专利名称：青蒿琥酯作为治疗系统性红斑狼疮药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗系统性红斑狼疮的药物，特别涉及青蒿琥酯作为治 疗系统性红斑狼痴药物的 一种应用。
背景技术：
系统性红斑狼疮(SLE)是一种以T 、 B淋巴细胞异常活化和自身抗体的产生为 特征，可累及多器官、多系统，临床表现复杂，病程迁延反复的自身免疫性疾病， 是严重危害人类健康的疾病之一。目前发病机制还不明确，80%患者在病程中出 现皮渗(包括盘状红斑、蝶形红斑)，几乎所有患者的肾组织有病理变化， 临床上有40%-80%的患者有明显的肾脏累及，狼疮性肾炎(LN)已成为最常见的 继发性肾炎，也是SLE的主要致死原因之一。
在本发明之前，虽然环磷酰胺(CTX)、糖皮质激素、霉酚酸酯、^J臾幾氯喹 (HCQ)、来氟米特、硫唑噤呤等是目前治疗SLE常用药物， 一些生物制剂也在尝 试应用，但是这些药物带来的副作用较多，且价格较贵，直接影响了患者的生活 质量，甚至某些副作用已成为患者死亡的直接原因之一。
发明内容
本发明的目的就在于克服上述缺陷，提供一种高效、安全且副作用少的治疗 系统性红斑狼^的新药物。 本发明的技术方案是
青蒿琥酯作为治疗系统性红斑狼疮药物的应用，其主要技术特征在于 青蒿琥酯，其分子式为C19H2808,治疗系统性红斑狼疮。
本发明的优点和效果在于原材料便宜、易得，无或低毒无污染，青蒿琥酯 成品生产工艺成熟，质量稳定可靠，毒副反应少。通过对狼疮鼠的对比研究，发 现疗效优于对照组，而且副作用少。因此，青蒿琥酯治疗系统性红斑狼疮有着良好的前景。
本发明的其它优越之处在下面将进一步进行阐述。
图1_—本发明实施例l青蒿琥酯和CTX治疗对MRL/lpr小鼠24h尿蛋白(mg) 的影响示意图。
图2——本发明实施例1青蒿琥酯和CTX治疗对MRL/lpr小鼠血清肌酐、血 细胞的影响(32周)示意图。
图3——本发明实施例1青蒿琥酯对MRL/lpr鼠血清ANA、抗ds-DNA抗体的
影响图。
图4——本发明实施例1青蒿琥酯对MRL/lpr鼠肾组织病理改变的影响图。 图5_—本发明实施例1青蒿琥酯对MRL/lpr鼠肾小球补体C3沉积的影响 (10 x 20)图。
图6—一本发明实施例2青蒿琥酯治疗MRL/lpr 24h尿蛋白(mg)的变化图。 图7 — 一本发明实施例2青蒿琥酯治疗MRL/lpr小鼠血清肌肝、血细胞的变 化(32周)示意图。
图8 — 一本发明实施例2青蒿琥酯治疗MRL/lpr鼠血清抗ds-DNA抗体的变 化图。
图9—一本发明实施例2青蒿琥酯治疗MRL/lpr鼠肾组织病理学的改变图。 图10_—本发明实施例2青蒿琥酯治疗MRL/lpr鼠肾小球新月体形成的变 化图。
图11一一本发明实施例2青蒿琥酯对MRL/lpr鼠肾小球IgG、 IgM沉积的影 响(免疫荧光)图。
具体实施例方式
本发明技术方案是基于祖国医学对疟疾的发病机理的认识及治疗原则 参考现代药理研究成就而得出的，即本发明原理是青蒿琥酯味苦性寒，气 察芳香，质轻清而透邪，具有透发膜原、清热除湿之功。《本经》谓其可清骨节 间热。青篙的有效成分为青蒿素，青蒿素的还原产物双氢青蒿素可以合成两种衍 生物，青蒿琥酯(ART)和蒿曱醚。青蒿素已用于临床治疗系统性红斑狼疮。
青蒿琥酯，英文名Artesunate (简称ART),其分子式为C19H2808，属 于区科植物黄花蒿Artemisia annual叶，白色结晶、熔点1290° C-1400° C,无臭、味苦。
本发明将青蒿琥酯制成片剂或粉针剂。每片含青蒿琥酯50mg,其赋形剂 为雍丙其纤维素；每支含青蒿琥酯60mg,溶解剂为5%碳酸氢钠注射液。
青蒿琥酯片剂口服，青蒿琥酯粉针剂供静脉注射，成人每日每公斤体 重l-4mg,分1-2次使用。也可以制成膏剂外用治疗狼疮皮肤病。
本发明青蒿琥酯治疗系统性红斑狼疮既可以单独使用，也可以配伍其它治疗 系统性红斑狼疱的药物使用。
本发明的青蒿琥酯的制备方法可见于文献报道，其生产工艺是本领域专业技 术人员所共知的，其片剂与粉针剂也已用于临床治疗症疾。
以下通过实施例及效果分析对本发明作进一 步的说明，但应该理解的 是本发明实施例及效果分析只是用于说明，而不是限制本发明。
实施例1:
片剂青蒿琥酯50mg/片。
成人口服每日1-4mg/kg，或每次50-100mg, —日2次，7-1Q天为一个
疗程。 实施例2:
粉针剂青蒿琥酯粉针剂60rag/支。静脉注射临用前，加入所附的5 %碳酸氢钠注射液0. 6ml，振摇2分钟，待完全溶解后，加5%葡萄糖注射 液或葡萄糖氯化钠注射液1 00-250ml稀释，緩慢静注。每次60mg, —日1-2 次，7-10日为一疗程，停药5日可继续使用。 实施效果分析l:
青蒿琥酯(ART)与环磷酰胺(CTX)治疗SLE对比研究MRL/lpr鼠随机分为青蒿琥酯(ART)治疗组、环磷酰胺(CTX)治疗组和对照组。 试验结果说明
图1、图2——青蒿琥酯治疗后MRL/lpr狼疾鼠的24h尿蛋白定量、血清肌 酐显著降低。青蒿琥酯提高狼疮鼠长期生存率，且维持治疗副作用较CTX少。SLE 病情活动和长期免疫抑制剂如CTX治疗导致的白细胞减少及免疫功能低下，反复 感染，是SLE死亡的主要原因。青蒿琥酯能显著升高MRL/lpr鼠的白细胞，有利 于减少感染发生率。
图3——28周时，青蒿琥酯组ANA滴度、抗ds-DNA抗体滴度低于对照组。
图4 _ _常规病理学检查显示，对照组小鼠肾小球系膜细胞增殖、基质增宽， 毛细血管增生明显，毛细血管襻关闭。并可见新月体形成，肾间质内大量淋巴细 胞浸润；青蒿琥酯组肾小球系膜细胞轻度增生，少量淋巴细胞浸润，毛细血管襻 开放，肾小球硬化及间质纤维化程度均较对照组为轻，未见新月体形成。CTX组 小鼠的肾小球系膜细胞增殖，毛细血管增生的程度较对照组为轻，仅少量毛细血 管襻关闭，但仍可见少量新月体。
图5—一对照组小鼠肾脏的免疫荧光结果显示补体C3在系膜下、上皮上、
内皮下广泛沉积。青蒿琥酯组和CTX组小鼠肾脏免疫荧光结果显示补体C3沉积
明显减少。 ，
青蒿琥酯(ART)与环磷酰胺(CTX)治疗MRL/lpr狼疮鼠对比研究表明 青蒿琥酯治疗MRL/lpr狼疮鼠有效，未观察到明显的副作用。它能够降低MRL/lpr 鼠24h尿蛋白定量，降低血清肌酐，降低ANA和抗ds-DNA抗体，延长生存期， 改善小鼠的肾脏病理损伤，抑制C3、 VEGF的肾脏沉积。 实施效果分析2:
青蒿琥酯(ART)与硫酸羟氯全(HCQ)治疗SLE对比研究MRL/lpr鼠随机 分为青蒿琥酯(ART)治疗组、硫酸羟氯喹(HCQ)治疗组和对照组。 试验结果说明图6 — _对照组小鼠从18周龄始，尿蛋白逐渐升高。各治疗组小鼠在治疗 的初期，尿蛋白也逐渐上升，但速度比对照组慢。28周时HCQ组和ART组尿蛋 白水平低于对照組，30周时HCQ组和ART组尿蛋白水平显著低于对照组。
图7 — 一32周龄时，HCQ组、ART组血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平显著 低于对照组，而白细胞(WBC)计数则显著高于对照组。ART组血红蛋白(Hb)浓 度显著高于对照組。ART组谷丙转氨酶(ALT)和HCQ组无统计学差异。
图8——32周时，HCQ组、ART组血清抗ds-DNA抗体水平显著低于对照组。
图9、图10——常规病理学检查显示，对照组小鼠肾小球系膜细胞增殖、 基质增宽，毛细血管增生明显，毛细血管襻关闭，并可见新月体形成，肾间质内 大量淋巴细胞浸润；HCQ组肾小球系膜细胞轻度增生，少量淋巴细胞浸润，毛 细血管襻开放，肾小球硬化及间质纤维化程度均较对照组为轻，新月体形成明显 减少；ART组小鼠的肾小球系膜细胞增殖，毛细血管增生的程度较对照组为轻， 仅少量毛细血管襻关闭，可见少量新月体。电镜检查示，对照组小鼠肾小球基底 膜和上皮下见大量电子致密物沉积，局部有钉突形成，肾小管细胞线粒体肿胀， 细胞内摺排列紊乱，部分肾小管细胞核固缩；HCQ组和ART组肾小球基底膜和上 皮下仅见少量电子致密物沉积，肾小管细胞基本正常。检测肾小球中的新月体形 成率(计数每100个肾小球中新月体所占的百分比)，HCQ组和ART组新月体形 成率均显著低于对照组。
图11__对照组小鼠肾脏的免疫荧光结果显示IgG、 IgM在系膜下、上皮 上、内皮下广泛沉积。HCQ组和ART组小鼠肾脏免疫荧光结果显示IgG、 IgM沉 积明显减少。
青蒿琥酯(ART)与硫酸羟氯喹(HCQ)治疗MRL/lpr狼疮鼠对比研究表明
7青蒿琥酯治疗MRL/lpr狼疮有效，未观察到明显的副作用。它能够降低MRL/lpr 鼠24h尿蛋白定量，降低血清肌酐，降低抗ds-DNA抗体水平，改善小鼠的肾脏 病理损伤，减少新月体形成。
显然，从上述实例数据、图表分析提示青蒿琥酯能明显抑制狼疮的发生发 展，为临床应用治疗提供了可靠依据。
权利要求
1.青蒿琥酯作为治疗系统性红斑狼疮药物的应用，其特征在于青蒿琥酯，其分子式为C19H2808，治疗系统性红斑狼疮。
2. 根据权利要求1所述的青蒿琥酯作为治疗系统性红斑狼掩药物的应 用，其特征在于系统性红斑狼齊包括盘状红斑、蝶形红斑及狼掩性肾 小球肾炎。
3. 根据权利要求1所述的青蒿琥酯作为治疗系统性红斑狼痴药物的应 用，其特征在于制成片剂、粉针剂。
全文摘要
本发明涉及青蒿琥酯作为治疗系统性红斑狼疮药物的一种应用。本发明采用分子式为C19H2808的青蒿琥酯治疗系统性红斑狼疮。本发明克服了现有环磷酰胺、糖皮质激素、霉酚酸酯、硫酸羟氯喹、来氟米特、硫唑嘌呤等治疗SLE常用药物存在的副作用较多、价格较贵，影响患者的生活质量，甚至某些副作用导致患者死亡等缺陷。本发明原材料便宜、易得，无或低毒无污染，青蒿琥酯成品生产工艺成熟，质量稳定可靠，毒副反应少。通过对狼疮鼠的对比研究，发现疗效优于对照组，而且副作用少。因此，青蒿琥酯治疗系统性红斑狼疮有着良好的前景。
文档编号A61K31/357GK101632657SQ20091018401
公开日2010年1月27日 申请日期2009年8月11日 优先权日2009年8月11日
发明者冯学兵, 孙凌云, 李荣良, 金欧阳 申请人:南京大学医学院附属鼓楼医院