1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途的制作方法

专利名称：1-杂环基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为pde9a调节剂的用途的制作方法
1-杂环基-1，5- 二氢-吡唑并[3，4-D]嘧啶-4-酮衍生物 及其作为PDE9A调节剂的用途本发明涉及新的1，6_ 二取代的吡唑并嘧啶酮，其中i)紧接于嘧啶酮基团的吡 唑并基团的氮原子连接至非芳香、有机杂环，该杂环具有至少一个选自0、N和S的环杂 原子，及ii)第二个取代基通过任选取代的亚甲基桥基连接至嘧啶酮环两个氮原子之间 的C-原子。根据本发明一个方面，该新化合物用于制备药物，特别是用于治疗关于知觉 (perception)、专注(concentration)、学习(learning)或记忆(memory)的缺陷的药物。 该新化合物也用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物。本发明的其它方面涉及制备该化合物 的方法及其制备药物的用途。
背景技术：
磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制为寻求治疗认知缺损的新获取途径的当前概念之 一，该认知缺损由于CNS障碍(例如阿尔茨海默氏病)所致，或由于脑的任何其它神经变性 过程所致。本发明的新化合物正是基于该概念而提出的。磷酸二酯酶9A为磷酸二酯酶的大家族的一个成员。这些种类的酶调节环状核苷 酸5' -3'环单磷酸腺苷(cAMP)与5' -3'环单磷酸鸟苷(cGMP)的水平。这些环状核 苷酸(cAMP与cGMP)为重要的第二信使，因此在细胞信号转导级联中扮演重要角色。它们 每一个(尤其是但并非唯一地)再活化蛋白激酶。由cAMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶 A (PKA)，而被cGMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶G (PKG)。反过来，经活化的PKA与PKG能 够磷酸化许多细胞效应蛋白(例如离子通道、G-蛋白偶联受体、结构蛋白、转录因子)。依 此方式，第二信使cAMP与cGMP控制多种器官中的多种生理过程成为可能。但是，环状核苷 酸也能够直接作用于效应分子上。因此，已知(例如)cGMP能够直接作用于离子通道上，且 因此能够影响细胞离子浓度(综述参见=Wei等人，Prog. Neurobiol.，1998，56，37-64)。磷 酸二酯酶(PDE)为用于控制cAMP与cGMP的活性且反过来用于相应生理过程的控制机制。 PDE将环状单磷酸水解成无活性的单磷酸AMP与GMP。目前，已经基于相应基因的序列同源 性定义了 11个PDE家族。家族内的单个PDE基因通过字母区分(例如PDElA与PDE1B)。若 在一个基因内也存在不同剪接变体，则在该字母之后通过另一个编号指示(例如PDE1A1)。人PDE9A在1998年被克隆并测序。与其它PDE的氨基酸同一性不超过34 % (PDE8A)，但绝不低于28 % (PDE5A)。PDE9A对cGMP具有高亲和力，具有170nM的 Michaelis-Menten 常数(Km)。此外，PDE9A 对于 cGMP 具选择性(对 cAMP 的 Km = 230 μ Μ)。 PDE9A没有cGMP结合域，这表明酶活性不受cGMP调节。在蛋白质印迹分析中，已证实 PDE9A在人类中表达，尤其是在睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺及脾脏中。最高表达 发现于脑、小肠、肾脏、前列腺、结肠及脾脏中(Fisher等人，J.Biol. Chem. ,1998,273(25), 15559-15564 ；Wang 等人，Gene，2003，314，15-27)。人 PDE9A 的基因位于染色体 21q22. 3 上，且包括21个外显子。已经鉴定出PDE9A的4个替代剪接变体(Guipponi等人，Hum. Genet.，1998，103，386-392)。典型的PDE抑制剂并不抑制人PDE9A。因此，IBMX、双嘧达莫、 SKF94120、咯利普兰及长春西丁在高达100 μ M的浓度对于分离的酶不显示抑制。已经证实了扎普司特的 IC50 为 35 μ M(Fisher 等人，J. Biol. Chem.，1998，273 (25)，15559-15564)。鼠 PDE9A在 1998 年由 Soderling 等人克隆并测序(J. Biol. Chem.，1998，273 (19)， 15553-15558)。就像人类形式一样，其对于cGMP具有高亲和力，Km为70nM。特别高表达已 发现于小鼠肾脏、脑、肺及肝脏中。鼠PDE9A在浓度低于200 μ M时也不被IBMX抑制；扎普司 特的 IC50 为 29yM(Soderling 等人，J. Biol. Chem.，1998，273 (19)，15553-15558)。已发现 PDE9A在大鼠脑的一些区域中强烈表达。其包括嗅球、海马、皮质、基底神经节及基底前脑 (Andreeva 等人，J. Neurosci.，2001，21 (22)，9068-9076)。海马、皮质及基底前脑特别在学 习与记忆过程中扮演着重要的角色。如已在上文所述，PDE9A的特征为对于cGMP具有特别 高的亲和力。因此，PDE9A即使在低生理浓度下也具有活性，与PDE2A(Km = 10 μ M ；Martins 等人，J. Biol. Chem.，1982，257，1973—1979)、PDE5A (Km = 4μΜ ;Francis 等人，J. Biol. Chem.，1980，255,620-626)、PDE6A(Km = 17 μ M ；Gillespie 与 Beavo,J. Biol. Chem.，1988， 263 (17)，8133-8141)及 PDEllA (Km = 0. 52 μ M ；Fawcett 等人，Proc. Nat. Acad. Sci.，2000， 97(7) ,3702-3707)相比。与 PDE2A(Murashima 等人，Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292) 相比，PDE9A的催化活性并未通过cGMP增加，因其不具有GAF域(cGMP-结合域，PDE活性 通过其构方式±曾力口 (allosterically increased)) (Beavo ^A, Current Opinion in Cell Biology，2000、12，174-179)。PDE9A抑制剂可因此导致基线cGMP浓度的增加。从该概述可明了的是，PDE9A以特征性且独特方式参与特定的生理过程，这使得 PDE9A的角色与任何其它PDE家族成员的角色区别开来。W004099210公开了 6_芳基甲基取代的吡唑并嘧啶酮，其为PDE9抑制剂。此化合 物在吡唑并嘧啶的1位上不具有非芳香杂环部分。W004096811公开了为PDE9抑制剂的杂环族双环，其用于治疗糖尿病，包括1型与 2型糖尿病、高血糖、血脂障碍、葡萄糖耐量降低、代谢综合征和/或心血管疾病。其它现有技术涉及的为化学上类似的核苷衍生物。作为实例，可参考W002057425， 其公开了核苷衍生物，其为RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂，或W001060315，其公开了 用于治疗丙型肝炎病毒感染的核苷衍生物，或EP679657，其公开了用作核糖核苷类似物的 化合物，或US2002058635，其公开了嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤环与糖两者经修饰、官能 化或经修饰和官能化。因此该糖(例如)必须显示至少一个经酯化的OH基团。W006084281公开了 El活化酶的抑制剂，其具有磺酰胺部分。W005051944公开了含氧杂环丁烷的核苷，其用于治疗核苷类似物相关的疾病，如 涉及细胞增殖与感染的疾病。W09840384公开了吡唑并嘧啶酮，其为PDE1、2及5抑制剂，且可用于治疗心血管与 脑血管症状及泌尿生殖系统的疾病。CH396924、CH396925、CH396926、CH396927、DEl 147234、DEl 149013、GB937726 描述
了吡唑并嘧啶酮，其具有冠状-舒张作用，且其可用于治疗心肌血流的失调。US3732225描述了吡唑并嘧啶酮，其具有抗炎与血糖-降低作用。DE2408906描述了苯乙烯基吡唑并嘧啶酮，其可用作为抗微生物与抗炎剂，用于治 疗(例如)水肿。

发明内容
从以上引用的现有技术可明了，吡唑并嘧啶酮的取代方式的变化导致关于生物活 性的有趣的变化，各自对不同靶标酶的亲和力的发生变化。因此，本发明的一个目的为提供有效地调节PDE9A的化合物，以达成开发药物的 目的，特别是关于可通过PDE9A调节而治疗的疾病。本发明的另一个目的为提供可用于制备治疗CNS障碍的药物的化合物。本发明的另一个目的为提供相比于现有技术的化合物显示更好副作用特性的化 合物。本发明的另一个目的为提供具有有利选择性特性的化合物，其有利于PDE9A抑 制，优于其它PDE家族成员，且由此可提供优于现有技术化合物的优势。另一个目的为提供不仅用于治疗而且用于预防或改变相应疾病的此种药物。发明详述本发明化合物的特征为具有下述定义的通式I
权利要求
通式I化合物其中Hc为单 、双 或三环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该硫呈 S(O)r 的形式，其中r为0、1或2，且 该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员，且 该杂环基通过所述1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员；R1选自C1 8 烷基 、C2 8 烯基 、C2 8 炔基 、C1 6 烷基 S 、C1 6 烷基 S C1 3 烷基 、C3 7 环烷基 、C3 7 环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 环烷基 C2 6 烯基 、C3 7 环烷基 C2 6 炔基 、C3 7 杂环烷基 、C3 7 杂环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 杂环烷基 C2 6 烯基 、C3 7 杂环烷基 C2 6 炔基 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、芳基 C2 6 烯基 、芳基 C2 6 炔基 、杂芳基、杂芳基 C1 6 烷基 、杂芳基 C2 6 烯基 和杂芳基 C2 6 炔基 ，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、碘、氧代基团、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、F3C O 、HF2C O 、HO C1 6 烷基 、R10 O C1 6 烷基 、R10 S C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C2 6 炔基 、C3 7 环烷基 、C3 7 环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 环烷基 O 、C3 7 环烷基 C1 6 烷基 O 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、杂芳基、杂芳基 C1 6 烷基 、杂芳基 O 、杂芳基 C1 6 烷基 O 、N 连结的 吡啶 2 酮、N 连结的 吡啶 2 酮 C1 6 烷基 、N 连结的 吡啶 2 酮 C1 6 烷基 O 、C3 7 杂环烷基 、C3 7 杂环烷基 C1 6 烷基 ，C3 7 杂环烷基 O ，其中C3 7 杂环烷基通过其环C 原子之一结合至O，C3 7 杂环烷基 C1 6 烷基 O ，其中C3 7 杂环烷基通过其环 C 原子之一结合至C1 6 烷基 ，(R10)2N 、(R10)2N C1 6 烷基 、R10 O 、R10 S 、R10 CO 、R10O CO 、(R10)2N CO 、(R10)2N CO C1 6 烷基 、R10 CO (R10)N 、R10 CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 CO O 、R10O CO O 、R10O CO O C1 6 烷基 、R10O CO (R10)N 、R10O CO (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N CO O C1 6 烷基 、(R10)2N CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 SO2 (R10)N 、R10 SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 、(R10)2N SO2 C1 6 烷基 和/或C1 6 烷基 SO2 ，其中上述任一C3 7 环烷基 、C3 7 杂环烷基 、芳基 、杂芳基 、N 连结的 吡啶 2 酮 、(R10)2N CO C1 6 烷基 基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、F3C O 、HF2C O 、C3 7 杂环烷基 、R10 O C1 6 烷基 、R10 S C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、(R10)2N 、(R10)2N C1 6 烷基 、R10 O 、R10 S 、R10 CO 、R10O CO 、(R10)2N CO 、(R10)2N CO C1 6 烷基 、R10 CO (R10)N 、R10 CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 CO O 、R10O CO O 、R10O CO O C1 6 烷基 、R10O CO (R10)N 、R10O CO (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N CO O 、(R10)2N CO (R10)N 、(R10)2N SO2 (R10)N 、(R10)2N CO O C1 6 烷基 、(R10)2N CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 SO2 (R10)N 、R10 SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 、(R10)2N SO2 C1 6 烷基 和/或C1 6 烷基 SO2 ；R2与任一其它R2彼此独立，且选自H 、氟、NC 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、羧基 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C2 6 炔基 、C1 6 烷基 S ，C1 6 烷基 S C1 3 烷基 ，优选C1 6 烷基 S C2 3 烷基 ，C3 7 环烷基 、C3 7 环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 环烷基 C2 6 烯基 、C3 7 环烷基 C2 6 炔基 、C3 7 杂环烷基 、C3 7 杂环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 杂环烷基 C2 6 烯基 、C3 7 杂环烷基 C2 6 炔基 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、芳基 C2 6 烯基 、芳基 C2 6 炔基 、杂芳基 、杂芳基 C1 6 烷基 、杂芳基 C2 6 烯基 、杂芳基 C2 6 炔基 、R10 O C2 3 烷基 、(R10)2N 、R10O CO 、(R10)2N CO 、R10 CO (R10)N 、R10 CO 、(R10)2N CO (R10)N 、R10 O CO (R10)N 、R10 SO2 (R10)N 、C1 6 烷基 SO2 和氧代基团，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、C1 6 烷基 O 、C1 6 烷基 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、(R10)2N 、(R10)2N C1 3 烷基 和(R10)2N CO ，且若R2连接至Hc环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为H 、F3C CH2 、HF2C CH2 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C2 6 炔基 、C1 6 烷基 S C1 3 烷基 、C3 7 环烷基 、C3 7 环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 环烷基 C2 6 烯基 、C3 7 环烷基 C2 6 炔基 、C3 7 杂环烷基 、C3 7 杂环烷基 C1 6 烷基 、C3 7 杂环烷基 C2 6 烯基 、C3 7 杂环烷基 C2 6 炔基 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、杂芳基、杂芳基 C1 6 烷基 、R10 O C1 3 烷基 、R10O CO 、(R10)2N CO 、R10 CO 、R10 SO2 或C1 6 烷基 SO2 ，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、R10 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、R10 O 、(R10)2N 、(R10)2N C1 3 烷基 和(R10)2N CO ；R3选自H 、羟基和R10 O ；R4与R5彼此独立地选自H 、氟、F3C 、HF2C 、FH2C 和C1 3 烷基 ，或R4与R5和与它们所连接的碳原子一起形成3 至6 员环烷基，其中上述基团，包括所形成的碳环，可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、CH3 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、C1 6 烷基 O 和(C1 6 烷基 )2N CO ；R10与任一其它R10彼此独立，且选自H (但若其为选自R10O CO 、R10 SO2 或R10 CO 的基团的一部分时，则不为H )、F3C CH2 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C3 7 环烷基 、C3 7 环烷基 C1 3 烷基 、C3 7 杂环烷基 、C3 7 杂环烷基 C1 6 烷基 、芳基、芳基 C1 3 烷基 、杂芳基和杂芳基 C1 3 烷基 ，且若其中两个R10基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形成3至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环烷基环的 CH2 基团之一可优选被 O 、 S 、 NH 、 N(C3 6 环烷基) 、 N(C3 6 环烷基 C1 4 烷基) 或 N(C1 4 烷基) 置换，且特别优选在(R10)2N CO 的情况下，这两个R10和与它们所连接的氮原子一起形成选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，且其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、CH3 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 和C1 6 烷基 O ；x独立于任何yx＝0、1、2、3或4，优选x＝0、1或2，优选x＝0或1，更优选x＝0；y独立于任何xy＝0或1，更优选y＝0；及其药学上可接受的盐，对于本发明式I各应用实施方案，条件是若Hc为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻氧的碳原子连接时，则不存在通过 CH2 基团连接至该碳原子的取代基。FPA00001233580400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中 Hc为选自式I. 1、I. 2和I. 3的杂环基 式 I. 1 其中
3.权利要求1的化合物，其中Hc为单环、非芳香、饱和杂环基，且其具有4至8个，优选5、6或7个环原子，其中该 环原子为碳原子和1、2或3个杂原子，优选1个杂原子，该杂原子选自氧、氮和硫，其中硫 呈-S (0)^的形式，其中r为0、1或2，r优选为0，且其中优选地所述杂环基通过不直接与 所述环杂原子连接的碳环原子连接至骨架；R1选自Cp8-烷基-、C3_7-环烷基-、C3_7-环烷基-C1^-烷基-、C3_7-杂环烷基-、C3_7-杂 环烷基-C 1—6_焼基_、方基、方基-C1-6_ 烷基_、杂芳基和杂芳基-C 1-6~焼基_，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基团、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1^6-烷 基- _、Cl—6_ 焼基 _、C2_6“ -烯基-、c2_6-炔基-、c3_7-环烷基-、c3_7-环烷基- ~Cl-6~焼基_、方基、 芳基-Cu-烷基_、杂芳基、杂芳基-Cu-烷基-、N-连结的-吡啶-2-酮、N-连结的-吡 啶-2-酮-Cu-烷基-、C3_7-杂环烷基_、C3_「杂环烷基-Cu-烷基-、四氢呋喃基-0-、四氢 吡喃基-0-，哌啶基-0-，其中哌啶基通过其环C-原子之一结合至0，吡咯烷基-0-，其中吡 咯烷基通过其环 C-原子之一结合至 0，(R10)2N-, (Rltl)2N-CV6-烷基-、R1(l-0-、(R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-C1^6-烷基 _、Rltl-CO-(Riq) N-、R10-CO-(R10)N-C1^6-烷基-、R10O-CO-O-和 / 或 R10O-CO- (R10) N-,其中上述任一 c3_7-环烷基-、c3_7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、N-连结的-吡啶-2-酮、四 氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基_、(R10)2N-CO-C1^6-烷基-基团可任选被一个或多 个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC-、O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-杂环烷基-,I^-O-Ch-烷基-、(ν6-烷基-、R1CI_0-、Rici-CO-、RiciO-CO-、 苄基-O-和/或(Rltl)2N-CO-,而其中哌啶基或吡咯烷基优选被Rltl-CO-取代； R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选均为H ；R10与任一其它Rki彼此独立，且为CV6-烷基-、苯基和吡啶基，且若Rw为氮原子的取代6基时，则Rw选自H、CV6-烷基-、苯基和吡啶基，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、F3C-, HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基-0-；χ独立于任何y :x = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，更优选χ = 0 ； y独立于任何χ :y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐， 条件是若也为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻氧的碳原子连接时，则没有 CH2-基团连接至该碳原子。
4.权利要求1的化合物，其中坠选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，更优选选自四氢吡喃基、 四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中优选选自3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基、3-哌啶基 和4-哌啶基，和3-吡咯烷基；R1选自Cp8-烷基-、C3_7-环烷基-、C3_7-环烷基-C1^-烷基-、C3_7-杂环烷基-、C3_7-杂 环烷基-C 1—6_焼基_、方基、方基-C1-6_ 烷基_、杂芳基和杂芳基-C 1-6~焼基_，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基团、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1^6-烷 基- _、Cl—6_ 焼基 _、C2_6“ -烯基-、c2_6-炔基-、c3_7-环烷基-、c3_7-环烷基- ~Cl-6~焼基_、方基、 芳基-Cu-烷基_、杂芳基、杂芳基-Cu-烷基-、N-连结的-吡啶-2-酮、N-连结的-吡 啶-2-酮-Cu-烷基-、C3_7-杂环烷基_、C3_「杂环烷基-Cu-烷基-、四氢呋喃基-0-、四氢 吡喃基-0-，哌啶基-0-，其中哌啶基通过其环C-原子之一结合至0，吡咯烷基-0-，其中吡 咯烷基通过其环 C-原子之一结合至 0，(R10)2N-, (Rltl)2N-CV6-烷基-、R1(l-0-、(R10)2N-CO-, (Rltl)2N-CO-CV6-烷基 _、Rltl-CO-(Riq) N-、R10-CO-(R10)N-C1^6-烷基-、R10O-CO-O-和 / 或 R10O-CO- (R10) N-,其中上述任一 c3_7-环烷基-、c3_7-杂环烷基-、芳基、杂芳基、N-连结的-吡啶-2-酮、四 氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基_、(R10)2N-CO-C1^6-烷基-基团可任选被一个或多 个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC-、O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-杂环烷基-,I^-O-Ch-烷基-、(ν6-烷基-、R1CI_0-、Rici-CO-、RiciO-CO-、 苄基-O-和/或(Rltl)2N-CO-,而其中哌啶基或吡咯烷基优选被Rltl-CO-取代； R2与任一其它可能的R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-； 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R4与R5为H ；R10与任一其它Rki彼此独立，且选自CV6-烷基-、苯基和吡啶基，且若Rw为氮原子的取 代基时，则Rw选自H、CV6-烷基-、苯基和吡啶基，其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、F3C-,HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基-0-；χ独立于任何y :x = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，更优选χ = 0 ； y独立于任何χ :y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其中坠选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，而其中优选地，四氢吡喃 基为3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基，四氢呋喃基为3-四氢呋喃基，且哌啶基为3-哌啶基 或4-哌啶基；更优选地，也为四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中优选为 3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基、3-哌啶基和4-哌啶基，和3-吡咯烷基；R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊 基-、3_戊基_、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基团、HO^NC-Xh6-烷基-O-Xh6-烷基-、C3_7-环烷基-、C3_7-环烷基-0-、C3_7-环 烷基-Cu-烷基-0-、CF3O-、CF3-、C3_7-杂环烷基 _、C3_7-杂环烷基-Ch6-烷基-、HO-C1^6-烷 基-、嗝二唑基、嗝唑基、异喵唑基、三唑基、噻唑基、批咯基、呋喃基、批唑基、批啶基、哒嗪 基、嘧啶基、(Riq) A-CO-CV6-烷基-、(Riq) 2N-C0-和/或苯基，其中上述的噹二唑基、嗝唑基、 异嘌唑基、三唑基、噻唑基、批咯基、呋喃基、批唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基和苯基可任选 被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、CH3-、CF3-、CH3O-, CF3O-, H2NCO-, NC-、吗啉基和/或苄基-0-；R2与任一其它可能的R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R4与R5均为H ； R10与任一其它Rw彼此独立，且选自H、C1^6-烷基-、苯基和吡啶基， 其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、F3C-, HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基-0-；χ与其它各个χ彼此独立，χ = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2 ；优选χ = 0或1，更优 选χ = 0 ；y与其它各个y彼此独立，y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其中坠选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基，优选四氢吡喃基、四氢呋 喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中优选3-四氢吡喃基和4-四氢吡喃基、3-哌啶基和4-哌啶 基，和3-吡咯烷基；R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基-、2_ 丁基-、1-戊基-、2_戊基-、3_戊基_、四氢呋喃基和四 氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基团-、(^-烷基-ο-、(ν6-烷基-、CF3O-、CF3-、喁二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃 基、吡啶基和/或苯基，其中上述的嘌二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任 选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、CH3-、CH3O-, H2NCO-和/或NC-； R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R4与R5均为H ；χ独立于任何y :x = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，更优选χ = 0 ； y独立于任何χ :y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其中坠选自哌啶基和吡咯烷基，优选3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基； R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙 基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基_、四氢呋喃基和四 氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基团、NC-、CV6-烷基-O^Ch6-烷基-、CF30-、CF3-、嘌二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃 基、吡啶基和/或苯基，其中上述的喝二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任选被一个或多个彼 此独立地选自下列的取代基所取代氟、CH3-、CH3O-, H2NCO-和/或NC-； R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R4与R5均为H ；χ独立于任何y :x = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，更优选χ = 0 ； y独立于任何χ :y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中坠选自哌啶基和吡咯烷基，优选3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基；R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环9庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2_ 丁基-、1-戊基-、2_戊基-、3_戊基_、四氢呋 喃基和四氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代NC_、Ci e-烷 基-0-、CV6-烷基_、CF3O-, CF3-和卤素，卤素优选选自氟、氯和溴； R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基_，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R4与R5均为H χ = 0 或 1 ； y = 0 ；及其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其中坠选自四氢吡喃基和四氢呋喃基，优选3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基和3-四氢呋喃基；R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙 基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基_、四氢呋喃基和四 氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基团、NC-、CV6-烷基-O^Ch-烷基-、CF30-、CF3-、喁二唑基、三唑基、卩比唑基、呋喃 基、吡啶基和/或苯基，其中上述的〃恶二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任选被一个或多个彼 此独立地选自下列的取代基所取代氟、CH3-、CH3O-, H2NCO-和/或NC-； R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-， 其中上述的CV6-烷基-基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R4与R5均为H ；χ独立于任何y :x = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，最优选χ = 0 ； y独立于任何χ :y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中坠选自四氢吡喃基和四氢呋喃基，优选3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基和3-四氢呋喃基；R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋 喃基和四氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代NC_、Ci e-烷 基-0-、CV6-烷基-、CF3O-, CF3-和卤素，卤素优选选自氟、氯和溴R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基_， 其中上述的(V6-烷基_基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； R3选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任选被一个或多个氟、氯、溴和 HO-取代；R4与R5彼此独立地选自H-、氟和甲基，优选R4与R5均为H ；χ独立于任何y :x = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，最优选χ = 0 ； y独立于任何χ :y = 0或1，更优选y = 0 ； 及其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中坠选自四氢吡喃基和四氢呋喃基，优选3-四氢吡喃基或4-四氢吡喃基和3-四氢呋喃基；R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋 喃基和四氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代NC_、Ci e-烷 基-0-、CV6-烷基-、CF3O-, CF3-和卤素，卤素优选选自氟、氯和溴； R4与R5均为H x = 0； y = 0。
12.权利要求1的通式I的化合物Hc为单-、双-或三环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选 自氮、氧和硫的杂原子，其中硫呈-S(O)r-的形式，其中r为0、1或2，且-该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少 1个杂原子作为环成员，且-该杂环基通过该1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环 包含至少1个杂原子作为环成员；Ri选自C^8-焼基~λ C2-s-火布基~λ C2-s-块基_、(^—6_焼基-S-、。—6_焼基"S-C^3-焼基_、 C3-7_ if _、C3_7- if -C^6- ^^ _、C3_7- if ~C2_6- — _、C3_7- if ~C2_6- ^ 基-、c3_7-杂环烷基-、c3_7-杂环烷基-Ch6-烷基-、c3_7-杂环烷基-c2_6-烯基-、c3_7-杂环 焼基"C2_6~ 炔基-、芳基、芳基-CV6-烷基-、杂芳基和杂芳基-C 1-6-焼基_，其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、其中；HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-CV6-烷基-、R10-O-C1^6-烷 基_、R10-S-C^6-烧基_、C^6-烧基_、C3_7_环烧基_、C3_7_环烧基烧基_、C3_7_环烧 基-o-、c3_7-环烷基- —Cl-6_ _0_、力_、力_ _Ci-6_ -烷基-、杂芳基、杂芳基-杂芳基-0-、杂芳基-Ch6-烷基-o-、c3_7-杂环烷基-、c3_7-杂环烷基-Ch6-烷基-，c3_7-杂环 烷基-0-，其中c3_7-杂环烷基通过其环C-原子之一结合至0，c3_7-杂环烷基-Cu-烷基-0-， 其中C3_7-杂环烷基通过其环-C-原子之一结合至Cu-烷基-，(R10)2N-, (R10)2N-C1^6-烷 基 _、Rltl-O-、Rltl-S-、Rltl-CO-、RltlO-CO-、(Rltl)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1^6-烷基-、R10-CO-(Riq) N-、R10-CO- (R10) N-C1-J5-烷基-、Rici-CO-O-、RiciO-CO-O-、R10O-CO-O-C1^6-烷基-、R10O-CO- (R10) N-、R10O-CO- (Riq) N-Cp6-烷基 _、Φ, 2N-C0-0-C1_6-烷基-、(RIQ) ρ-Ο)- (RIQ) N-C1^6-烷基-、 R10-SO2- (R10) N-、R10-SO2- (R10) N-CV6-烷基 _、(R10) 2N-S02- (R10) N-C1^6-烷基-、(R10) 2N_S02_、 (R10) ^-SO2-Ch-烷基-和 CV6-烷基-SO2-；其中上述任一 C3_7-环烷基-、C3_7-杂环烷基_、芳基_、杂芳基-可任选被HO-、NC-、 O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-C1-J5-烧基-、I^-O-Ch-烷基-、 R10-S-C1^6-烷基 _、CV6-烷基 _、(R10)2N-, (R10)2N-C1^6-烷基-、R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-、(Riq) 2N-CO-、(Riq) ^-CO-C^e-烷基-、R10-CO- (Riq) N-、R10-CO- (Riq) N-C1^6-烷基-、 R10-CO-O-、RiciO-CO-O-、R10O-CO-O-C1^6-烷基-、RiciO-CO-(R1CI) N-、R10O-CO- (R10) N-C1^6-烷 基 _、(R10)2N-CO-O-, (Rici)2N-CO-(Riq) N-、(R10)2N-SO2-(Riq) N-, (R10)2N-CO-O-C1^6-烷 基 _、(R10)2N-CO-(R10)N-C1^6-烷基 _、R10-SO2-(Riq) N-、R10-SO2-(R10)N-C1^6-烷基-、 (Riq) 2N-S02- (Riq) N-Cp6-烷基-、(Riq) 2N-S02-、(Riq) P-SO2-CV6-烷基 _ 或 Ch-烷基-SO2-取 代；R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-、氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-、羧基-、 -烷基_(优选C2-6 -烷基)、 -烯基- -炔基- _、Ci—6_ 焼基"δ-Λ ^β-焼基"S-C^3-焼 S _、C3-7_ if _、C3-7_ if -C^6- ^^ _、C3—7_ if -C2_6- — _、C3—7_ if ~C2_6- ^ 基-、c3_7-杂环烷基-、c3_7-杂环烷基-Ch6-烷基-、c3_7-杂环烷基-c2_6-烯基-、c3_7-杂环 焼基~C2-Q~ -炔基-、芳基、芳基-CV6-烷基-、杂芳基、杂芳基-~Cl-6_ 焼基 _、R _0_C2—3_ 焼基 _、 (R10)2N-、RltlO-CO-、(Rltl)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-, Rltl-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-, R10-SO2-(Riq) N-和 CV6-烷基-S02-，其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-O-CV6-烷基 _、C1^6-烷 基-、(R10)2N-, (Riq)2N-Ch-烷基-和(Riq)2N-CO-,且若R2连接至坠环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为H-、 F3C-CH2-λ HF2C-CH2-Λ C1^-焼基 _、C2—6_-烯基--炔基-_、Ci—6_ 焼基"S-C^3-焼基 _、C3—7_ 环 _、C3—7_ if -C^6- ^^ _、C3—7_ if ~C2_6- — _、C3—7_ if ~C2_6- ^^ _、C3—7_ 杂 环烷基-、c3_7-杂环烷基-Ch6-烷基-、c3_7-杂环烷基-c2_6-烯基-、c3_7-杂环烷基-c2_6-炔 基_、方基、方基"C1^-焼基_、杂方基、杂方基"C^6-焼基_、R "O-C^3-焼基_、R O-CO-λ (R10) 2N-C0-、Rici-CO-、R10-SO2-或 C^6-烷基-SO2-,其中上述基团可任选被一个或多个彼此独立地选自下列的取代基所取代氟、H0-、 NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1^6-烷基-、R10-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-、 R10-O-、(R10)2N-, (Riq) J-Ch-烷基-和(Rltl)2N-CO-;R3独立选自H-、羟基和Rltl-O-;R4与R5彼此独立地选自H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和C^3-烷基-， 或R4与R5和与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-员环烷基， 其中上述基团，包括所形成的碳环，可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代 基所取代氟、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-CV6-烷基 _、CH3-O-C1^6-烷 基-、CV6-烷基-、CV6-烷基-ο-和(Cp6-烷基-)2n-co-；Riq与任一其它Riq彼此独立，且选自H-(但若其为选自RiqO-CO^Riq-SO2-或Rltl-CO-的 基团的一部分时，则不为H-)、F3C-CH2-, CV6-烷基-、C2_6-烯基-、C3_7-环烷基-、C3_7-环烷 基-C1-3_焼基_、方基、方基-C1-3_焼基_、杂方基禾口杂方基-C1-3_焼基_，且若其中两个Rici基团均结合至相同氮原子时，则它们可与该氮原子一起形 成3至7员杂环烷基环，且其中所形成的杂环烷基环的-CH2-基团之一可优选 被-0-、-S-、-NH-、-N (C3_6-环烷基)-、-N (C3_6-环烷基-Ch-烷基)-或-N (C1^4-烷基)-置 换，且特别优选在(Rltl)2N-CO-的情况下，这两个Rltl基团和它们所结合的氮原子一起形成选 自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基和硫吗啉基的基团，且其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟、氯、 溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-CV6-烷基 _、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷 基-和Cp6-烷基-0-；χ = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，最优选χ = 0 ；y = 或1，最优选y = 0;及其药学上可接受的盐形式或溶剂合物，条件是若逝为氧杂环丁烷基，且其通过该氧杂环丁烷基的紧邻氧的碳原子连接时，则不存在 通过-CH2-间隔基连接至该碳原子的取代基。
13.权利要求12的化合物，其中 Hc为选自式I. 1、I. 2和I. 3的杂环基 式 I. 1
14.权利要求12的化合物，其中 也为选自以下的杂环基
15.权利要求13的化合物，其中坠选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基； 且R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-CO-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2N-CO-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； 且R4与R5为H 且R10与任一其它Rw彼此独立，且选自CV6-烷基-、苯基和吡啶基， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个选自下列的取代基所取代氟、F3C-, HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基 _0_。
16.权利要求15的化合物，其中坠选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基；且R1选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2_ 丁基-、1-戊基-、2_戊 基-、3_戊基_、四氢呋喃基和四氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基所取代H0-、NC-、CV6-烷 基-0-、C1^6-烷基-、C3_7-环烷基-0-、C3_7-环烷基-Ch-烷基-0-、CF3O-、CF3-、氟、氯、溴、 C3_7_杂环烷基-和C3_7-杂环烷基-Cu-烷基-；R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； 且R3与任一其它R3彼此独立，且选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中Cp6-烷基-0-可任 选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；优选R3为H ； 且R4与R5为H ； 且χ = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，最优选χ = 0 ；y = 或1，最优选y = 0;及其药学上可接受的盐形式或溶剂合物。
17.权利要求1的化合物，其中坠选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基； 且R1选自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、环戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氢呋 喃基和四氢吡喃基，其中这些基团可任选被一个或多个选自下列的取代基所取代NC-、(；_6-烷基-0-、 CV6-烷基_、CF3O-, CF3-和卤素，卤素优选选自氟、氯和溴； R2与任一其它R2彼此独立，且选自H-和CV6-烷基-，且若R2连接至也环成员氮原子时，则该R2与任一其它R2彼此独立，且应为=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基团可任选彼此独立地被一个或多个氟取代基取代； 且R3与任一其它R3彼此独立，且选自H-、羟基和Cp6-烷基-0-，其中Cp6-烷基-0-可任 选被一个或多个氟、氯、溴和HO-取代；优选R3为H ； 且R4与R5为H ； 且χ = 0、1、2、3或4，优选χ = 0、1或2，优选χ = 0或1，最优选χ = 0 ；y = 或1，最优选y = 0;及其药学上可接受的盐形式或溶剂合物。
18.权利要求1的化合物，其选自
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其用作药物，优选用作用于治疗CNS疾病的药 物，更优选用作用于治疗其中可通过PDE9的抑制而治疗的CNS疾病的药物。
20.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于可通过PDE9的抑制而治疗的疾病 的药物中的用途。
21.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗、改善或预防与知觉、专注、认 知、学习或记忆有关的认知缺损的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其特征在于该药物用于治疗、改善或预防与以下有关的认知 缺损与年龄有关的学习与记忆减弱、与年龄有关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中 风、中风后出现的痴呆症(中风后痴呆症)、外伤后痴呆症、一般专注力减弱、在具有学习与 记忆问题的儿童中的专注力减弱、阿尔茨海默氏病、Lewy体痴呆症，具有额叶退化的痴呆 症，包括Pick氏综合征、帕金森病、进行性核麻痹，具有皮质基底节变性的痴呆症、肌萎缩 性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、多发性硬化、丘脑变性、Creutzfeld-Jacob痴呆症、HIV痴 呆症、具有痴呆症的精神分裂症或Korsakoff氏精神病。
23.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
24.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗由于阿尔茨海默氏病所致的认 知缺损的药物中的用途。
25.权利要求1至18中任一项的化合物在制备用于治疗睡眠症状、双相性精神障碍、代 谢综合征、肥胖、糖尿病、高血糖、血脂障碍、葡萄糖耐量降低，或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心、 肺、胸腺或脾脏的疾病的药物中的用途。
26.药物组合物，其包含权利要求1至18中任一项的化合物，与药物载体。
27.一种在患者中治疗权利要求19至25中任一项的疾病的方法，其包括向所述患者给 药治疗有效量的权利要求1至18中任一项的化合物。
28.权利要求1至18中任一项的化合物与另一种用于治疗阿尔茨海默氏病的活性剂的 组合。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的1，6-二取代的吡唑并嘧啶酮，其具有单-、双-或三-环状杂环基，其中环成员为碳原子和至少1个，优选1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，该硫呈-S(O)r-的形式，其中r为0、1或2，且该杂环基为或包含1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员，且该杂环基通过该1个非芳香、饱和或部分不饱和的单环状环连接至骨架，该单环状环包含至少1个杂原子作为环成员。根据本发明一个方面，该新化合物用于制备药物，特别是用于治疗关于知觉、专注、学习或记忆的缺陷的药物。该新化合物也用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物。
文档编号A61K31/519GK101983199SQ200980112026
公开日2011年3月2日 申请日期2009年4月1日 优先权日2008年4月2日
发明者丹尼斯·费根, 克劳斯·富克斯, 克里斯琴·埃克梅尔, 尼克拉斯·海因, 托马斯·福克斯, 格哈德·谢恩兹尔, 科妮莉亚·多尔纳-西奥塞克, 里卡多·乔万尼尼, 霍尔格·罗森布罗克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司