25'C条件下进行超滤，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.2m2，在超滤过程收集渗漉药材总重量1倍量的渗漉液量的超滤液；再将超滤液浓縮成在80'C时测相对密度1.20浸膏；取蔗糖粉碎后过筛，将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体(糊精:糖粉=1:4)，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得小儿感冒舒颗粒成品；其中，一次进风温度为ll(TC、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为20rph时。实施例319配方葛根500g、荆芥200g、桔梗150g、玄参200g、甘草50g、蝉蜕150g、建曲200g，牛蒡子200g;制备工艺a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24Mpa，萃取釜温度为40'C，萃取时间为20min，收集牛蒡子C02超临界萃取的萃余物；b、将原料药葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入渗漉药材重1倍量的70-90%的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤药材14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液；渗滤液浓缩干燥后喷雾制粒，以糊精:糖粉=1:4为底料，在一次进风温度为ll(TC、物料温度为55~65°C、蠕动泵速度为20iph的条件下进行喷雾制粒，干燥，即得小儿感冒舒颗粒成品。权利要求1、一种小儿感冒舒颗粒的制备方法，选用原料药葛根30-50重量份、荆芥20-40重量份、桔梗15-30重量份、玄参10-20重量份、甘草5-15重量份、蝉蜕15-30重量份、建曲20-40重量份，牛蒡子20-40重量份，其特征在于该方法包括以下步骤a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行CO2超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取温度为40-60℃，萃取时间为20-60min，收集牛蒡子CO2超临界萃取的萃余物；b、将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-90％的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，渗滤液浓缩干燥后喷雾制粒；或者a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行CO2超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取温度为40-60℃，萃取时间为20-60min，收集牛蒡子CO2超临界萃取的萃余物；b、将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入质量百分比浓度为70-90％的乙醇，以每公斤药材4-20mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重3-5倍的渗漉液，将渗漉液进行超滤，再将超滤液浓缩成浸膏后喷雾制粒；其中，超滤膜孔径为50nm，膜面积为0.2m2。2、根据权利要求1所述的小儿感冒舒颗粒的制备方法，其特征在于所述的喷雾制粒为取蔗糖和糊精混合，作为喷雾制粒载体，喷雾制粒时，一次进风温度为100~120°C、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为18~22rph时。3、权利要求1所述的小儿感冒舒颗粒的制备方法，其特征在于，选用原料药的重量份为葛根40重量份、荆芥30重量份、桔梗25重量份、玄参15重量份、甘草10重量份、蝉蜕20重量份、建曲30重量份，牛蒡子30重量份。4、根据权利要求1所述的小儿感冒舒颗粒的制备方法，其特征在于该方法具体包括以下步骤a、将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取釜温度为40-60。C,萃取时间为20-60min，收集牛蒡子C02超临界萃取的萃余物；b、将葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀'粉碎成粗粉，加入渗漉药材重1倍量的70-90。/。的乙醇浸泡2-10h，然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液，浓縮成浸膏；将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为110'C、物料温度为55~65°C、蠕动泵的速度为20rph时。或者先将牛蒡子粉成粗粉后置于萃取釜中进行C02超临界萃取，萃取压力为24-36Mpa，萃取釜温度为40-60°C,萃取时间为20-60min，收集牛蒡子C02超临界萃取的萃余物；再将原料药葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕、建曲和牛蒡子萃余物混合均匀，粉碎成粗粉，加入渗漉药材重l倍量的70-卯。/。的乙醇浸泡2-10h,然后以每公斤药材6-14mL/min的渗漉速度渗漉，收集渗漉药材总重5倍量的渗漉液；取渗漉液，在25'C条件下进行超滤，超滤膜孔径为50nm,膜面积为0.2m2，在超滤过程收集渗漉药材总重量1倍量的渗漉液量的超滤液；再将超滤液浓縮成在80'C时测相对密度1.20的浸膏；取蔗糖粉碎后过筛，将蔗糖粉和糊精的混合细粉作为喷雾制粒载体，将浸膏喷雾制粒，干燥，即得；一次进风温度为ll(TC、物料温度为5565'C、蠕动泵的速度为20rph时。全文摘要本发明公开了一种小儿感冒舒颗粒的制备方法，该方法将牛蒡子脱脂后，与葛根、荆芥、桔梗、玄参、甘草、蝉蜕和建曲渗漉提取后喷雾制粒。本发明方法生产简单稳定、质量标准可控，采用该方法制备得到的小儿感冒舒颗粒疗效显著。文档编号A61K36/808GK101647905SQ20091018453公开日2010年2月17日申请日期2009年8月28日优先权日2009年8月28日发明者徐云辉,李鑫鹏,濮存海,波王,赵开军,磊陈申请人:南京中山制药有限公司