专利名称：作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血液净化装置，特别涉及一种作用于血液中低分子物质的大分子 药物的体外给药装置。
背景技术：
人体内分子量小于3000DaltOn，可通过细胞膜扩散进入血液且也可通过常用半透 膜的物质称为低分子物质。人体内的特定低分子物质有时需要被选择性减少或清除，以治疗相关疾病或防止 肝衰、肾衰、代谢疾病、特殊肿瘤等相关疾病的发生，具体而言主要有以下四种情况(1)遗 传因素造成特定代谢途径缺失使需被代谢转变甚至被排泄的特定内源性低分子物质积累， 造成组织器官损害或个体生长发育障碍或异常；( 各种病理生理所致人体肝脏或肾脏功 能障碍，使体内应被代谢或排泄的特定内源性低分子物质积累，造成组织器官的损害或个 体的生长发育障碍或异常；C3)各种原因造成特殊外源性低分子物质在体内积累，并造成 组织器官的损害或个体生长发育障碍或异常；(4)正常生理水平下血液中特殊低分子物质 的供应是病变组织病变恶化的前提，降低血浆中这些低分子物质的水平有利于降低病变组 织的恶性程度甚至阻断病变发展过程时。现有技术中，减少或清除血液中特殊低分子物质主要有以下两种方法第一种为物理方法，即利用细胞的体积大且蛋白质等大分子不能透过半透膜等性 质，通过透析收集血液中的低分子物质并通过体液交换排出体外，从而减少血液中这些低 分子物质。所用装置主要是连续性血液透析设备，这是目前人工肝或人工肾等多器官辅助 支持系统的主要类型。现有的连续性血液净化设备通常由联通血液的管道与输送泵系统、 通过弥散或对流收集低分子物质的血液净化滤器、体液补充与平衡系统等三个基本功能模 块组成，有时还可将细胞分离和血浆蛋白分离的功能分开设置成两部分以促进血液中致病 有关蛋白质的清除，如致炎细胞因子的清除等，从而提高通过血液净化进行治疗的效果；通 常这些装置都需要精细的电子监控系统以检测血压和漏血。这种方法的缺陷是没有选择 性，人体所需的很多低分子物质都会被同步清除或减少。因此，这类血液净化装置都必须包 含精度非常高的体液量平衡与体液成分补充系统，使得装置很复杂而成本很高，置换过程 中体液消耗量很大，设备无法随身携带，主要用于临床的重症监护治疗室(ICU)或具有体 液置换供应系统的集中场所。第二种为化学方法，主要包括以下两种亚类(1)第一亚类使用低分子物质作为 药物，这类药物和需减少或清除的低分子物质反应并将其转变成无毒害或人体可耐受的低 分子产物、或作为辅助性底物用于促进体内的酶催化转化使得需被减少或清除的低分子物 质转变成无毒害或人体可耐受甚至对人体有益产物的低分子产物、或用于活化体内的特殊 酶蛋白质等生物大分子。这类低分子药物的代表是治疗重金属离子中毒的1，3-二巯基丙 醇、促进失活胆碱酯酶复活的解磷定、促进胆红素等非营养物质代谢的还原型谷胱甘肽等。这些药物的主要缺点是选择性不高、效力有限甚至给药量较大时副作用较大。目前这类药 物主要通过静脉注射或口服给药。(2)第二亚类使用酶蛋白大分子作为药物，利用酶蛋白的 特殊催化作用将对应的低分子物质选择性减少或清除，这类酶蛋白药物目前主要通过静脉 注射或其它合理方式给药，且这类酶蛋白主要在血液中通过催化反应将需清除的低分子物 质选择性地转变成无毒害或人体可耐受甚至对人体有益的低分子产物。这类酶蛋白大分子 药物的代表是治疗高尿酸血症相关疾病(如痛风)的尿酸酶、治疗某些肿瘤的天冬酰胺酶 和精氨酸脱亚胺酶、治疗苯丙酮尿症的苯丙氨酸羟化酶、清除血液中可卡因的胆碱酯酶或 可卡因酯酶、有机磷农药中毒后清除有机磷农药的胆碱酯酶或对氧酯酶等。这类酶蛋白大 分子药物用于降低或清除血液中特定低分子物质的主要优势是选择性高，基本不影响体内 其它低分子物质的水平，只要用量恰当则治疗的效力可满足要求。这类酶蛋白大分子药物 的主要缺点是其大多依赖于静脉注射给药，其制剂需要非常高的纯度而成本很高，制剂质 量要求很高而且技术难度很大，更麻烦的是多数这类酶蛋白属于外源蛋白或本身不暴露于 免疫监视系统的蛋白质，在体内有免疫原性而易被免疫系统清除，造成其循环半衰期很短、 用药量很大而加大了成本，而免疫原性还容易造成相应的毒副作用。通过聚乙二醇(PEG) 等亲水聚合物修饰可消除大部分药用酶蛋白大分子的免疫原性，但这造成药物成本更高， 制剂工艺更复杂，且聚乙二醇修饰后药用酶蛋白的比活性都会下降。对于在血浆中因为最 适PH偏差较大等原因比活性更低的这类酶蛋白大分子药物，如尿酸酶或精氨酸脱亚胺酶， 其用量更大。目前用高PEG修饰度的尿酸酶静脉注射给药治疗痛风时(每次IOmg左右，每 月一次)，人体会产生抗PEG抗体，这对治疗需要连续用药的痛风等疾病非常不利。因此，减 少或清除体内血液中特殊低分子物质的药用酶蛋白的给药途径是目前难以解决的技术问 题。理论上，还有第三种亚类，即用亲水聚合物大分子同血液中需要被减少或被清除的低分 子物质反应以消除这些低分子物质的不利生理作用，但目前这类大分子很少用，而且制剂 要求同酶蛋白类大分子相同，成本很高。因此，需要一种血液净化装置及方法，能够解决减少或清除血液中低分子物质所 需药用酶蛋白等大分子药物的给药难题，具有选择性和连续性，并且不会清除血液内人体 所需的低分子物质，使用过程中不会产生毒副作用，装置体积小，使用灵活，降低装置的制 作和使用成本。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的提供一种作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外 给药装置及其应用，能够解决减少或清除血液中低分子物质所需药用酶蛋白等大分子药物 的给药难题，具有选择性和连续性，并且不会清除血液内人体所需的低分子物质，使用过程 中不会产生毒副作用，装置体积小，使用灵活，可显著降低装置的制作和使用成本。本发明的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，包括血液净化 器和血液循环管道系统；所述血液净化器包括壳体，所述壳体内设置由截留分子量大于等于3000DaltOn 物质的半透膜隔开的反应腔和血液通道，所述血液通道设置进口和出口，反应腔内装有用 于与血液内需被减少或清除低分子物质作用的大分子药物，所述反应腔内的大分子药物的 分子量大于半透膜的截留分子量。
所述血液循环管道系统包括与血液通道进口连通的输入管道和与血液通道出口 连通的输出管道，所述输入管道上设置血液输送泵。进一步，所述壳体内由半透膜管组成列管状结构，管程为血液通道，壳程为反应 腔；进一步，所述反应腔设置废液出口和体液补充口，所述废液出口和体液补充口分 别设置切断阀；废液出口和体液补充口与反应腔之间均通过所述半透膜隔开；进一步，所述半透膜截留分子量大于5000DaltOn的物质；进一步，所述半透膜为中空纤维型聚砜膜；进一步，所述壳体设置可封闭的开口 ；进一步，所述给药装置还设置血压与漏血监控系统。本发明还公开了一种作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置的 应用，包括以下步骤a.确定血液中需被减少或清除的低分子物质种类，并根据与血液中需被减少或清 除低分子物质作用的需要在给药装置的反应腔内装入对应的大分子药物；b.启动血液输送泵使血液通过血液通道，血液内低分子物质透过半透膜进入反应 腔，需被减少或清除的低分子物质与反应腔中的大分子药物发生作用而被转变，使得反应 腔中需被减少或清除的低分子物质保持较低的水平，血液通道内血液中需被减少或清除的 低分子物质继续通过半透膜扩散至反应腔；此过程循环持续至血液中需被减少或清除低分 子物质含量符合要求；c.根据血液中是否存在其它需被减少或清除低分子物质，更换反应腔内药物并重 复b步骤。进一步，所用大分子药物可以是酶蛋白或络合催化剂且能选择性地催化需被减少 或清除的低分子物质转变成无毒害或人体可耐受甚至对人体有益产物的低分子产物、或为 辅助性底物用于促进反应腔内的酶催化转化使得需被减少或清除的低分子物质转变成不 能透过半透膜的大分子产物、或为大分子聚合物能直接与来自血液的低分子物质反应生成 不能透过半透膜的大分子产物。本发明的有益效果本发明的作用于血液中低分子物质的药物的体外给药装置， 采用大分子药物与半透膜相结合的结构，收集易扩散的低分子成分于反应腔内，在反应腔 内加入特殊的单个或多个酶蛋白或这些酶蛋白的交联物(如需要还可加可扩散或非扩散 性底物)或者直接与低分子物质作用的大分子物质，直接在反应腔内对需被减少或清除的 低分子成分进行酶催化转化，或直接加入与需被减少或清除低分子物质反应的大分子药 物，从而选择性地将这些低分子物质转变成无毒害或人体可耐受的低分子成分，甚至不能 再透过半透膜的聚合物成分，或利用这些需被减少或清除低分子进行转化同时提供对人体 有益的低分子成分；通过酶的催化作用或者与大分子药物反应，造成这些需被减少或清除 低分子物质在血液净化滤器内外更高的浓度差，利用这种更大的浓度差加速对血液中需被 减少或清除低分子物质的选择性减少或清除；通常酶催化反应或者直接反应混合物中未改 变的其它低分子成分及无毒害和对人体有益的低分子产物都可透过半透膜并最终回补至 血液内。相对于纯物理的连续性血液净化方式而言，此装置通过酶催化作用或其它大分子药物作用选择性减少或清除血液中的特殊低分子物质，可以不依赖于物理吸附清除低分子 物质；显著减少了体液补充量并降低对体液平衡控制系统精度的要求，可省略体液平衡控 制系统而实现设备的小型化和便携化使用，用于大分子药物给药以维持血液中特定低分子 物质的很低水平，尤其适合于慢性疾病的治疗；相对于化学方法所用大分子药物的静脉注 射给药而言，所用药物在来自血液但没有细胞和血液蛋白的反应腔中发挥作用而没有直接 进入血液，避免了药物同血液中细胞和蛋白酶的接触和相互作用，从而避免了人体的免疫 反应而能消除对药用蛋白的免疫排异作用，使得用药更安全；同时，基本无来自细胞或血浆 蛋白酶对大分子药物稳定性的影响，大分子药物的剂量可较大以保障治疗效果，有利于维 持血液中特定低分子物质在较低的水平；这种大分子药物的给药装置使得大分子药物在体 外发挥作用，对大分子药物制剂质量的控制更容易，基本质量标准为无可扩散的毒害性低 分子成分，使得制剂成本显著降低，尤其适用于重组表达制造和生产的非人源酶蛋白类药 物给药。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。附图为本发明结构示意图。
具体实施例方式附图为本发明结构示意图，如图所示本实施例的作用于血液中低分子物质的大 分子药物的体外给药装置，包括血液净化器和血液循环管道系统；所述血液净化器包括壳体1，所述壳体内设置由截留分子量大于等于3000DaltOn 的半透膜隔开的反应腔2和血液通道3，所述血液通道3设置进口 31和出口 32，反应腔2内 装有用于与血液内需被减少或清除的低分子物质作用的大分子药物，所述反应腔2内的大 分子药物分子量大于半透膜的截留分子量；以确保其难以透过半透膜并增强其热稳定性， 以提高其热稳定性并延长半衰期。与血液内需被减少或清除低分子物质作用的大分子药物指能选择性地与需减少 或清除的低分子物质直接反应生成大分子产物的大分子物质，或可催化需被减少或清除低 分子物质转变成无毒害或人体可耐受的低分子产物或对人体有益产物的低分子产物的酶 蛋白，都能实现发明目的。所述血液循环管道系统包括与血液通道3进口 31连通的输入管道4和与血液通 道3出口 32连通的输出管道5，所述输入管道4上设置血液输送泵6 ；实践中，输入管道4 还设置抗凝剂加入口 9，加入抗凝剂以防止血液凝固；如果人体直接净化血液，输入管道和 输出管道可最终连接到常用的单管双腔留置针从而与血液连通。本发明可制作成小型/微型装置，可随身携带用于维持血液中需被减少或清除低 分子物质的低水平，其只需连通血液的管道(与输送泵)、血液净化滤器中的血液通道和收 集低分子物质的反应腔；大分子药物经可封闭的开口加入或注射加入反应腔内，此装置主 要依赖于酶蛋白的催化作用或者大分子药物的直接反应减少或清除血液中的需被减少或 清除低分子物质；并可间歇性补充大分子药物，实现长期的维持性治疗目的；可以不需要 体液置换过程。
本实施例中，所述壳体1内由半透膜管组成列管状结构，列管状结构指的是多个 半透膜管并列设置，布置可以是规则的，也可以是不规则的，都不影响本发明目的的实现； 管程为血液通道3，管程指的是管内；壳程为反应腔2，壳程指的是位于管外的壳体内空间； 本结构具有较大的扩散面积，可提高低分子物质的扩散速度，从而提高低分子减少或清除 的效率。本实施例中，所述反应腔2设置废液出口 7和体液补充口 8，所述废液出口 7和体 液补充口 8分别设置切断阀(图中分别为切断阀71和切断阀81)，废液出口和体液补充口 与反应腔之间均通过所述半透膜隔开，隔离保留大分子药物；打开阀门通过体液的置换可 快速清除血液中特定低分子物质，适用于急性中毒或脏器严重损害造成的毒害性低分子物 质过度积累对应疾病的治疗；本实施例中，可直接加入或注射将大分子药物加入到反应腔 2内，打开相应的切断阀，通过联合应用血液净化的体液置换和大分子药物的作用快速减少 血液中对应的需被减少或清除低分子物质，加速血液净化过程中这些毒害性低分子物质的 减少或清除；达到一定水平后，关闭切断阀，正常使用本装置；通过大分子药物将血液净化 滤器内的特殊低分子物质转变成无毒害或人体可耐受的(低分子或大分子)产物甚至转变 成对人体有益的低分子产物，低分子产物可扩散回补到体内；通过大分子药物的作用可降 低反应腔中对应低分子物质的浓度，促进血液中对应低分子物质进入反应腔中，在有限体 液交换量下产生更强效果。本实施例中，所述半透膜的截留分子量大于5000DaltOn的物质；可以阻挡住蛋白 质等大分子，可以提高低分子物质的扩散速度，提高工作效率。本实施例中，所述半透膜为中空纤维型聚砜膜。本实施例中，所述壳体1设置可封闭的开口 10，用于加入药物和取出反应液，可封 闭的开口 10可以是加盖，也可以是直接在开口处塞橡胶塞，注射药物后自动封闭，使用简 单方便。所述给药装置还设置血压与漏血监控系统，所述血压与漏血监控系统为常规的电 子监控系统(图中没有表示)本发明作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置的应用，包括以下 步骤a.确定血液中低分子需被减少或清除物质种类，并根据与血液中需被减少或清除 低分子物质作用的需要在给药装置的反应腔2内装入对应大分子药物；可采用注射或由开 口 10直接加入再封闭的方式加入大分子药物；所用大分子药物可以是酶蛋白或络合催化 剂且能选择性地催化需被减少或清除的低分子物质转变成无毒害或人体可耐受甚至对人 体有益产物的低分子产物、或为辅助性底物用于促进反应腔内的酶催化转化使得需被减少 或清除的低分子物质转变成不能透过半透膜的大分子产物、或为大分子聚合物能直接与来 自血液的低分子物质反应生成不能透过半透膜的大分子产物；b.通过血液输送泵6将需处理的血液输送至血液通道3，同时根据情况加入血液 抗凝剂，如图所示，抗凝剂通过加入口 9加入；血液内低分子物质透过半透膜的血液通道进 入反应腔，需被减少或清除的低分子物质与大分子药物发生作用，血液通道内血液中需被 减少或清除的低分子物质继续通过半透膜扩散至反应腔；循环至血液中需被减少或清除低 分子物质含量符合要求；反应产物如无毒害性或人体可耐受或对人体有益，则反应混合物可全部回补体内，可以不使用体液平衡与补充系统；或者用不能扩散的辅助性大分子底物 在酶作用下生成不可扩散进入血液通道的产物再物理清除也可省略体液平衡与补充系统； 如果反应腔中消耗了非酶蛋白的大分子药物则需要间隙补充此大分子药物以维持此装置 的持续工作；c.根据血液中是否存在其它需被减少或清除低分子物质，更换反应腔内大分子药 物并重复b步骤；以便持续发挥减少或清除血液中低分子物质的作用。本发明的装置及应用具有如下特点(1)此装置给药时酶蛋白等大分子药物并没有直接进入血液而是在与血液隔离的 反应腔内发挥作用，故这种装置用于药用酶蛋白给药时酶蛋白在血液外发挥作用，属于体 外给药，所需酶蛋白制剂相当于外用药制剂。(2)半透膜只要能保障截留分子量在5000DaltOn以上蛋白质等大分子就可用于 制作此大分子药物体外给药装置的血液净化滤器。(3)将血液净化滤器内的特殊低分子物质转变成无毒害或人体可耐受的(低分子 或大分子)产物甚至转变成对人体有益的低分子产物，低分子产物可扩散回补到体内；通 过酶催化可降低血液净化滤器内对应低分子物质的浓度，促进血液中对应低分子物质进入 血液净化滤器内，在有限体液交换量下产生更强效果。(4)反应产物如无毒害性或人体可耐受或对人体有益，则反应混合物可全部回补 体内，使得体液平衡与补充系统可省略；或者用不能扩散的辅助性底物在酶作用下生成不 可扩散出血液净化滤器的产物再物理清除也可省略体液平衡与补充系统。(5)可省略体液平衡与补充系统，本装置可以用于体外血液的处理，当然则此类装 置可小型化甚至微型化而便携式使用；可直接应用于人体，显著有利于痛风、苯丙酮尿症等 慢性疾病的持续性治疗；装置可通过直接在人体置管而用于治疗，置管的位置可以是股静 脉、颈内静脉、颈外静脉或锁骨下静脉等，也可是腕静脉；只要置管没有引起排异反应、血液 净化器能有效收集需要减少或清除的低分子物质，此类小型便携式体外给药装置可长期使 用。最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。
权利要求
1.一种作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，其特征在于包括血 液净化器和血液循环管道系统；所述血液净化器包括壳体，所述壳体内设置由截留分子量大于等于3000DaltOn物质 的半透膜隔开的反应腔和血液通道，所述血液通道设置进口和出口，反应腔内装有用于与 血液内需被减少或清除低分子物质作用的大分子药物，所述反应腔内的大分子药物的分子 量大于半透膜的截留分子量。所述血液循环管道系统包括与血液通道进口连通的输入管道和与血液通道出口连通 的输出管道，所述输入管道上设置血液输送泵。
2.根据权利要求1所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，其 特征在于所述壳体内由半透膜管组成列管状结构，管程为血液通道，壳程为反应腔。
3.根据权利要求2所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，其 特征在于所述反应腔设置废液出口和体液补充口，所述废液出口和体液补充口分别设置 切断阀；废液出口和体液补充口与反应腔之间均通过所述半透膜隔开。
4.根据权利要求3所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，其 特征在于所述半透膜截留分子量大于5000DaltOn的物质。
5.根据权利要求4所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，其 特征在于所述半透膜为中空纤维型聚砜膜。
6.根据权利要求5所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置，其 特征在于所述壳体设置可封闭的开口。
7.根据权利要求1至6任一权利要求所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的 体外给药装置，其特征在于所述给药装置还设置血压与漏血监控系统。
8.—种权利要求1所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置的 应用，其特征在于包括以下步骤a.确定血液中需被减少或清除的低分子物质种类，并根据与血液中需被减少或清除低 分子物质作用的需要在给药装置的反应腔内装入对应的大分子药物；b.启动血液输送泵使血液通过血液通道，血液内低分子物质透过半透膜进入反应腔， 需被减少或清除的低分子物质与反应腔中的大分子药物发生作用而被转变，使得反应腔中 需被减少或清除的低分子物质保持较低的水平，血液通道内血液中需被减少或清除的低分 子物质继续通过半透膜扩散至反应腔；此过程循环持续至血液中需被减少或清除低分子物 质含量符合要求；c.根据血液中是否存在其它需被减少或清除低分子物质，更换反应腔内药物并重复b步骤。
9.根据权利要求8所述的作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置的 应用，其特征在于所用大分子药物可以是酶蛋白或络合催化剂且能选择性地催化需被减 少或清除的低分子物质转变成无毒害或人体可耐受甚至对人体有益产物的低分子产物、或 为辅助性底物用于促进反应腔内的酶催化转化使得需被减少或清除的低分子物质转变成 不能透过半透膜的大分子产物、或为大分子聚合物能直接与来自血液的低分子物质反应生 成不能透过半透膜的大分子产物。
全文摘要
本发明公开了一种作用于血液中低分子物质的大分子药物的体外给药装置及其应用，血液净化器包括壳体，壳体内设置由截留分子量大于等于3000Dalton物质的半透膜隔开的反应腔和血液通道，血液通道设置进口和出口，反应腔内装有用于与血液内需被减少或清除低分子物质作用的药物；血液循环管道系统包括与血液通道进口连通的输入管道和与血液通道出口连通的输出管道，输入管道上设置血液输送泵，本发明能解决减少或清除血液中低分子物质时所需药用酶蛋白等大分子药物的给药难题，装置可持续使用且可不清除血液内人体所需的其它低分子物质，因大分子药物与细胞和血浆蛋白隔离故毒副作用很小，装置体积小而可降低其制造和使用成本。
文档编号A61M1/36GK102107032SQ200910251060
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者冯娟, 廖飞, 张纯, 杨晓兰, 袁拥华, 谢燕玲, 赵运胜 申请人:重庆医科大学