专利名称：吡铂和西妥昔单抗治疗结直肠癌的用途的制作方法
技术领域：
在美国，结直肠癌仍然是癌症相关死亡的第二大常见原因，也是其它国家癌症 相关死亡的重要原因^几十年来，批准用于治疗结直肠癌的化疗药物只有5-氟尿嘧啶 (5-FU)，它仍然是大多数晚期疾病患者的一线化疗方案的主要药物。然而，过去的十年中在 转移性结直肠癌(mCRC)治疗方面已取得了很大进展，包括几种新型治疗剂包括伊立替康 (irinotecan)、奥沙利钼(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)以及最近的西妥昔单 抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab)的批准2’3。重要的是，已经设计出使用这些药物 的多种新的化疗方案，这导致响应率提高以及晚期疾病患者的进展时间和中位存活期不断 增加2’3。对于作为单药疗法的5-FU/甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利钼的响应率低(分别 是23 %，18 %和12 % )，无进展的存活期短(分别是中位4. 0、4. 3和4. 0个月)，中位存活期 也短，大约(分别是12、12和14.5个月)4。随着使用依立替康和奥沙利钼的基于5-FU的联 合化疗方案“FOLFOX方案”的引入，响应率显著提高，据报道，响应率高达64% (F0LF0X7)， 在一些报道中，进展时间从8. 9到12. 3个月，中位存活期现已接近大约20个月2_4。然而遗憾的是，这些更新的组合化疗方案具有提高的毒性。含伊立替康的方案与 严重腹泻和其它胃肠道毒性有关，而那些含有奥沙利钼的方案与神经毒性有关2_1(1。观察到 的神经毒性有两种类型第一种，累积的以及经常是伴有可干扰功能的感觉异常的剂量限 制性感觉丧失，第二种，限制患者接受FOLFOX方案的不适的冷敏感性7_1(1。吡钼(picoplatin)是钼类似物，在临床前研究中已经证明其在体外和5-FU有协 同作用，并已经在多种癌症中进行了广泛的1期和2期测试"_22。像其它钼类似物一样， 吡钼通过在DNA中形成干扰导致细胞死亡的DNA复制和转录的共价交联而引起细胞死亡。 顺钼(首个钼类似物)是在约20年前引入的，目前仍然广泛使用。顺钼批准之后是卡钼 (Carboplatin)的批准，最近批准了奥沙利钼。使用钼类似物的治疗受其毒性限制。而神经毒性和肾毒性是顺钼治疗后观察到的 主要剂量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)，骨髓抑制是卡钼治疗之后最显著的 毒性。已知卡钼会引起导致骨髓恢复缓慢的累积的剂量相关毒性。有大量文献证明用奥沙 利钼治疗的患者中具有外周神经毒性。在吡钼的动物实验或临床试验中，尚未见报道与早 期钼类似物相关的不可接受的肾毒性、耳毒性和神经毒性"’19_22。
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钼类似物的效力也受几种(内在的或获得性的)抗性机制的限制，包括受损的细 胞摄取、硫醇类[例如还原型谷胱甘肽]导致的细胞内失活、以及增强的DNA修复和/或提 高的对钼-DNA加合物的耐受性23。临床前研究表明，吡钼可以克服这三种抗性机制。这已 在体外通过利用表现出顺钼抗性的人卵巢癌异种移植肿瘤模型得以证明13_17。具有对奥沙 利钼的诱导抗性的几种人卵巢和结肠细胞系保留了对吡钼的敏感性16_18。在1期研究中，可耐受的副作用和活动指征见于患有卵巢癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、结直肠癌、头颈癌、肾细胞癌、胸腺癌、胰腺癌、胃癌、平滑肌 肉瘤、肝癌、间皮瘤和前列腺癌的患者中24’25。在2期研究中，效力指征见于患有卵巢癌、 NSCLC、SCLC、间皮瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者中。西妥昔单抗(cetuximab)是重组人/鼠嵌合表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗 体。美国FDA于2004年二月已经批准，其和伊立替康在基于伊立替康或基于奥沙利钼的化 疗未能改善的患者中联合用于治疗表达EGFR的转移性结直肠癌。还证明西妥昔单抗在治 疗表达EGFR的转移性结直肠癌患者(所述患者耐受基于伊立替康的化疗)中作为单一药 物施用。以Erbitux 的商标名由Bristol-Myers Squibb上市。已知EGFR表达于广泛的癌细胞系中，有报道“表皮生长因子受体(EGFR)、生长因 子受体酪氨酸激酶和/或其同源配体的水平升高已被确定为多种癌症类型的常见成分，且 显示出促进实体肿瘤的生长”。例如见Nicholson RI，Gee JM，Harper ME, “ EGFR and Cancer Prognosis, " Eur. J. Cancer, (Sept.2001)，37Suppl. 4，S9—15。西妥昔单抗已被证明同基于奥沙利钼和伊立替康的方案联合用作治疗转移性结 直肠癌(mCRC)的一线治疗，以及同其它药物联合用于二线治疗或作为单一疗法，例如， 见 J. J. Lee 等，Clin Colorectal Cancer. 2007 ；6Suppl 2 :S42_6 以及 W. Zhang 等，Ann Med. 2006 ；38 :545_51。约40%患有mCRC的患具有K_ras突变，其mCRC不响应表皮生长因子受体(EGFR) 抑制剂如西妥昔单抗和潘尼单抗(panitumumab)。很多在mCRC中的西妥昔单抗-治疗研 究证明，在K-ras突变的阳性mCRC中响应率很低或甚至为0、无进展存活短以及总存活短。 因为经EGFR抑制剂治疗的K-ras野生型CRC患者具有显著更高的客观响应率、提高的无进 展存活和提高的总存活，所以K-ras测试现用于常规临床实践来选择最可能受益于EGFR抑 制剂治疗的mCRC患者子集。考虑到无效药物的副作用和花费，子集选择排除了不太可能响 应EGFR抑制剂的患者。向医学肿瘤学家提供K-ras测试的公司的实例包括例如，见:M.Brink 等，Carcinogenesis. 2003 ；24 :703_10 ；A. Lievre 等，J Clin Oncol. 2008 ；26 :374_9 ；W. De Roock 等，Ann Oncol. 2007，Nov. 12 ；F. Di Fiore 等，Br J Cancer. 2007 ；96 1166-9 ；A. Lievre 等，Cancer Res. 2006 ；66 :3992_5 ；C. S. Karapetis 等，NEJM. 2008 ；359 (N 17) 1757-1765 ；Amado 等，2008American Society of Clinical Oncology GastrointestinalCancers Symposium, Abstract 278。
发明内容
本发明涉及用吡钼、西妥昔单抗(Erbitux )、以及任选地5-氟尿嘧啶(5-FU) 和甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的方法；涉及吡钼联合西妥昔单抗以及任选地5-FU 和甲酰四氢叶酸来治疗结直肠癌的用途；以及适于联合施用吡钼同西妥昔单抗、5-氟尿嘧
8啶和甲酰四氢叶酸的药盒。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者 施用吡钼、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔静脉内 施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰 四氢叶酸和5-FU施用吡钼，以及以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，可以以约 60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用 间隔可以是约两周，吡钼的施用间隔可以是约四周。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患 者施用有效量的吡钼、西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通 过静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至 少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量， 优选约135-150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以 是约两周。在多个实施方案中，本发明提供选择转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的方法，包 括(a)提供患mCRC的患者；(b)确定患者是否是K_ras野生型mCRC患者；以及(c)如果患 者包含K-ras野生型mCRC，则为所述患者选择包含EGFR抑制剂和吡钼的方案。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别F0LF0X-4和/ 或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者；和(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡钼， 并联合每周施用首剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别已接受过伊 立替康、FOLFOX或FOLPI方案并且其中使用或未用贝伐单抗或西妥昔单抗的患有结直肠癌 的患者，其中所述癌症处于缓解期(remission)，以及(b)向患者每21天施用约5_150mg/ m2吡钼，并且联合每周施用首次剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的 西妥昔单抗作为辅助治疗来预防复发。在多个实施方案中，本发明提供为患有包含EGFR的转移性癌症的患者选择治疗 方案的方法，包括(a)识别患有转移性癌症的患者，(b)确定癌症是否包含野生型K-ras基 因或突变_阳性的K-ras基因，以及(c)如果存在野生型K-ras基因，则选择包含吡钼和 EGFR抑制剂的方案，或如果存在突变_阳性的K-ras基因，则选择包含吡钼但不含EGFR抑 制剂的方案。例如，包含EGFR的转移性癌症可以包括SCLC、NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、上皮 癌、或者头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌或子宫内膜癌。在多个实施方案中，本发明提供为患有mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括 (a)识别患有mCRC的患者，(b)确定mCRC是否包含野生型K_ras基因或突变的K_ras基 因，以及(c)如果m-CRC包含K-ras野生型基因型，则向患者施用EGFR抑制剂，如西妥昔单 抗、埃罗替尼或帕尼单抗，并联合施用吡钼以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸，或者(d)如果 m-CRC包含K-ras突变阳性基因型，则向患者施用吡钼以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸。 例如，EGFR抑制剂可以包括西妥昔单抗。在多个实施方案中，本发明提供吡钼联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰 四氢叶酸治疗结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶 酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡
9钼，以及以1周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，可以以约60-180mg/m2的剂量，优 选约150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周，批 钼的施用间隔可以是约四周。在多个实施方案中，本发明提供吡钼联合西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的用 途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一 周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。例如，可 以以约45-150mg/m2的剂量，优选约135_150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，吡钼、5-FU和甲 酰四氢叶酸的施用间隔可以是约两周。在本发明的多个实施方案中，提供药盒，所述药盒适于向患者静脉内施用FOLPI+ 西妥昔单抗方案；所述药盒包括含有吡钼溶液的第一容器和含有甲酰四氢叶酸溶液的第二 容器；还包括适于独立连接至所述第一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装 置，从而可以向所述患者同时施用所述第一容器和所述第二容器的内容物；所述药盒还包 括适于向所述患者静脉内施用的含有西妥昔单抗(Erbitux )溶液的容器和含有5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。在一个实施方案中，所述药盒可以在第一容器中包括吡钼，所述吡钼处于包含含 有水、渗透压调节剂(tonicity adjuster)和约0. 5mg/ml溶解吡钼的等渗溶液的剂型中， 其中所述渗透压调节剂包含NaCl。根据本文所公开的剂量，所述剂型还可包含有效量的溶 解的或分散的5-FU和/或甲酰四氢叶酸。而且所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。可以施用 适当体积的剂型以达到所期望的治疗剂量。发明详述在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患 者施用吡钼、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其中以约2-6周的间隔通过 静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次 随甲酰四氢叶酸和5-FU施用吡钼，以及以1周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，可 以以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，5-FU和甲酰四氢叶 酸的施用间隔可以是约两周，吡钼的施用间隔可以是约四周。在多个实施方案中，本发明提供治疗结直肠癌的方法，包括向患有结直肠癌的患 者施用有效量的吡钼、西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其中以约2-6周的间隔通 过静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至 少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。例如，可以以约45-150mg/m2的剂量， 优选约135-150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔可以 是约两周。例如，可以约每两周施用甲酰四氢叶酸和5-FU，约每4周随甲酰四氢叶酸施用吡 钼，每周施用西妥昔单抗。例如，可以以约60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。作为替 代，可以以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。在有些实施方案中，可以比前次剂量低 约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂量。在本发明方法的多个实施方案中，所述患者之前没接受过转移性疾病的治疗。在 另一些实施方案中，所述患者之前接受过伊立替康、FOLFOX和/或FOLPI方案。或者，所述 患者之前可以经FOLFOX方案治疗，随后又用FOLPI方案治疗，并且在完成FOLPI方案6个月
10内复发。作为替代，所述患者之前可以接受过包含FOLFOX或伊立替康的第一方案的治疗， 随后接受过包含仅用西妥昔单抗、伊立替康+西妥昔单抗、或FOLPI的第二方案的治疗，并 且在停止第二方案之后的6个月内复发。在本发明方法的多个实施方案中，所述患者之前未接受过针对转移性疾病的治 疗，或者所述患者之前未接受过针对局限性或转移性疾病的全身性治疗，如化疗。例如，所 述患者可能已进行手术以切除或去除原发性肿瘤，然后用本发明的吡钼、5-氟尿嘧啶、甲酰 四氢叶酸方案GnFOLPI)中的一种进行治疗来预防或延缓癌症的进展，包括预防或延缓转 移的发生。所述患者在原发性肿瘤治疗时可能已接受过更早的化疗(在本发明的吡钼治疗 之前至少6个月)。在多个实施方案中，可以出于治愈目的施用吡钼，而不仅仅为了抑制未缓解的疾 病。可以增加吡钼的剂量以至超过导致疾病停止的量以便实现对患者的治愈。例如，每次治疗患者时，可以基本上同时施用甲酰四氢叶酸和吡钼，之后施用 5-FU，并且以一周的间隔施用西妥昔单抗。例如，可以以约40-45mg/m2的剂量施用吡钼至 少一次。在多个实施方案中，所述患者之前可以接受过更早的全身性化疗方案的治疗，并 且癌症处于缓解期。例如，所述患者可以接受过更早的FOLPI方案治疗，其中使用或未用贝 伐单抗或西妥昔单抗。在本发明方法的多个实施方案中，可以在包含含有水、渗透压调节剂(包含NaCl) 和约0. 5mg/ml溶解吡钼的等渗溶液的剂型中施用吡钼，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌 剂。在多个实施方案中，可以基本上同时施用吡钼、西妥昔单抗和甲酰四氢叶酸。例 如，可以同时施用吡钼和甲酰四氢叶酸。如本文所用，术语“同时(concurrently)”表示同 步(simultaneously)、重叠或在时间上足够接近以至于两种或更多种所施用药剂以治疗有 效量在体内存在。在多个实施方案中，可以在施用吡钼、甲酰四氢叶酸和西妥昔单抗之后施用5-FU。在多个实施方案中，可以以约200-400mg/m2的首次剂量施用甲酰四氢叶酸。以及， 以每次给药约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。在多个实施方案中，可以以约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。更具体地，以约 120-150mg/m2的剂量施用吡钼。例如，可以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。在多个实施方案中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂 量；例如，当前次剂量是约150mg/m2时，随后的剂量可以是约120_135mg/m2。在本发明方法的多个实施方案中，可以向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡 钼。在多个实施方案中，可以以约400mg/m2的首次剂量静脉内施用西妥昔单抗，然后 每周一次以约250mg/m2的剂量施用。在多个实施方案中，可以以2小时输注的形式施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶 酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后是46小时连续 输注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每四周随甲 酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少吡钼的初始剂量约150mg/m2，其中
11以约400mg/m2的初始剂量施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用西妥昔 单抗。本发明方法的一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别F0LF0X-4和/或FOLPI方案失败的患有结直肠癌的患者；以及(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡钼，并联合每周施用首次剂量为400mg/m2 的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗。本发明方法的一个实施方案提供治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案并且其中用或未用贝伐单抗或西 妥昔单抗的患有结直肠癌的患者，其中所述癌症处于缓解期，以及(b)向患者每21天施用约5-150mg/m2吡钼，并联合每周施用首次剂量为400mg/m2 的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗，作为辅助治疗来预防复发。在本发明的另一个实施方案中，基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼，并且在每 第二次用5-FU和甲酰四氢叶酸治疗所述患者时(例如每四周)施用吡钼。与吡钼同时施用 相对高剂量的西妥昔单抗，此后每周施用西妥昔单抗。可以以约200-500mg/m2的剂量施用 甲酰四氢叶酸，优选约400mg/m2。以约60_180mg/m2的剂量施用吡钼。以约5mL/min的速度 经约20小时输注剂量为400mg/m2的西妥昔单抗，随后是每周250mg/m2的维持剂量，静脉内 输注约60分钟。以约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。甲酰四氢叶酸和5-FU的优选治 疗周期是每两周，每四周施用吡钼，如约60-75mg/m2的低剂量，如60mg/m2，或约120_180mg/ m2的高剂量，优选约120-150mg/m2，如约150mg/m2。因此，在本发明的一个实施方案中，以2小时输注的形式和吡钼(当给予时)同 时施用剂量为200-500mg/m2的甲酰四氢叶酸，其中吡钼剂量是120_180mg/m2，如约150mg/ m2 ；施用甲酰四氢叶酸和吡钼之后是推注剂量约400mg/m2的5-FU ；5-FU给药之后是剂量为 600mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续输注的形式施用，其中 以两周的间隔向患者提供甲酰四氢叶酸和5-FU，以四周的交替间隔向患者提供甲酰四氢叶 酸、吡钼和5-FU。按照如上所述施用西妥昔单抗，首次剂量为400mg/m2，随后每周250mg/ m2的剂量。在另一个实施方案中，施用约45-75mg/m2的低剂量吡钼，如约60_75mg/m2，如约 60mg/m2。这种5-FU/甲酰四氢叶酸/吡钼方案可以广义地称为FOLPI方案，在本发明中该 方案补充有西妥昔单抗输注。在本发明的另一个实施方案中，以2小时输注的形式施用剂量为400mg/m2的甲酰 四氢叶酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后，肠胃外施 用剂量为400mg/m2或2，400mg/m2的5-FU，优选分别以22小时或46小时连续输注；每两周 进行甲酰四氢叶酸和5-FU的施用；其中每两周和甲酰四氢叶酸同时、优选同步施用剂量高 达约50mg/m2、如约40-50mg/m2、如约45mg/m2的吡钼。也可以施用约45_105mg/m2的吡钼剂 量。如此前所述，每周给予西妥昔单抗。出乎意料地发现，在有些情况下，在每个治疗周期同甲酰四氢叶酸和5-FU联合施 用低剂量吡钼，在产生响应方面，与以相同间隔给予的更高剂量(如MTD)相比同样有效或 比其更有效。如下讨论2周和4周吡钼施用计划(见表1)的MTD。优选地，在初始治疗中 这种剂量低于或显著低于MTD。这种剂量范围可以是每两周约40至60mg/m2的吡钼，所述 吡钼与甲酰四氢叶酸和西妥昔单抗一起给予，随后给予5-FU，如下所述。
令人惊讶地发现，患者可以耐受总累积剂量超过约900mg/m2的吡钼，而没有观察 到二级或以上的神经病变。在本发明方法的一个实施方案中，优选所述患者以前没有针对转移性疾病接受过 系统性治疗如化疗。然而，在本发明吡钼_西妥昔单抗治疗之前至少六个月，所述患者可以 在原发性肿瘤治疗时接受过较早期的辅助治疗。在本发明的另一个实施方案中，患者接受过化疗的较早期系统性方案如FOLFOX 方案，并且处于缓解期。在这种情况下，可以施用本发明的方案(广义地称为F0LPI)来延 长缓解期或无疾病存活，其中可以联合使用或不使用西妥昔单抗。作为替代，MCRC患者接 受过较早期FOLPI方案(其中使用用或不用贝伐单抗或西妥昔单抗)，且癌症处于缓解期， 本发明的FOLPI加西妥昔单抗或者吡钼联合西妥昔单抗的方法可用作辅助治疗来预防癌 症复发。优选地，患者在转移性结直肠癌的至少一些细胞中表现出EGFR表达。作为患有mCRC的患者的一线治疗，在FOLPI方案中吡钼可以与5_氟尿嘧啶 (5-FU)和甲酰四氢叶酸联合使用，而且还可施用西妥昔单抗。表皮生长因子受体(EDFR)抑 制剂如单克隆抗体西妥昔单抗或帕尼单抗(panitumumab)在患有mCRC的患者中用作二线 和三线治疗。如上讨论，有K-ras突变阳性的肿瘤基因型的mCRC患者对西妥昔单抗和其它 EGFR拮抗剂不响应。在本发明的各种实施方案中，吡钼和西妥昔单抗，任选地包括5-FU和 甲酰四氢叶酸，可用于具有K-ras突变阳性的mCRC患者的治疗。例如，患者(除非其接受 特定剂量的西妥昔单抗，但是发现其mCRC癌症细胞基因型为K-ras突变阳性)可以在多种 给药方案中与5-FU和甲酰四氢叶酸一起联合施用吡钼。因此，本发明的一个实施方案还包括为患有mCRC的患者选择治疗方案的方法，包 括(a)提供患有mCRC的患者，(b)确定mCRC是包含野生型K_ras基因还是突变的K_ras基 因，以及(c)为所述K-ras野生型mCRC患者选择包括如上所述本发明联合治疗的方案，其 中包括一种或更多种EGFR抑制剂如西妥昔单抗(如Erbitux )、埃罗替尼(erlotinib) (如Tarceva )或帕尼单抗(如Vectibix )、吡钼、5-fu和甲酰四氢叶酸。如果患者 经确定包含K-ras突变阳性的mCRC，那么应当从吡钼、5-FU、甲酰四氢叶酸方案中略去EGFR 抑制剂。另一个实施方案包括用所选定的方案治疗所述患者。本发明的方法可以一般地用于为患有癌症的患者选择治疗方案，其中所述癌症包 含EGFR，这些癌症例如SCLC、NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、上皮癌、或头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、 膀胱癌、食道癌、胃癌、乳癌或子宫内膜癌等，这通过以下步骤来实现(a)提供患有肿瘤的 患者；(b)确定肿瘤是包含野生型K-ras基因还是突变的K-ras基因，以及(c)如果存在野 生型K-ras基因，则选择包含吡钼和EGFR抑制剂的治疗方案。本发明的一个实施方案还提供为患mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括(a) 识别患mCRC的患者，(b)确定mCRC是包含野生型K_ras基因还是突变的K_ras基因，以及 (c)如果m-CRC包括野生型K-ras基因型，则联合吡钼以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸向 患者施用EGFR抑制剂如西妥昔单抗、埃罗替尼或帕尼单抗，或者(d)如果mCRC包含K-ras 突变阳性基因型，则向患者施用吡钼以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸。例如，所述EGFR抑 制剂可以是西妥昔单抗。在本发明的另一个实施方案中，患有结直肠癌的患者的一线治疗(F0LF0X或伊立替康)失败，并且二线治疗也失败(仅用西妥昔单抗、伊立替康加西妥昔单抗或F0LPI)。在 这种情况下，本发明的改良的FOLPI加西妥昔单抗方案可用作“三线治疗”。作为替代，采用每三周静脉内施用吡钼(5-150mg/m2)联合西妥昔单抗方案 (400mg/m2i. v.初始加载剂量，然后是250mg/m2i. v.的每周维持剂量)可用作三线治疗，其 中不另外施用5-FU和甲酰四氢叶酸。如本文所用，术语“同时”表示同步、重叠或在时间上足够接近以至于两种或更多 种所施用药剂以治疗有效量在体内存在。本发明的方法还可以包括施用有效量的5-HT3受体拮抗剂，作为止吐剂。本发明的一个实施方案提供吡钼联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四 氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2-6周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲 酰四氢叶酸至少两次，在施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU 施用吡钼，并且以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次。例如，在多个实施方案中，可以约每两周施用甲酰四氢叶酸和5-FU，可以约每四周 随甲酰四氢叶酸施用吡钼，每周施用西妥昔单抗。例如，可以以约60-75mg/m2的剂量施用 吡钼至少一次。本发明的另一个实施方案提供吡钼联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰 四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2周的间隔通过静脉内施用吡钼、5-FU 和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其中当在所述组合中 施用时，吡钼的量低于吡钼的最大耐受剂量。本发明的另一个实施方案提供吡钼联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰 四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途，其中以约2周的间隔通过静脉内施用5-FU和甲酰 四氢叶酸至少两次，每次施用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸时随甲酰四氢叶酸和5-FU—起施 用吡钼，其中以约45-120mg/m2的剂量施用吡钼，其中以约250-500mg/m2的首次剂量静脉内 施用西妥昔单抗，随后是以每周的间隔施用约200-300mg/m2剂量的西妥昔单抗。例如，每次治疗患者时，可以基本上同时施用甲酰四氢叶酸和吡钼，之后施用 5-FU，并且以一周的间隔施用西妥昔单抗。例如，可以以约40-45mg/m2的剂量施用吡钼至 少一次。在本发明用途的多个实施方案中，所述患者之前未接受过转移性疾病治疗。在多 个其它实施方案中，所述患者之前接受过FOLFOX和/或FOLPI方案的治疗。例如，所述患 者之前可以经FOLFOX方案治疗，随后经FOLPI方案治疗，并且在完成FOLPI方案6个月内 复发。或者，所述患有结直肠癌的患者之前可以接受过包括FOLFOX或伊立替康的第一方案 的治疗，随后接受过包括仅用西妥昔单抗、伊立替康+西妥昔单抗或FOLPI的第二方案的治 疗，并且在停止第二方案之后的6个月内复发。在本发明用途的另一些实施方案中，所述患者之前可以接受过更早的全身性化疗 方案的治疗，并且癌症处于缓解期。例如，所述患者可以接受过更早的FOLPI方案治疗，其 中使用或不用贝伐单抗或西妥昔单抗，并且癌症处于缓解期。在多个实施方案中，可以在包含含有水、渗透压调节剂(包含NaCl)和约0. 5mg/ml 溶解吡钼的等渗溶液的剂型中施用吡钼，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。在多个实施方案中，可以基本上同时施用吡钼、西妥昔单抗和甲酰四氢叶酸。如此
14处所用，术语“同时”表示同步、重叠或在时间上足够接近以至于两种或更多种所施用药剂 以治疗有效量在体内存在。在多个实施方案中，可以同时施用吡钼和甲酰四氢叶酸。在多 个实施方案中，可以在施用吡钼、甲酰四氢叶酸和西妥昔单抗之后施用5-FU。在本发明用途的多个实施方案中，可以以约200-400mg/m2的首次剂量施用甲酰四 氢叶酸。在另一些实施方案中，可以以每次给药约1000-3000mg/m2的总剂量施用5-FU。在 多个实施方案中，可以以约60-180mg/m2的剂量施用吡钼。更具体地，可以以约120_150mg/ m2的剂量施用吡钼；例如，可以以约150mg/m2的剂量施用至少一次吡钼。在多个实施方案 中，可以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随后的吡钼剂量；例如，当前次剂量是约 150mg/m2时，随后的剂量可以约120-135mg/m2。在多个实施方案中，可以向患者递送累积剂 量超过约900mg/m2的吡钼。在多个实施方案中，可以以约400mg/m2的首次剂量静脉内施用西妥昔单抗，然后 每周一次施用约250mg/m2的剂量。在本发明用途的多个实施方案中，可以以2小时输注的形式施用剂量约400mg/m2 的甲酰四氢叶酸，施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后是 46小时连续输注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU， 每四周随甲酰四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少吡钼的首次剂量约 150mg/m2，并且其中以约400mg/m2的首次剂量施用西妥昔单抗，然后是每周一次约250mg/ m2的剂量。在多个实施方案中，所述患者在转移性结直肠癌的至少一些细胞中可以表现出 EGFR表达。在多个实施方案中，在治疗患有结直肠癌的患者(所述患者的F0LF0X-4和/或 FOLPI方案失败)的结直肠癌中，每21天施用约5-150mg/m2吡钼，并且联合每周施用首次 剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗。在多个实施方案中，可以每21天施用约5-150mg/m2吡钼，并且联合每周施用首次 剂量为400mg/m2的西妥昔单抗以及随后剂量为250mg/m2的西妥昔单抗，以在患有结直肠癌 的患者(所述患者接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案，其中使用或未用贝伐单抗或西 妥昔单抗，其中所述癌症处于缓解期)中预防结直肠癌的复发。在多个实施方案中，所述用途还可以包括施用5-HT3受体拮抗剂。在多个实施方案中，本发明提供药盒，所述药盒适于向患者静脉内施用FOLPI+西 妥昔单抗方案；所述药盒包括含有吡钼溶液的第一容器和含有甲酰四氢叶酸溶液的第二容 器；还包括适于独立连接至所述第一容器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置， 从而可以向所述患者同时施用所述第一和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向 所述患者静脉内施用的含有西妥昔单抗(Erbitux )溶液的容器和含有5-FU溶液的容器； 还任选地包括使用说明书。例如，所述第一容器可以包含含有水、渗透压调节剂和约0. 5mg/ ml溶解吡钼的等渗溶液的吡钼剂型，其中所述剂型不含防腐剂或抑菌剂。吡钼(SP-4-3)(顺-氨合二氯(2-甲基吡啶)钼(II))、及其有用的前药和类似物 已经公开于美国专利Nos. 5，665，771 ；6, 518，428 ；6, 413，953 ；2007年11月5日提交的美 国专利申请Ser. No. 11/982,891 ；以及PCT/GB/01/02060中，其通过引用并入此处。可以通 过口服以及静脉内输注来施用有效量的吡钼联合药物可接受载体来提供本文公开的剂量。
ERBITUX (西妥昔单抗)是特异性结合人表皮生长因子受体(EGFR)胞外结 构域的重组人/鼠嵌合单克隆抗体。ERBITUX 由鼠抗-EGFR抗体的Fv区、以及人IgGl 重链和kappa轻链恒定区组成，重约152kDa。在哺乳动物(鼠骨髓瘤)细胞培养物中生产 ERBITUX 。见 Goldstein 等(美国专利 No. 7，060, 808)。以pH 7. 0至7. 4的无菌、澄清、无色液体的形式提供ERBITUX ，其可能含有 少量容易发现的、白色、无定形的西妥昔单抗颗粒物。每个一次性使用的50-mL小瓶含有 IOOmg浓度为2mg/mL的西妥昔单抗，其配制于含有8. 48mg/mL氯化钠、1. 88mg/mL七水合磷 酸氢二钠、0. 42mg/mL 一水合磷酸二氢钠和USP注射用水的无防腐剂的溶液中。同伴随的化疗或放射治疗联合施用的ERBITUX 表现出非线性的药代动力 学。浓度时间曲线下面积(AUC)比按剂量比例方式增加得更多，剂量从20增加至200mg/ m2时，西妥昔单抗清除率从0. 08降低至0. 02L/h/m2，在剂量> 200mg/m2时，显示到平台区。 西妥昔单抗的分布体积显示出独立于剂量，接近2-3L/m2的血管容积。推荐的剂量方案是静脉内输注120分钟的400mg/m2初始剂量，随后是每周经60 分钟静脉内输注250mg/m2的剂量，持续到直至疾病进展或不可接受的毒性。经过第三个每 周输注，西妥昔单抗的体外浓度达到稳态水平，整个研究期间的平均峰和谷浓度分别从168 至235以及从41至85 μ g/mL。西妥昔单抗的平均半衰期约112小时(在63-230小时范围 内)。在SCCHN患者中，西妥昔单抗的药代动力学与在结直肠癌患者中的相似。已经对西妥 昔单抗联合FOLFOX 4方案进行了评价，没有不适当的副作用27。将分成3部分来实施吡钼用于治疗转移性结直肠癌的用途。1期是剂量递增研究， 以确定可以每两周或每四周施用的吡钼的最大耐受剂量(MTD)，其中联合施用每两周施用 的5-FU和甲酰四氢叶酸(LV)，以此用作之前未接受过转移性疾病治疗的患有转移性结直 肠癌的患者的初始治疗。2期是随机化研究。在该研究的一个分支中，以150mg/m2每四周 施用吡钼，并与每两周施用的5-FU和甲酰四氢叶酸联合。另一分支中，应用改进的FOLFOX 6方案，其中FOLFOX 6中lOOmg/m2的奥沙利钼剂量已经降低至85mg/m2，并且每两周施用， 使得可在广泛使用之方案的情形中比较所述两种药剂。据信，采用吡钼代替顺钼、卡钼或 奥沙利钼的本发明方案可更有效地治疗癌症患者，因为它们将出现更少的副作用如神经病 变，并且优选接受更高剂量的钼(Pt)药物。3期将是比较具有和没有每周Erbitux 输注 的FOLPI方案的研究。满足1期研究条件的对象患有IV期结直肠癌，并且未接受针对转移性癌症的全身 性治疗。如果已经有至少6个月的无治疗间隔期，那么之前基于5-FU之治疗方案的辅助化 疗(不含奥沙利钼或伊立替康)是可接受的。Ul集中指定对象，以便每两周或每四周施用吡钼来治疗，并根据迄今的研究结果指 定待给予的吡钼的剂量。每一位患者每两周还接受5-FU和甲酰四氢叶酸治疗。根据下述 计划，3名患者的组接受其指定剂量的吡钼以及甲酰四氢叶酸和5-FU 第1天每个5-FU和甲酰四氢叶酸周期(q2周，计划A)或每隔一个5_FU和甲酰 四氢叶酸周期(q4周，计划B)以输注2小时的形式给予指定剂量的吡钼。以输注2小时的 形式单独施用在D5W(水-5%葡萄糖)中400mg/m2的甲酰四氢叶酸，或者如果患者要接受吡钼，那么通过Y-形管(γ-line)同时施用在独立的输注袋中的吡钼。甲酰四氢叶酸(士吡 钼)之后是推注400mg/m2的5-FU，然后是46小时连续输注在D5W中2，400mg/m2的5-FU。1期中的对象集中指定到两个吡钼计划方案之一中。第一组q2周(计划A)对象 用剂量为45mg/m2的吡钼治疗(每个周期，q2周)。如果治疗耐受性好，那么使指定到该计 划方案中的随后顺序组中的对象接受以15mg/m2递增的剂量水平的吡钼直到出现不可接受 的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。MTD定义为低于使6名对象中至少1/3出现DLT之剂量的吡钼剂量。仅来自第一 个4周治疗的耐受数据用于确定MTD。因此，仅考虑根据q2周(A计划)中对象的吡钼的首 次两个剂量的数据以及仅根据q4周(B计划)中对象的吡钼的首次剂量的数据。用剂量为 60mg/m2的吡钼治疗第一组q4周(B计划)的对象(每隔一个周期，q 4周)。如果治疗耐 受性好，那么使指定到该计划中的随后顺序组中的对象接受以30mg/m2递增的剂量水平的 吡钼直到出现不可接受的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。根据所观察到的毒性模式和 严重程度，可额外研究两个吡钼施用计划中任一个的中间剂量水平。每一计划中，组的规模为3名对象，如果观察到DLT则扩大到6名对象。每一计 划的每一组中，先对一名患者进行治疗；如果在随后的4周(2个药物周期)内没有观察到 DLT，则对其余两名对象进行治疗。之前基于5-FU之治疗方案的辅助化疗(不含奥沙利钼 或伊立替康)是可接受的。Ul集中指定对象，以便每两周或每四周施用吡钼来治疗，并根据迄今的研究结果指 定待给予的吡钼的剂量。每一位患者每两周还接受5-FU和甲酰四氢叶酸治疗。根据下述 计划，3名患者的组接受其指定剂量的吡钼以及甲酰四氢叶酸和5-FU 第1天每个5-FU和甲酰四氢叶酸周期(q2周，计划A)或每隔一个5_FU和甲酰 四氢叶酸周期(q4周，计划B)以输注2小时的形式给予指定剂量的吡钼。以输注2小时的 形式单独施用在D5W(水-5%葡萄糖)中400mg/m2的甲酰四氢叶酸，或者如果患者要接受 吡钼，那么通过Y-形管(Y-Iine)同时施用在独立的输注袋中的吡钼。甲酰四氢叶酸(士吡 钼)之后是推注400mg/m2的5-FU，然后是46小时连续输注在D5W中2，400mg/m2的5-FU。1期中的对象集中指定到两个吡钼计划方案之一中。第一组q2周(计划A)对象 用剂量为45mg/m2的吡钼治疗(每个周期，q2周)。如果治疗耐受性好，那么使指定到该计 划方案中的随后顺序组中的对象接受以15mg/m2递增的剂量水平的吡钼直到出现不可接受 的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。MTD定义为低于使6名对象中至少1/3出现DLT之剂量的吡钼剂量。仅来自第一 个4周治疗的耐受数据用于确定MTD。因此，仅考虑根据q2周(A计划)中对象的吡钼的首 次两个剂量的数据以及仅根据q4周(B计划)中对象的吡钼的首次剂量的数据。用剂量为 60mg/m2的吡钼治疗第一组q4周(B计划)的对象(每隔一个周期，q 4周)。如果治疗耐 受性好，那么使指定到该计划中的随后顺序组中的对象接受以30mg/m2递增的剂量水平的 吡钼直到出现不可接受的剂量限制性毒性(DLT)以确定MTD。根据所观察到的毒性模式和 严重程度，可额外研究两个吡钼施用计划中任一个的中间剂量水平。每一计划中，组的规模为3名对象，如果观察到DLT则扩大到6名对象。每一计 划的每一组中，先对一名患者进行治疗；如果在随后的4周(2个药物周期)内没有观察到
17DLT，则对其余两名对象进行治疗。如果在组中的第一名患者中观察到DLT，是否在组中纳入 额外的对象依具体情况而定。q2周(计划A)组中的所有对象在下一组对象提高剂量之前， 将完成2个周期(一个周期=2天治疗方案+额外的12天随访期)。q4周(计划B)组中 的所有对象将在下一组B计划对象提高剂量之前完成1个2-天治疗方案(应包括5-FU/ 甲酰四氢叶酸)和额外26-天随访期的周期。如果在组中3名对象中没有观察到DLT，那么吡钼剂量的提高可以在该吡钼计划 的下一组中进行。如果观察到一例DLT，那么指定吡钼剂量和计划下的组规模扩大到6名对 象。在低于6名中有2名具有DLT的剂量下的任意剂量水平和计划中，可以纳入额外的对 象来获得额外的安全性或效力数据。2期基于1期中每一剂量和计划所获得的吡钼剂量强度、每一剂量和计划的耐受周期 数、对每一剂量和计划的耐受性和安全性特性的客观评估以及响应率的初步评估来选择本 研究2期部分的剂量。2期计划选为B计划，即q4周计划。将对象(约100名患有转移性 CRC的对象，约25个临床点)随机分配到改良FOLFOX 66或F0LPI-150中。所述FOLPI方 案如下每个5-FU和甲酰四氢叶酸交替周期(q4周，计划B)，以输注2小时的形式施用 150mg/m2吡钼。每两周以输注2小时的形式单独施用甲酰四氢叶酸(在D5W中400mg/m2)， 或者通过Y-形管同时施用在独立的袋中的吡钼。施用甲酰四氢叶酸士吡钼之后，推注 400mg/m25-FU,然后是46小时连续输注在D5W中的2，400mg/m25_FU。所述改良FOLFOX 6方 案如下每两周以输注2小时的形式施用85mg/m2奥沙利钼。每两周以输注2小时的形式 施用甲酰四氢叶酸(在D5W中400mg/m2)。施用奥沙利钼的同时通过Y-形管施用在独立袋 中的甲酰四氢叶酸。施用甲酰四氢叶酸+奥沙利钼之后，推注400mg/m25-FU，然后是46小 时连续输注在D5W中的2，400mg/m25-FU。在基线以及每两个治疗周期(约每月)之后由独立的神经科医生进行神经病变评 估。对象和神经科医生均不知道输注的钼是奥沙利钼还是吡钼。神经科医生的这种评估用 于确定2级或更高级周围神经病变的发病率。在2期中，出于确定剂量降低的毒性或研究 药物停止的目的，治疗医师用NCI CTCAE进行神经学评估。每个周期之前，将这些CTCAE标 准用于确定对降低剂量的需要。神经科医生的评估用于确定安全终点、神经病变的发病率， 并且每隔一个周期采用方案规定的神经病变等级(neuropathy scale)独立进行所述评估， 但所述评估不用于剂量调整。对于所有对象，在每一治疗周期之前获得血液学和血清化学 实验室研究。每两周重复治疗周期(5-FU和甲酰四氢叶酸士吡钼或奥沙利钼，这取决于计 划)，但等到临床或实验室异常恢复时，可能会延迟多达2周，评估来自所有治疗周期和累 积毒性的数据用于安全性分析。在研究中，在基线以及每第四个5-FU/甲酰四氢叶酸(每8周，除非给药延迟)治 疗之后进行肿瘤评估。根据RECIST标准，效力终点将包括客观响应率26。还评估响应时间、 进展时间、无进展存活以及总存活。如下表1中总结了研究治疗魁
权利要求
1.治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者施用吡钼、西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸，其 中以约2-6周的间隔静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用所述氟尿嘧啶和甲 酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用所述吡钼，以及以一周的间隔施用西 妥昔单抗至少两次。
2.权利要求1的方法，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用所 述吡钼。
3.权利要求1的方法，其中5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，吡钼的施用间 隔是约四周。
4.治疗结直肠癌的方法，包括向患结直肠癌的患者施用有效量的吡钼、西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合，其 中以约2-6周的间隔静脉内施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施 用西妥昔单抗至少两次，其中吡钼的施用量低于吡钼的最大耐受剂量。
5.权利要求4的方法，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135_150mg/m2的剂量施 用吡钼。
6.权利要求4的方法，其中吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周。
7.选择转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的方法，包括(a)提供患mCRC的患者；(b)确定所述患者是否为K-ras野生型的mCRC患者；和(c)如果所述患者包含K-ras野生型的mCRC，则为所述患者选择包含EGFR抑制剂和吡 钼的方案。
8.权利要求7的方法，其中所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗或帕尼单抗。
9.权利要求7或8的方法，其中所述方案还包含5-FU和甲酰四氢叶酸。
10.权利要求7或8的方法，其中所述患者进一步用所述方案治疗。
11.权利要求1至6中任一项的方法，其中以约250-500mg/m2的首剂量静脉内施用所 述西妥昔单抗，随后以每周的间隔施用约200-300mg/m2的剂量。
12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前未接受转移性疾病的治疗。
13.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用伊立替康、FOLFOX和/或 FOLPI方案进行治疗。
14.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用FOLFOX方案、以及随后用 FOLPI方案进行治疗，并且在完成FOLPI方案的6个月内已经复发。
15.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用包含FOLFOX或伊立替 康的第一方案进行治疗，以及随后用包含单独西妥昔单抗、伊立替康加西妥昔单抗或FOLPI 的第二方案进行治疗，并且在停止第二方案后6个月内已经复发。
16.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述患者之前已经用化疗的较早期系统性方 案进行治疗，而且所述癌症处于缓解期。
17.权利要求16的方法，其中所述患者已经用较早期的FOLPI方案进行治疗，其中使用 或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗。
18.权利要求1-6中任一项的方法，其中以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml溶解吡钼的等渗溶液的剂型施用吡钼，所述渗透压调节剂包含NaCl，其中所述剂型不含防腐 剂或抑菌剂。
19.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述西妥昔单抗、当要施用时的吡钼以及当要 施用时的甲酰四氢叶酸基本上同时施用。
20.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述甲酰四氢叶酸以及当要施用时的吡钼同 时施用。
21.权利要求1-6中任一项的方法，其中在施用当要施用时的吡钼、当要施用时的甲酰 四氢叶酸以及西妥昔单抗之后施用当要施用时的5-FU。
22.权利要求4的方法，其中在每次治疗患者时基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡钼， 随后施用5-FU，并以一周的间隔施用西妥昔单抗。
23.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用甲酰四氢 叶酸。
24.权利要求1-6中任一项的方法，其中每次给药以约1000-3000mg/m2的总剂量施用 5-FU。
25.权利要求1或4的方法，其中以约120-150mg/m2的剂量施用吡钼。
26.权利要求25的方法，其中以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
27.权利要求1-6中任一项的方法，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用随 后的吡钼剂量。
28.权利要求1的方法，其中以约60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
29.权利要求4的方法，其中以约40-45mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
30.权利要求1-6中任一项的方法，其中向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡钼。
31.权利要求1-6中任一项的方法，其中以约400mg/m2的首剂量静脉内施用西妥昔单 抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用。
32.权利要求1的方法，其中通过2小时的输注施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶酸； 施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；5-FU推注之后，46小时连续输注剂 量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每4周随甲酰四 氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少吡钼的初始剂量是约150mg/m2，其中以 约400mg/m2的初始剂量施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用西妥昔单 抗。
33.权利要求1-6中任一项的方法，还包括在施用西妥昔单抗之前确定所述患者的癌 症没有K-ras突变。
34.治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别F0LF0X-4和/或FOLPI治疗方案失败的患有结直肠癌的患者；以及(b)与每周施用的西妥昔单抗相联合，每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡钼， 其中西妥昔单抗的首剂量为400mg/m2，随后西妥昔单抗的剂量为250mg/m2。
35.治疗结直肠癌的方法，包括(a)识别已接受伊立替康、FOLFOX或FOLPI治疗方案的患有结直肠癌的患者，其中使用 或未用贝伐单抗或西妥昔单抗，其中所述癌症处于缓解期，以及(b)与每周施用的西妥昔单抗相联合，每21天向所述患者施用约5-150mg/m2的吡钼，其中西妥昔单抗的首剂量为400mg/m2，随后西妥昔单抗的剂量为250mg/m2，作为辅助治疗 来预防复发。
36.权利要求1-6中任一项的方法，还包括施用5-HT3受体拮抗剂。
37.为患有包含EGFR的转移性癌症的患者选择治疗方案的方法，包括(a)识别患有转移性癌症的患者；(b)确定所述患者是包含野生型K-ras基因还是包含突变阳性的K-ras基因；和(c)如果存在野生型K-ras基因，则选择包含吡钼和EGFR抑制剂的治疗方案；或者如 果存在突变阳性的K-ras基因，则选择包含吡钼但不含EGFR抑制剂的治疗方案。
38.权利要求37的方法，其中所述包含EGFR的转移性癌症包括SCLC、NSCLC、胰腺癌、 结直肠癌、上皮癌、或者头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、乳癌或子宫内膜癌。
39.为患有mCRC的患者选择治疗方案的方法，包括(a)识别患有mCRC的患者；(b)确定所述mCRC是包含野生型K-ras基因还是包含突变的K_ras基因；和(c)如果所述mCRC包含K-ras野生型基因型，则向所述患者施用EGFR抑制剂比如西妥 昔单抗、埃罗替尼或帕尼单抗，并联合施用吡钼以及任选地5-FU和甲酰四氢叶酸，或者(d) 如果所述mCRC包含K-ras突变阳性基因型，则向所述患者施用吡钼以及任选地5-FU和甲 酰四氢叶酸。
40.权利要求39的方法，其中所述EGFR抑制剂包括西妥昔单抗。
41.吡钼联合西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸治疗结直肠癌的用途， 其中以约2-6周的间隔静脉内施用5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，在施用所述氟尿嘧啶和 甲酰四氢叶酸时每隔一次随甲酰四氢叶酸和5-FU施用所述吡钼，以一周的间隔施用西妥 昔单抗至少两次。
42.权利要求41的用途，其中以约60-180mg/m2的剂量，优选约150mg/m2的剂量施用 所述吡钼。
43.权利要求41的用途，其中5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周，吡钼的施用 间隔是约四周。
44.吡钼联合西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸的用途，其中以约2-6周的间隔静脉内 施用吡钼以及5-FU和甲酰四氢叶酸至少两次，以一周的间隔施用西妥昔单抗至少两次，其 中吡钼施用量低于吡钼的最大耐受剂量。
45.权利要求44的用途，其中以约45-150mg/m2的剂量，优选约135_150mg/m2的剂量 施用吡钼。
46.权利要求44的用途，其中吡钼、5-FU和甲酰四氢叶酸的施用间隔是约两周。
47.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约250-500mg/m2的首剂量静脉内施用西 妥昔单抗，随后以每周的间隔施用约200-300mg/m2的剂量。
48.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前未接受过转移性疾病的治疗。
49.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前已经用FOLFOX和/或FOLPI 方案进行治疗。
50.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前已经用FOLFOX方案、以及随后 用FOLPI方案进行治疗，并且在完成FOLPI方案的6个月内已经复发。
51.权利要求41-46中任一项的用途，其中患有结直肠癌的所述患者已经用包含 FOLFOX或伊立替康的第一方案进行治疗，以及随后用包含单独西妥昔单抗、伊立替康加西 妥昔单抗或FOLPI的第二方案进行治疗，并且在停止第二方案后6个月内已经复发。
52.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者之前已经用化疗的较早期系统性 方案进行治疗，而且所述癌症处于缓解期。
53.权利要求52的方法，其中所述患者已经用较早期的FOLPI方案进行治疗，其中使用 或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗。
54.权利要求41-46中任一项的用途，其中以包含含有水、渗透压调节剂和约0.5mg/ml 溶解吡钼的等渗溶液的剂型施用吡钼，所述渗透压调节剂包含NaCl，其中所述剂型不含防 腐剂或抑菌剂。
55.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述西妥昔单抗、当要施用时的吡钼以及当 要施用时的甲酰四氢叶酸基本上同时施用。
56.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述甲酰四氢叶酸以及当要施用时的吡钼 同时施用。
57.权利要求41-46中任一项的用途，其中在施用当要施用时的吡钼、当要施用时的甲 酰四氢叶酸以及西妥昔单抗之后施用当要施用时的5-FU。
58.权利要求41的用途，其中在每次治疗患者时基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡 钼，随后施用5-FU，并以一周的间隔施用西妥昔单抗。
59.权利要求44的用途，其中在每次治疗患者时基本上与甲酰四氢叶酸同时施用吡 钼，随后施用5-FU，并以一周的间隔施用西妥昔单抗。
60.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约200-400mg/m2的初始剂量施用甲酰四 氢叶酸。
61.权利要求41-46中任一项的用途，其中每次给药以约1000-3000mg/m2的总剂量施 用 5-FU。
62.权利要求41或44的用途，其中以约120-150mg/m2的剂量施用吡钼。
63.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约150mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
64.权利要求41-46中任一项的用途，其中以比前次剂量低约15-30mg/m2的剂量施用 随后的吡钼剂量。
65.权利要求41的用途，其中以约60-75mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
66.权利要求44的用途，其中以约40-45mg/m2的剂量施用吡钼至少一次。
67.权利要求41-46中任一项的用途，其中向患者递送累积剂量超过约900mg/m2的吡钼。
68.权利要求41-46中任一项的用途，其中以约400mg/m2的首剂量静脉内施用西妥昔 单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用。
69.权利要求41的用途，其中通过2小时的输注施用剂量约400mg/m2的甲酰四氢叶 酸；施用甲酰四氢叶酸之后，推注剂量约400mg/m2的5-FU ；推注5-FU之后，46小时连续输 注剂量约2，400mg/m2的5-FU ；其中每两周向患者施用甲酰四氢叶酸和5-FU，每4周随甲酰 四氢叶酸向患者施用约60-150mg/m2的吡钼，其中至少吡钼的初始剂量是约150mg/m2，其中 以约400mg/m2的初始剂量施用西妥昔单抗，然后每周一次以约250mg/m2的剂量施用西妥昔单抗。
70.权利要求41-46中任一项的用途，其中所述患者在转移性结直肠癌的细胞中表现 出EGFR表达。
71.权利要求41-46中任一项的用途，还包括在施用吡钼之前测试所述患者的mCRC在 转移性结直肠癌的细胞中是否存在K-ras突变阳性基因型。
72.每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合每周施用的400mg/m2首剂量的西妥昔单 抗以及随后250mg/m2剂量的西妥昔单抗在F0LF0X-4和/或FOLPI方案失败的患有结直肠 癌的患者中治疗结直肠癌的用途。
73.每21天施用的约5-150mg/m2的吡钼联合每周施用的400mg/m2首剂量的西妥昔单 抗以及随后250mg/m2剂量的西妥昔单抗在接受过伊立替康、FOLFOX或FOLPI方案并且其中 使用或不使用贝伐单抗或西妥昔单抗的患有结直肠癌的患者中预防结直肠癌复发的用途， 其中所述癌症处于缓解期。
74.权利要求72或73任一项的方法，还包括施用5-HT3受体拮抗剂。
75.适于向患者静脉内施用FOLPI+西妥昔单抗方案的药盒；所述药盒包括含有吡钼 溶液的第一容器和含有甲酰四氢叶酸溶液的第二容器；还包括适于独立连接至所述第一容 器、所述第二容器和单一静脉内施用管的偶联装置，从而能够向所述患者同时施用所述第 一容器和所述第二容器的内容物；所述药盒还包括适于向所述患者静脉内施用的含有西妥 昔单抗溶液的容器以及含有5-FU溶液的容器；还任选地包括使用说明书。
76.权利要求75的药盒，其中所述第一容器包含含有等渗溶液的吡钼剂型，所述等渗 溶液含有水、渗透压调节剂和约0. 5mg/ml溶解吡钼，所述渗透压调节剂包含NaCl，其中所 述剂型不含防腐剂或抑菌剂。
全文摘要
本发明提供在多种治疗方案中通过联合施用铂抗癌药物吡铂和西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸治疗转移性结直肠癌的方法。本发明还提供吡铂联合西妥昔单抗、5-FU和甲酰四氢叶酸来治疗转移性结直肠癌的用途。本发明还提供适于联合施用吡铂和西妥昔单抗的药盒。以及，提供为患有包括EGFR的癌症的患者确定剂量方案的方法。
文档编号A61K31/255GK101998851SQ200980111015
公开日2011年3月30日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月8日
发明者大卫·A·卡林, 罗纳德·A·马特尔 申请人:帕纳德制药公司