专利名称：<sup>99m</sup>Tc标记的含19个氨基酸的多肽作为磷脂酰乙醇胺结合分子探针和放射性药物的用途的制作方法
"mTc标记的含19个氨基酸的多肽作为磷脂酰乙醇胺结合 分子探针和放射性药物的用途相关申请的交叉引用本申请要求2008年3月10日提交的美国专利临时申请第61/068,764号的优先 权。关于政府关注的声明无。
背景技术：
对包括凋亡和坏死的急性细胞死亡的非侵入性成像术在评估退变性疾病和监测 肿瘤治疗中具有重要意义。要获得更好更早的图像，必须不断努力去发现和开发能提供 改进结合、药代动力学和生物分布性质的摄取机制和分子探针。锝(technetium)-99m(99mTc)是一种用于放射性同位素医学检测的发射Y射线的 同位素，例如，作为医疗设备可在体内检测到的放射性示踪物。99mTc非常适合该作用， 因为其易发射可检测的140keV Y射线。99mTc发射的Y射线半衰期为6.1小时，表示其 中约15/16(93.7% )在24小时内衰减为"Tc。该同位素的短半衰期允许进行迅速收集数 据的扫描方法，而患者暴露于辐射可保持在低水平。99mTc通过核内的核子重排衰减为锝-99 (Tc-99，同一同位素的较低激发态)。 锝-99发射柔和的β射线，但不发射Y射线。由于99mTc半衰期短，对于核医学目的而言，通常从含Μο-99的锝-99m发生 器中提取99mTc，Μο-99是该同位素通常的母核素。为Tc-99m医学应用生产的大多数 Μο-99来自HEU裂变，全世界仅有四个反应堆加拿大的NRU、比利时的BR2、南非 的SAFARI-I和荷兰的HFR。由LEU生产是可能的，并提议在澳大利亚的新OPAL反应 堆以及其它地点生产。激发Μο-98是现今规模较小的另一种生产途径(CRP从LEU或 IAEA中子激发产生Μο-99)每年有两千万个核医学诊断方法采用99mTc。核医学中约85%的成像诊断方法采 用该同位素。根据核医学方法的类型，用Tc-99m标记(或与之结合)的药物可将Tc-99m 运输到所需部位。例如，Tc_99m与依沙美肟化学结合时，该药物能透过血脑屏障流入 脑血管，可观察脑血流(也用于标记白细胞观察感染部位)。Tc-99m甲氧基异丁基异腈 用于心肌灌注成像，可显示血流流过心脏的良好程度。进行肾功能测定和成像时采用用 Tc-99m标记的巯基乙酰基三甘氨酸，称为MAG3扫描。99mTc由合成物质核裂变的副产物钼-99制得。因为其母核素是钼-99，99mTc适 合于现代医学。钼-99的半衰期为约66小时，衰减为99mTc、负β粒子和反中微子99Μο (负 β 衰减)一99mTc+ β -+ν其中β -=负β粒子(电子)，ν =反中微子；"Mo (负 β 衰减)—99mTc+ β -+ν其中β-=负β粒子(电子)，ν=反中微子，然后经历同质异能跃迁产生"Tc 和单能 射线
99mTc — 99Tc+Y。称为SPECT的单光子发射计算机断层摄影术是一种采用Y射线的核医学成像技 术。在锝-99的使用中，将该放射性同位素给予患者，逃逸的Y射线入射在计算图像的 Y相机上。为了获得SPECT图像，Y相机围绕患者转动。转动期间通常每3-6度，获 得确定点的投影。在大多数情况下，采用全360度转动可获得最佳重建。获得每个投影 的耗时也可不同，但通常为15-20秒。这使得总扫描时间需要15-20分钟。锝-99放射 性同位素主要用于扫描骨和脑，以检查任何异常。虽然Tc-99可用于核医学成像诊断方 法，但不用于任何治疗方法。
发明内容
本发明的一个方面是一种放射性药物化合物或其盐、溶剂化物或水合物，通过 包括以下步骤或行动的方法制成提供SEQ.ID.Nal所示的多肽序列或与SEQ.ID.Nal序 列具有至少70%序列相似性的序列，其中所述多肽在第1-18、4-14和5-11位氨基酸之间 包含硫醚键，所述多肽在第6-19位氨基酸之间包含酰胺键，其中一个或多个如以下结构 所示的远端部分
权利要求
1. 一种放射性药物化合物或其盐、溶剂化物或水合物，由包括以下步骤的方法制备提供SEQ.ID.No.l所示的多肽序列或与SEQ.ID.No.l序列具有至少70%序列相似性的 序列，其中所述多肽在第1-18、4-14和5-11位氨基酸之间包含硫醚键，所述多肽在第6-19位氨基酸之间包含酰胺键，且其中一个或多个如以下结构所示的远端部分
2.如权利要求1所述的放射性药物，其特征在于，R1是CH3,R2是CH3。
3.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，SEQJD.Nal所示化合物在 第1位被所述远端部分取代。
4.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，SEQJD.Nal所示化合物在 第2位被所述远端部分取代。
5.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，SEQJD.Nal所示化合物在 第1位和第2位被所述远端部分取代。
6.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，第7、10、12位或其组合的 氨基酸被选自Val、Leu、lie、Met、Trp或其组合的疏水性氨基酸取代。
7.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，第8、13位或其组合的氨基 酸被选自Val、Leu、lie、Met、Phe或其组合的疏水性氨基酸取代。
8.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，所述多肽第1-4位和第 16-19位的至少一个氨基酸残基被选自功能基团、聚合物、肽、蛋白质、复合物、颗粒或 脂质体的至少一种修饰物所修饰。
9.如权利要求1所述的放射性药物化合物，其特征在于，所述被修饰的多肽基本上保 留对磷脂酰乙醇胺的结合亲和力和特异性。
10.一种药物的可注射剂型，其包含权利要求1-9中任一项所述的放射性药物化合物，和 可注射的载体系统。
11.一种心脏凋亡和/或坏死、动脉粥样硬化斑或急性心肌梗死的成像方法，该方法 包括给予患者权利要求10所述的药物剂型，和 使99mTcx发射的Y射线成像。
12.—种放射性药物化合物或其盐、溶剂化物或水合物，由包括以下步骤的方法制备提供SEQ.ID.No.l所示的多肽序列或与SEQ.ID.No.l序列具有至少70%序列相似性的 序列，其中所述多肽在第1-18、4-14和5-11位氨基酸之间包含硫醚键，所述多肽在第6-19位氨基酸之间包含酰胺键，且其中一个或多个如以下结构所示的远端部分
13.一种药物的可注射剂型，其包含权利要求12所述的放射性药物化合物，和 可注射的载体系统。
14.一种心脏凋亡和/或坏死、动脉粥样硬化斑或急性心肌梗死的成像方法，包括 给予患者权利要求12所述的药物剂型，和使所述同位素发射的Y射线成像。
15.—种放射性药物化合物或其盐、溶剂化物或水合物，由包括以下步骤的方法制备提供SEQ.ID.No.l所示的多肽序列或与SEQ.ID.No.l序列具有至少70%序列相似性的 序列，其中所述多肽在第1-18、4-14和5-11位氨基酸之间包含硫醚键， 所述多肽在第6-19位氨基酸之间包含酰胺键，且 其中一个或多个如以下结构所示的远端部分
16.如权利要求15所述的放射性药物化合物，其特征在于，SEQ.ID.No.l所示化合物 在第1位被所述远端部分取代。
17.如权利要求15所述的放射性药物化合物，其特征在于，SEQ.ID.No.l所示化合物 在第2位被所述远端部分取代。
18.如权利要求15所述的放射性药物化合物，其特征在于，SEQ.ID.No.l所示化合物 在第1位和第2位被所述远端部分取代。
19.如权利要求15-18中任一项所述的放射性药物化合物，其特征在于，第7、10、 12位或其组合的氨基酸被选自Val、Leu、lie、Met、Trp或其组合的疏水性氨基酸取代。
20.如权利要求15-19中任一项所述的放射性药物化合物，其特征在于，第8、13位 或其组合的氨基酸被选自Val、Leu、lie、Met、Phe或其组合的疏水性氨基酸取代。
21.如权利要求15-20中任一项所述的放射性药物化合物，其特征在于，所述多肽第 1-4位和第16-19位的至少一个氨基酸残基被选自功能基团、聚合物、肽、蛋白质、复合 物、颗粒或脂质体的至少一种修饰物所修饰。
22.如权利要求15-21中任一项所述的放射性药物化合物，其特征在于，所述被修饰 的多肽基本保留对磷脂酰乙醇胺的结合亲和力和特异性。
23.一种药物的可注射剂型，其包含权利要求15-22中任一项所述的放射性药物化合物，和可注射的载体系统。
24. 一种心脏凋亡和/或坏死、动脉粥样硬化斑或急性心肌梗死的成像方法，该方法 包括给予患者权利要求23所述的药物剂型，和 使99mTcx发射的Y射线成像。
全文摘要
只有19个氨基酸的耐久霉素是已知的具有明确三维结合结构的最小多肽。耐久霉素与磷脂酰乙醇胺(PtdE)以1∶1的比例发生高亲和力和专一特异性的结合。作为一种含量丰富的结合靶标，PtdE是一种主要的磷脂，占哺乳动物细胞膜中磷脂含量的约20％。PtdE被外化到凋亡细胞的表面，由于质膜完整性受损，坏死细胞的PtdE也可及。考虑到耐久霉素的独特理化性质和急性细胞死亡的PtdE可及性，本研究的目标是研制开发和评价作为新的PtdE成像分子探针的99mTc-HYNIC-耐久霉素。99mTc-HYNIC-耐久霉素是一种低分子量快速清除的放射性药物，通过结合PtdE检测凋亡/坏死。目标是定量检测心肌缺血和再灌注后危险区的99mTc-HYNIC-耐久霉素摄取，并确定检测窗口。
文档编号A61K51/04GK102014970SQ200980114726
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者M·赵 申请人:Mcw研究基金会股份有限公司