专利名称：：一种治疗系统性红斑狼疮的新药的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物领域，特别涉及一种治疗系统性红斑狼疮的新药。
背景技术：
：红斑狼疮是一种胶原组织即人体自身免疫系统疾病。红斑狼疮分为系统性红斑狼疮和盘状红斑狼疮两种病变，多发病于青春期和生育期女性，特别是年轻女性。发病高峰在15—40岁，男女的比例为l:5~9，也见于儿童和老人，且在儿童和老人中男女发病差别縮小，男女比例大约是l:2。发病原因除了有遗传、感染、药物、环境因素外，同时与人体的内分泌有着相连的关系，尤为与女性雌性激素有关，所以多发病于女性。盘状红斑狼疮主要表现在皮肤表面，而系统性红斑狼疮显现为高热持续不退，关节疼痛，狼毒侵入五脏六腑时，人体整个免疫系统失去防御能力病情恶化，很快使心脏、肺、肝及肾脏、大脑及关节、血管受累，直接危害人的生命，很快导致死亡。而盘状红斑狼疮随着病情的发展也可转化为系统性红斑狼疮。人一旦发病很难治愈，目前国际国内还没有能有效治疗红斑狼疮的药物。红斑狼疮系结缔组织病中最为凶险的一个病种，被国际医学界称为摧残人类生命的四大疑难病之一，对人类的威胁不亚于癌症、艾滋病。每年中国约有60万红斑狼疮新发病人，世界约有新发病人420万人.社会现拥有红斑狼疮病人，世界约有3000万人，其中仅美国约有246万人，中国约有386万人.红斑狼疮发病率正以较快的速度增长，一般人群由70年代的十万分之一猛增到十万分之七十，增70倍，高发区占万分之四百零八，独生子女发病率约占发病率18.6%，严重威胁新一代的健康成长.患该病的青少年，较多为高智商型，因此对国家来说，也是一个巨大损失。红斑狼疮病人的存活时间平均5年至10年左右，而当年发病死亡人数占发病总人数20%左右。可见红斑狼疮是危害人类健康的重大疾病。而每年花费在治疗系统性红斑狼疮病人的药物费用高达数十亿美元。50年代，系统性红斑狼疮患者的死亡率很高，曾被视为"不治之症"，但随着近代医学、免疫学、药学和分子生物学的飞速发展，对本病的发病机制有了进一步的了解，对系统性红斑狼疮可以做到早期诊断和早期治疗，加上治疗手段的提高和新药物涌现，患者的预后己大大改善，己把该病从"不治之症"转为可治，患者可以如正常人一样学习、工作和生活。目前治疗系统性红斑狼疮主要使用激素类物灾、抗疟疾药物和抗肿瘤细胞免疫抑制性药物。这些药物对治疗系统性红斑狼疮有一定的疗效，但是副作用非常大，不能长期使用。
发明内容本发明目的在于开发比现有药物效力更高、副作用更低或无副作用的并且更特异的治疗系统性红斑狼疮药物，我们运用中医治疗红斑狼疮取得了可喜的成果。我们发现红斑性狼疮患者大多烦躁易怒，遇风湿则病情加重，属内有肝气之逆，外有风湿之状，郁久化火消毒，终至整体失调，根据中医辨证施治原则，当解郁扶正，协调整体，清热除湿。从西医的观点，我们首先顾及改善和纠正机体紊乱的免疫系统使其行使正常的免疫功能，兼顾抗菌消炎，最后考虑加强机体生机愈合的能力。就是根据这一理论基础，经过数年的苦心研制而成的治疗系统性红斑狼疮纯中药制剂。为达到此目的本发明是由雷公藤总萜、苏木精和冰片三种不同中药成份按一定比例混合而制备的，雷公藤总蔽化合物是从雷公藤中经有机溶剂所提取的总萜化合物，它具有杀菌、消炎和免疫抑制功能，同时促进皮质激素分泌的作用。现已开发为一种免疫抑制剂药物，但由于其副作用大，于是在临床上使用受到了很大的限制。苏木精是从苏木心提取的水提物，它同样具有都具有杀菌、消炎和免疫抑制功能，但到目前为止还没有将其开发成单一药物。冰片是一种结晶性混合化合物，它本身具有消炎生肌作用，此外它还具备帮助其它药物进入靶细胞来提高药物有效浓度。本发明包括如下的处方组份和重量份雷公藤总萜5%25%苏木精5%25%冰片2%8%制剂辅料62%68%其中制剂辅料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚经氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二垸基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体。本发明有如下制备步骤雷公藤总萜购买于湖北省三九黄石制药厂，苏木精购买于宝鸡市方晟生物开发有限公司，冰片购买于广州市黄浦制药厂，聚乙二醇2000购买于河北省邢台市合成化学厂。将雷公藤总萜、苏木精、冰片及制剂辅料按重量百分比放置于加热容器内边搅拌边加热，温度升至24(TC26(TC时，得到含有得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。制备滴丸采用的滴丸机(北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(5(TC至90°C)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4"C至-5"C)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡，或甲基硅油、或植物油中的任何一种。由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干噪即得。制备口服液取所需量的滴丸溶解在蒸馏水中制成悬浮状的口服液。本发明的优点及积极效果本发明将雷公藤总萜、苏木精、冰片三种药物和药用辅料按一定的重量份制成的新药，在小鼠系统性红斑狼疮疾病模型中具有强大的抗系统性红斑狼疮作用，进而用于人的临床上也会具有较强的治疗和抑制性，三种药物之间相互产生显著的协同作用，而且对抗由雷公藤总萜带来的副作用使其成为无毒的抗系统性红斑狼疮最有前景的药物，本发明疗效显著副作用小，制备工艺简单，成本低廉，必将成为抗系统性红斑狼疮的首选药物。具体实施例方式以下是本发明的较佳的实施例，并不因此而限制本发明的实施范围，故凡依本发明申请所述的特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括在本发明申请范围内。实施例1:准确称取5克雷公藤总萜、3.5克苏木精、1.5克冰片和20克聚乙二醇2000，将其置于加热容器内边搅拌边加热，加热至温度为25(TC得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。制备滴丸采用的滴丸机(北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(5(TC至90°C)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4'C至-5-C)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡，或甲基硅油、或植物油中的任何一种。由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干噪即得1000粒本发明新药滴丸。其中每一粒滴丸内含5毫克雷公藤总萜，3.5毫克苏木精，1.5毫克冰片，20毫克聚乙二醇2000。制备口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液。每亳升本发明口服液含2.5毫克雷公藤总萜、1.75毫克苏木精、0.75毫克冰片和10毫克聚乙二醇2000。实施例2:准确称取10克雷公藤总萜、7克苏木精、3克冰片、40克聚乙二醇4000将其置于加热容器内，边搅拌边加热，温度升至250'C时，得到含有得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液。制备滴丸采用的滴丸机(北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50。C至9(TC)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4-C至-5'C)。待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂为液体石蜡，或甲基硅油、或植物油中的任何一种。由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干噪即得2000粒本发明新药滴丸。其中每一粒滴丸内含5毫克雷公藤总萜，3.5毫克苏木精，1.5毫克冰片，20毫克聚乙二醇4000。制备口服液取5粒以上所述的滴丸溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液。每亳升本发明口服液含2.5毫克雷公藤总萜、1.75毫克苏木精、0.75毫克冰片和10毫克聚乙二醇4000。医用效果对比试验一、对比药剂制备1、对比用苏木精口服液的制备称取17.5毫克市售苏木精干药粉溶解在IO毫升的蒸馏水中制备成口服液待用，每亳升苏木精口服液含1.75毫克苏木精。2、对比用雷公藤总萜口服液的制备称取25亳克雷公藤总萜干药粉和100毫克毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成悬浮状的口服液待用。每亳升雷公藤总蔽口服液含2.5毫克雷公藤总萜和10毫克聚乙二醇2000。3、对比用阴性对照组口服液的制备称取100毫克聚乙二醇2000溶解在10毫升的蒸馏水中制备成口服液待用。每亳升阴性对照组口服液含10毫克聚乙二醇2000。二、对比试验研究1、本发明新药滴丸对小鼠的急性毒性研究取两组8周龄的昆明小鼠，每组10只(5只雄性和5只雌性)，分别以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药滴丸，然后分别观察1周和4周。每两天称体重。试验结束后，将受试小鼠处死，进行病理分析。结果显示，以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药滴丸，均未观察到毒性，所有受试小鼠生长良好，无一死亡。2、本发明新药滴丸对小鼠系统性红斑狼疮疾病模型作用的病理研究动物模型及分组全部采用昆明小鼠，2022g，810周，雌雄各半，由南方医科大学实验动物中心提供。于造模前2h按分组灌胃给予相应药物。用细菌脂多糖LPS(购于北京拜尔迪生物公司)诱导昆明纯种小鼠制备了系统性红斑狼疮疾病样模型(100微克/小鼠，腹腔注射)。将制模好的100只小鼠随机分为5组，设A组为正常对照组，B组为模型对照组，给予等量的阴性对照组口服液灌胃；C组用本发明新药口服液治疗，8毫升/公斤体重；D组用苏木精口服液治疗，8毫升/公斤体重；E组用雷公藤总萜口服液治疗，8毫升/公斤体重。所有试验组给药每天一次，连续给药二周，于第15天采用摘眼球取血的方法制备血清标本，按试剂盒说明操作检测各项指标包括有血清IL-IO、抗ds-DNA抗体含量的测定。我们采用考马斯亮蓝法检测蛋白尿，用牛血清白蛋白制作标准曲线，将测得的OD值带入标准曲线方程，得蛋白尿浓度。将蛋白尿浓度与24h尿量相乘，得到24h尿蛋白总量。统计学方法采用SPSS10.0统计软件包进行统计学处理，所有资料均用(x士s)表示，采用多样本均数比较的方差分析法。结果显示本发明新药滴丸对治疗SLE样小鼠IL-IO、ds-DNA、尿白蛋白有明显的影响。模型组IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平明显高于其他各组，差异有显著性。对ds-DNA抗体的影响，各药物治疗组间存在有显著性差异。本发明新药滴丸治疗组和醋酸泼尼松治疗组其IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平最低。药物A治疗组和药物B治疗组其IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平中等。而药物C治疗组和造型组其IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平最高。3、本发明新药口服液对阻止细菌脂多糖诱导小鼠皮肤型狼疮形成的试验研究取128只纯系昆明雌性小鼠，2022g，810周(由南方医科大学实验动物中心提供)，每只小鼠腹腔注射100微克细菌脂多糖来诱导小鼠皮肤型狼疮形成。然后随机将这些小鼠分为4组，设A组给予等量的阴性对照组口服液灌胃；B组用本发明新药口服液治疗，8毫升/公斤体重；C组用苏木精口服液治疗，8毫升/公斤体重；D组用雷公藤总萜口服液治疗，8毫升/公斤体重。所有试验组给药每天一次，连续给药二周。并观察这些受试小鼠是否发生皮肤型狼疮形成。三.试验结果1、本发明新药对小鼠的急性毒性研究取两组8周龄的昆明小鼠，每组10只(5只雄性和5只雌性)，分别以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药滴丸，然后分别观察1周和4周。每两天称体重。试验结束后，将受试小鼠处死，进行病理分析。结果显示，以单次剂量25粒/kg和多次剂量5粒/kg(QDX15)给予本发明新药，均未观察到毒性，所有受试小鼠生长良好，无一死亡。2、本发明新药对小鼠系统性红斑狼疮疾病模型作用的研究为了研究本发明新药口服液是否对小鼠系统性红斑狼疮疾病模型具有疗效作用，我们采用腹腔注射细菌脂多糖来诱导小鼠出现系统性红斑狼疮病证。然后将这些小鼠分组并接收治疗，给药二周后于第15天采用摘眼球取血的方法制备血清标本和收集24小时的尿样品，按试剂盒说明操作检测各项指标。试验结果显示(见表1)本发明新药口服液对治疗系统性红斑狼疮样小鼠IL-IO、抗ds-DNA抗体、和尿白蛋白有明显的影响。模型组IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平明显高于其他各组，差异有显著性。对ds-DNA抗体的影响，各药物治疗组间存在有显著性差异。本发明新药口服液治疗组其IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平最低。苏木精口服液治疗组和雷公藤总砲口服液治疗组其IL-IO、抗ds-DNA抗体、24h尿白蛋白水平中等。虽然本发明新药口服液、苏木精口服液和雷公藤总萜口服液都能有效地降低细菌脂多糖诱导小鼠血清中IL-IO、血清中抗ds-DNA抗体和24h尿白蛋白水平。但其控制这些指标的能力本发明新药口服液最强。3、本发明新药本发明新药对阻止细菌脂多糖诱导小鼠皮肤型狼疮形成的研究为了研究本发明新药口服液是否具有阻止细菌脂多糖诱导小鼠皮肤型狼疮形成的作用，我们采用腹腔注射细菌脂多糖来诱导小鼠出现皮肤型狼疮形成，然后将这些小鼠分组并接收治疗。所有受试小鼠给药每天一次，连续给药二周。在给药第15天发现阴性对照组口服液治疗组8只小鼠出现皮肤型狼疮形成;苏木精口服液治疗组6只小鼠出现皮肤型狼疮形成；雷公藤总萜口服治疗组5只小鼠出现皮肤型狼疮形成；而本发明新药口服液治疗组则没有一只小鼠出现皮肤型狼疮形成。四、对比结果列表本发明新药口服液治疗对比系统红斑狼疮样小鼠IL-IO，抗ds-DNA抗体和尿白蛋白水平的影响(x士s)<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>权利要求1、一种治疗系统性红斑狼疮的新药，其特征在于包括如下的重量百分比的处方组份雷公藤总萜5％～25％苏木精5％～25％冰片2％～8％制剂辅料62％～68％其中制剂辅料可以是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚经氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体。2、根据权利要求1所述的一种治疗系统性红斑狼疮的新药，其特征在于有以下的制备步骤将雷公藤总萜、苏木精、冰片及制剂辅料按上述重量百分比放置于加热容器内边搅拌边加热，温度升至24(TC26(TC时，得到含有药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液；制备滴丸将滴丸机的滴头温度加热并保持在(5(TC至90°C)，冷凝剂的温度冷却并保持在(4-C至-5"C)，待滴丸机滴头和凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上所要求的温度状态时，将含有上述药物干粉和基质的熔融液或乳浊液或混悬液在与滴头温度相似的温度条件下充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中，冷凝剂为液体石蜡，或甲基硅油、或植物油中的任何一种，由滴丸机出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干噪即得；制备口服液取所需量的滴丸溶解在蒸馏水中制成悬浮状的口服液。全文摘要一种治疗系统性红斑狼疮的新药，包括滴丸和口服液，将雷公藤总萜5％～25％、苏木精5％～25％和冰片2％～8％三种中药成份混合加入62％～68％的制剂辅料中，通过简单的工艺制成，本发明新药在小鼠系统性红斑狼疮疾病模型中具有强大的抗系统性红斑狼疮作用，进而用于人的临床上也会有较强的治疗和抑制性，三种药物之间相互产生显著的协调作用，而且对抗由雷公藤总萜带来的副作用，使其成为无毒的抗系统性红斑狼疮最有前景的药物，本发明疗效显著，副作用小，制剂工艺简单，成本低廉，必将成为抗系统性红斑狼疮的首选药物。文档编号A61K36/185GK101194923SQ200710030828公开日2008年6月11日申请日期2007年10月12日优先权日2007年10月12日发明者南张申请人:邱日辉;张南