专利名称：镁支架的受控降解的制作方法
镁支架的受控降解发明范围本文描述了包含基于镁的核心的可植入的医疗器械，通过合适的聚合物涂层控 制其清除时间。选择合适的生物可降解聚合物，为基于镁的核心结构提供较慢的降解时 间。
背景技术：
通常，植入式医疗器械旨在长期治疗应用，一旦植入不会移去。一些情况下， 需要使用植入式医疗器械进行短期治疗。然而，移去需要高侵入式的外科手术，将病人 置于威胁生命并发症的风险之中。需要设计通过正常代谢途径降解，被周围组织吸收的 医疗器械用于短期应用。此外，原位药物递送的最新进展开发出特定提供用于远端解剖位置的治疗组合 物的植入式医疗器械。原位药物递送的最为激动的领域之一在介入性心脏病学领域。经 皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)常用于治疗血管栓塞引起的缺血性心脏病，其中经过股 动脉切口插入扩张导管并引导至血管栓塞的位置。导管扩张，扩大的导管头(气球)打 开栓塞的动脉，恢复血管通畅。通常，在治疗位点使用血管支架尽量减少血管回弹和再 狭窄。但是某些情况下，使用支架引起动脉内膜层的损害，导致血管平滑肌细胞过度增 生以及再狭窄。当发生再狭窄时，必须在治疗位点再次扩张动脉，如果无法进行再扩张 的话，必须进行外科冠状动脉搭桥。可用多种材料制造用于恢复并维持生物腔体通畅的支架。这些材料包括但不限 于金属和聚合物。金属和聚合物血管支架与植入位点的血栓形成和慢性炎症相关，也与 支架位点的重构受损相关。有人提出限制支架暴露的血管直至直接干预期可减少晚期血 栓形成和慢性炎症。这意味着生产植入可生物吸收的或可生物降解的临时支架。在选择用于制造支架的生物吸收性材料时需考虑几个参数。包括但不限于材 料的强度，以避免潜在的直接回弹，降解和腐蚀的速率，对于管壁的生物相容性，以及 没有毒性。此外，也需要在生物吸收性支架中包含生物活性剂，以便在支架降解过程 中，位于植入处，生物活性剂可释放。机械特征和生物活性剂的的释放表现直接取决于 指甲材料降解速率，这受控于支架材料、钝化剂和支架制造工艺的选择。目前在生物吸 收性支架中使用两类材料聚合物和金属。金属生物吸收性支架引人瞩目，因为其发挥和不锈钢金属支架相似的功能。此 类材料的一种是镁，并且与常规裸露的金属支架相比，生物吸收性的镁合金支架在受损 动脉中较少诱导血栓形成。需要的支架有足够强度维持动脉扩张，并在小于12个月的短期时间内溶解。目 前可降解支架使用基于聚合物的构建物，其降解需要1年以上时间，并且需要使用限制 递送的厚支撑物。基于镁的支架具有可接受的横剖面(如可扩张气球)，以及径向强度， 但是裸露镁降解迅速，无法用于动脉重塑。目前基于镁的支架的降解时间约为1个月。 这种降解期为小于或等于1个月的镁支架可用于建设性的血管重塑。建设性血管重塑有 助于晚期丢失和靶病变血管重建。对于需要的可降解支架，必须在大于1个月的时间中维持足够的径向强度。因此，需要包括金属支架强度特征(如径向强度)、基于聚合物的支架的药物洗 脱特征以及所需受控降解时间的可吸收性支架。发明概述本文描述了包含基于镁的核心的植入式医疗器械，具体说是支架，通过合适的 聚合物涂层控制其清除时间。选择合适的生物可降解聚合物，为基于镁的核心结构提供 特定的降解时间。在聚合物涂层中搀入生物活性试剂有助于支架的治疗效果。本文所述的支架包含基于镁的核心结构，核心结构具有降解时间，聚合材料与 核心结构连接，聚合材料具有减慢降解时间的能力，并且与生物活性剂连接。本文所述支架包含(a) —种基于镁的核心结构，所述核心结构具有第一降解 时间；(b)至少一种涂布在所述核心结构至少一个部分包上的聚合材料，所述聚合材料 具有延缓所述降解时间的能力，因此涂布在所述核心至少一个部分上的所述聚合材料具 有第二降解时间；以及(C)至少一种与所述至少一种聚合材料相连的生物活性剂。在一 个实施方式中，所述支架选自编织支架、独立环支架、连续环支架、闭室支架、开室支 架、激光切割管型支架、棘轮支架(ratchet stent)和模块化支架。在一个实施方式中，所述基于镁的核心结构包含镁和镁合金。在另一实施方式 中，所述第二降解时间为1-12个月。在一个实施方式中，聚合材料包含表面涂层。在一个实施方式中，至少一种聚 合材料包括选自下组的聚合物聚丙交酯、聚乙交酯、多糖、蛋白质、聚酯、聚羟基烷 酸酯、聚亚烷基酯(polyalkelene ester)、聚酰胺、聚己酸内酯、聚乙烯酯、聚酰胺酯、聚 乙烯醇、改性的己内酯聚合物衍生物、聚碳酸丙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、水凝 胶、光固化水凝胶、封端二醇以及它们的组合。在一个实施方式中，至少一种生物活性剂选自下组抗增殖剂、mTOR抑制 剂、雌激素、分子伴侣抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、 过氧化物酶体增殖物激活受体Y配体(PPAR Y )、寄端霉素(hypothemycin)、一氧化 氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、消炎药、反 义核苷酸、转化核酸、西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(塞替康 (certican))、泰斯莫司(temsirolimus) (CCI-779)和佐他莫司(zotarolimus) (ABT-578)。在 另一实施方式中，至少一种生物活性剂涂布在所述聚合材料上。在另一实施方式中，至 少一种生物活性剂分散在所述聚合材料中。本文描述了一种延长可植入的基于镁的医疗器械的寿命的方法，包括(a)提 供具有第一降解时间的基于镁的核心结构；(b)选择至少一种合适的生物吸收性聚合材 料；(c)用所述聚合材料涂布所述核心结构的至少一部分，形成涂布的医疗器械，从而 延迟所述核心结构的降解；和(d)提供具有第二降解时间的医疗器械。在一个实施方式 中，基于镁的核心结构包含镁和镁合金。在一个实施方式中，第一降解时间小于1个月。在另一实施方式中，所述第二 降解时间为1-12个月。在一个实施方式中，至少一种聚合材料是生物吸收性的，并包含选自下组的聚 合物聚丙交酯、聚乙交酯、多糖、蛋白质、聚酯、聚羟基烷酸酯、聚亚烷基酯、聚酰胺、聚己酸内酯、聚乙烯酯、聚酰胺酯、聚乙烯醇、改性的己内酯聚合物衍生物、聚碳 酸丙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、水凝胶、光固化水凝胶、封端二醇以及它们的组 合。在另一实施方式中，至少一种聚合材料是表面涂层。在一个实施方式中，生物活性剂选自下组抗增殖剂、mTOR抑制剂、雌激 素、分子伴侣抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、来普霉素B、过氧化物 酶体增殖物激活受体Y配体(PPARY)、寄端霉素、一氧化氮、二膦酸盐、表皮生长因 子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、消炎药、反义核苷酸、转化核酸、西罗莫 司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(塞替康)、泰斯莫司(CCI-779)和佐他 莫司(ABT-578)。在另一实施方式中，生物活性剂涂布于所述至少一种聚合材料上。在 另一实施方式中，生物活性剂分散在所述至少一种聚合材料中。在一个实施方式中，植入式医疗器械选自编织支架、独立环支架、连续环支 架、闭室支架、开室支架、激光切割管型支架、棘轮支架和模块化支架。术语定义在进行之前，对本发明中所用的一些术语进行定义。本文所用词语和术语如本 说明书中提供的进行定义，如本领域熟练技术人员所需对这些术语进行一般定义。牛物相容的本文使用“生物相容的”指与动物组织紧密接触时，不引起动 物受伤或死亡或在动物中诱导副作用的任何材料。副作用包括炎症、感染、纤维组织形 成、细胞死亡或形成血栓。生物吸收性本文所用“生物吸收性”指材料是生物相容的，并且通过正常生 物化学通路在体内进行分解。生物吸收性和生物降解性有时可互换使用，但它们不可共 同延伸。生物降解性聚合物可以或不可以被周围组织再吸收，但是所有的生物吸收性聚 合物认为是可生物降解的。警控释放本文所用“受控释放”指以预定速率从医疗器械表面释放生物活性 化合物。受控释放意味着生物活性化合物不以非预期的方式从医疗器械表面播散，并且 一旦接触生物环境不会爆发播散(在本文中也称为一级动力学)，除非有意为之。然而， 本文所用术语“受控释放”不排除使用中产生“爆发情形”。在本发明的一些实施方式 中，需要首次药物爆发，后随更渐进的释放。释放速率可以是稳定状态(通常指“定时 释放”或零级动力学)，指药物在预定时间内以连续的量释放(存在或不存在最初爆发状 态)或者可以是梯度释放。梯度释放意味着从器械表面释放的药物浓度随时间变化。相容的本文所用“相容的”指产生适于按照本发明产生的受控释放包衣的物 理、化学、生物学和药物释放动力学特征的最优或接近最优组合的组合物。物理特征包 括持续性和弹性/延展性，化学特征包括溶解性和/或可混合性，生物学特征包括生物相 容性。药物释放动力学可以是近零级或第一级和零级动力学的组合。延迟释放本文所用“延迟释放”指在一段时间后和/或一个事件或系列事件 后释放生物活性剂。药物或牛物活件剂本文所用“药物”或“生物活性剂”包括在动物中具有治 疗效果的任何试剂。非限制性例子包括抗增殖剂，包括但不限于大环内酯抗生素，包 括FKBP 12结合化合物，mTOR抑制剂，雌激素，分子伴侣抑制剂，蛋白酶抑制剂，蛋 白酪氨酸激酶抑制剂，来普霉素B，过氧化物酶体增殖物激活受体 配体(PPARY)，寄端霉素，一氧化氮，二膦酸盐，表皮生长因子抑制剂，抗体，蛋白酶体抑制剂，抗生 素，消炎药，义核苷酸，转化核酸，细胞稳定药物，毒性药物，消炎药，化疗药，止痛 药，抗生素，蛋白酶抑制剂，他汀类药物，核酸，多肽，以及递送载体，包括重组微生 物，脂质体等。发明详述本文描述了包含基于镁的核心的可植入的医疗器械，通过合适的聚合物涂层控 制其清除时间。选择合适的生物可降解聚合物，为基于镁的核心结构提供较慢的降解时 间。生物吸收性聚合物也可作为控制生物活性剂释放的方法。在一个实施方式中，植入式医疗器械是支架。适于制造支架结构不限于本文提 供的例子，但可包括编织支架、独立环支架、连续环支架、闭室支架、开室支架、激光 切割管型支架、棘轮支架和模块化支架等。此外，适合用于任何血管或导管维持通畅的 支架包括但不限于血管支架，支架移植物，胆管支架，食道支架，以及气管或大支气管 支架，输尿管和尿道也在本发明范围内。在一个实施方式中，支架包含基于镁的核心。镁及其合金是生物相容的、可生 物吸收的、并且易于机械操作，这为生物吸收性支架提出了诱人的解决方案。镁的放射 学优势包括与磁共振(MRI)、磁共振血管造影以及计算机断层扫描(CT)相容。含镁及 其合金的血管支架比其它裸露金属支架更少诱导血栓形成。镁及其合金的生物相容性来 自于其对于细胞相对无毒。动物和植物组织富含镁；具体说，镁是细胞中丰度第四的金 属，丰富最高的自由二价离子，因此本身就深度参与细胞代谢。镁依赖性镁几乎出现在 每一代谢途径中，因为镁也作为信号分子。适合生物相容性支架的镁合金包括镁与其它金属的合金，包括但不限于铝和 锌。在一个实施方式中，镁合金包含约-10%的铝，约0.5-5%的锌。镁合金可包含但不限于日本大阪的住友电子工业公司(SEI，SumitomoElectronic Industries)的镁合金AZ31 (3%铝，1 %锌以及96%镁)和AZ61 (6%铝，锌以及93% 镁)。合金的需要特征包括高张力强度和响应延展性。典型AZ31合金的张力强度至少 280MPa,而 AZ61 合金至少 330MPa。为了增加本文所述基于镁的核心的支架的降解时间，在支架的至少一部分上涂 布生物吸收性聚合物。合适的生物吸收性聚合物包括但不限于聚丙交酯、聚乙交酯、 多糖、蛋白质、聚酯、聚羟基烷酸酯、聚亚烷基酯、聚酰胺、聚己酸内酯、聚乙烯酯、 聚酰胺酯、聚乙烯醇、改性的己内酯聚合物衍生物、聚碳酸丙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚 乙二醇、水凝胶、光固化水凝胶、封端二醇、上述两种或多种共聚物、以及它们的组合。改变单体比例使一般技术人员微调或修饰聚合物的特性。生物吸收性聚合物的 特征来自于所用单体以及合成中所用的反应条件，包括但不限于温度、溶剂、反应时间 和催化剂选择。为了调节或修饰聚合物所需的多种特征包括但不限于Tg、连接性、分子 量、热力特征和降解时间。还考虑微调或修饰生物吸收性聚合物的玻璃转化温度(Tg)。来自聚合物的生物 活性剂洗脱物取决于多种因素，包括密度，要洗脱的生物活性剂，聚合物的分子组成和 Tg。更高的Tg，例如高于40°C，得到更易碎的聚合物；更低的Tg，如低于40°，在更高温度下得到更柔韧具有弹性的聚合物。从高Tg的聚合物中洗脱生物活性剂慢，而在具 有低Tg的聚合物中洗脱速率较快。在一个实施方式中，选择聚合物的Tg低于37°C。用于涂布的聚合物具有相对高的Tg使医疗器械具有不合适的药物洗脱特征，以 及不需要的脆度。对于聚合物涂布的血管支架，涂布聚合物相对低的Tg影响血管支架的 使用。例如，Tg低的聚合物涂层具有粘性，在使用中与用作扩展血管的气球相粘附，造 成支架使用的问题。然而，低Tg聚合物的优点在于在给定温度下比高Tg聚合物更具弹 性。扩展以及压缩聚合物涂布的血管支架对涂层产生压力。如果涂层过脆，即具有相对 高的Tg，则破裂可能导致涂层不宜手术。如果涂层具有弹性，即具有相对低的Tg，则涂 层经受的压力机械改变涂层完整性的可能性就更少。因此，通过单体组合物和合成条件 的组合可对适合涂层使用的聚合物进行微调。对聚合物进行工程改造，使其具有可调整 的物理特征，使实施人可选择用于所需功能的合适的聚合物。用本文公开的聚合物涂布的医疗器械，包括植入式医疗器械，根据手边的具体 应用考虑聚合物的物理特性。对聚合物的物理特性进行微调，可使聚合物在最适宜的 条件下发挥其用途。可微调的特性包括但不限于Tg，分子量(M1^PMw),分散度指数 (PDI, Mw/Mn之商)，弹性程度以及两亲程度。在一个实施方式中，聚合物Tg的范围 为约为-10°C到85°C。在另一实施方式中，聚合物的PDI的范围为约1.35-4。在另一 实施方式中，聚合物的\范围约0°C-40°C。在另一实施方式中，聚合物的PDI范围约 1.5-2.5o在心血管(体内环境)中，用于涂布医疗器械的不同聚合物可具有不同的降解时 间。为开发具有定制降解时间的涂布在植入式医疗器械上的聚合物，官能团、聚合物配 位方式、催化剂、聚合物分子量以及疏水性都需要考虑。在一个实施方式中，聚合物可作为表面涂层施加于基于镁的核心。作为表面涂 层，聚合物限制体液、酶和细胞降解镁核心。因此，可延长支架的降解时间至少到需要 聚合物降解的时间。在另一实施方式中，多重聚合层可用于基于镁的核心。其它多数层可认为使表 面涂层。在这种实施方式中，因为周围组织围绕支架产生，因此使用与周围组织最相容 的聚合物。例如，可将利于支架径向强度的聚合物用作第一涂层，之上使一种或多种其 它更加生物相容的聚合涂层。裸露镁支架的降解时间约为1个月。在一个实施方式中，可在支架上应用聚 合涂层以增加裸露镁支架的第一降解时间，聚合材料具有比第一降解时间长的第二降解 时间。从而聚合材料和镁支架的总体降解时间被增加至长于两种独立时间的新的降解时 间。在一个实施方式中，新降解时间少于6个月。在另一实施方式中，新降解时间少于 12个月。在另一实施方式中，新降解时间少于9个月。在另一实施方式中，新降解时间 为约1-3个月。在另一实施方式中，新降解时间为约1-6个月。在另一实施方式中，新 降解时间为约1-9个月。在另一实施方式中，新降解时间为约1-12个月。在另一实施 方式中，新降解时间为约3-9个月。在另一实施方式中，新降解时间为约6-9个月。在 另一实施方式中，新降解时间为约3-12个月。在另一实施方式中，新降解时间为约6-12 个月。在另一实施方式中，仅涂布镁核心的所选部分。此类情形下，只有被涂布的选定的核心部分具有增加的降解时间。未涂布的镁核心的剩余部分以裸露镁支架的通常速 度降解。在另一实施方式中，用不同的聚合物组合涂布镁核心的不同区域。此类情形 下，可定制镁核心的不同部分以不同速度降解，降解速度取决于用于涂布具体部分的聚 合物。在该实施方式中，无限的涂布组合可用于镁核心。本发明的生物吸收性镁支架也可用于生物活性剂的递送和控释。适于从支架释 放的生物活性剂包括但不限于抗增殖剂、化合物，细胞稳定化合物，毒性化合物，消炎 化合物，化疗药，止痛药，抗生素，蛋白酶抑制剂，他汀类化合物，核酸，多肽，生长 因子和递送载体，包括重组微生物，脂质体等。可设计本文讨论的聚合材料提供特定生物活性剂剂量的局部递送。所述剂量可 以是加入的具体生物活性剂重量或生物活性剂与聚合物比例。在一个实施方式中，医 疗器械可装载O-IOOOyg生物活性剂；在另一实施方式中，5-500yg;在另一实施方式 中，10-250yg;在另一实施方式中，15-150yg。可确定比例以描述将多少生物活性剂 加入涂布医疗器械的聚合物中。在一个实施方式中，可使用1份生物活性剂1份聚合 物，在另一实施方式中，1:1-5;在另一实施方式中，1:1-9;在另一实施方式中，
1 1-20。生物活性剂的非限制性例子包括抗增殖剂，包括但不限于大环内酯抗生素， 包括FKBP 12结合化合物，mTOR抑制剂，雌激素，分子伴侣抑制剂，蛋白酶抑制剂， 蛋白酪氨酸激酶抑制剂，来普霉素B，过氧化物酶体增殖物激活受体Y配体(PPARY)， 寄端霉素，一氧化氮，二膦酸盐，表皮生长因子抑制剂，抗体，蛋白酶体抑制剂，抗生 素，消炎药，义核苷酸，转化核酸，细胞稳定药物，毒性药物，消炎药，化疗药，止痛 药，抗生素，蛋白酶抑制剂，他汀类药物，核酸，多肽，以及递送载体，包括重组微生 物，脂质体等。示范性的FKBP-12结合剂包括西罗莫司(雷帕霉素)，他克莫司(FK506)，依维 莫司(塞替康或RAD-OO1)，泰斯莫司(USPASN 10/930,487所公开的CCI-779或无定形 的雷帕霉素42的3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯)和佐他莫司(ABT-578，见USPN 6015815和6329386)。此外，USPN 5,362,718公开的其它雷帕霉素羟脂可与本文所述聚
合物组合使用。除了生物活性剂的定点递送，本文所述植入式医疗器械适于一种或多种其它生 物活性剂。选择搀入的生物活性剂或搀入多少，与所选用于涂布或形成植入式医疗器械 的聚合物高度相关。本领域熟练技术人员理解疏水试剂通常可被疏水聚合物吸引，亲水 试剂通常可被亲水聚合物吸引。在一个实施方式中，聚合物涂层是亲水性的，生物活性 剂是亲水性的。在另一实施方式中，聚合涂布是疏水性的，生物活性剂是疏水性的。在一个实施方式中，聚合物涂层可包含亲水性和疏水性聚合物的混合，或聚合 材料包含疏水性和亲水性单体的混合。在一个实施方式中，将疏水性和亲水性聚合物的 混合物涂布在医疗器械上。如此类混合涂层可展示的特性，例如但不限于，疏水性核心 以适合疏水性生物活性剂，以及亲水性表面以增加涂布器械的生物相容性。在一个实施方式中，将生物活性剂以共价键与生物吸收性聚合物相连。共价连 接的生物活性剂和聚合物降解产物一起从降解多聚物中原位释放，从而保证在整个降解过程中生物活性剂的控制供应。在生物降解过程中，生物活性剂被释放至治疗位点，同 时暴露聚合材料。在另一实施方式中，生物活性剂包含于生物吸收性聚合物的小孔或存储池中， 并且从降解多聚物中原位释放，从而保证在整个降解过程中生物活性剂的控制供应。在一个实施方式中，可在镁支架核心上涂布多重聚合层。聚合层中至少一层包 含生物活性剂。可用合适的聚合物涂布生物活性剂以增加或减少其各自从支架上洗脱的 时间。可在含聚合物层的生物活性剂表面使用层以延迟生物活性剂的递送，或者，进一 步基于所用聚合物，在预定次数阻碍其递送。在一个实施方式中，可在镁核心上涂布包含一种或多种生物活性剂的一层或多 层聚合物层。表面涂层的可以是一层或多层聚合物层，以延长支架降解时间。在另一实 施方式中，可用于延长支架降解时间的一种或多种聚合物层可涂布镁核心。表面涂层可 涂布在包含一种或多种生物活性剂的一层或多层聚合物层。
实施例金属支架清洁步骤将镁支架置于玻璃烧杯中，并用试剂级或更高级别己烷覆盖。将装有己烷浸没 支架的烧杯置于超声波水浴中处理15分钟，处理频率约为25-50KHZ。接着从己烷中取 出支架并弃去己烷。将支架浸没于试剂级或更高级别的2-丙醇中，然后将包含支架和 2_丙醇的容器如前使用超声波水浴进行处理。清洁后，用蒸馏水彻底清洗带有有机溶剂 的支架，然后浸没于1.0N的氢氧化钠溶液中，如前使用超声波水浴进行处理。最后，从 氢氧化钠中取出支架，用蒸馏水彻底清洗，然后在40°C真空烤箱中干燥过夜。在干燥环 境中将干燥的支架冷却至室温后记录其重量。实施例2涂布清洁、干燥的支架在如下实施例中，选择乙醇作为溶剂，聚合物在四氢呋喃(THF)中可溶。聚合 物化学领域的一般技术人员容易将合适的溶剂系统和聚合物配对，并且无需非常规试验 便可得到最佳结果。将250mg聚己酸内酯(PCL)加到2.8mL THF并混合直至PCL溶解产生聚合物溶液。使用喷雾技术或浸没于聚合物溶液来涂布清洁、干燥的支架。涂布支架必须使 其最终涂布重量约为lOyg-lmg。最后，在50°C真空炉中干燥过夜。对干燥的涂布支架 进行称重并记录重量。所得聚合物涂层的降解时间约为3个月。实施例3涂布清洁、干燥的支架将250mg聚_D_丙交酯(PDL)加到2.8mL THF并混合直至PCL溶解产生聚合 物溶液。使用喷雾技术或浸没于聚合物溶液来涂布清洁、干燥的支架。涂布支架必须使 其最终涂布重量约为lOyg-lmg。最后，在50°C真空炉中干燥过夜。对干燥的涂布支架 进行称重并记录重量。所得聚合物涂层的降解时间约为6个月。
实施例4可用实施例2所述的聚合物涂层首先涂布支架，接着用实施例3所述的聚合材料 涂布。两种聚合物层的组合降解时间为约9个月。实施例5实施例2所述的具有聚合物涂层的支架可进一步包含分散在待涂布的聚合物中 的生物活性剂。例如可在聚合材料中加入mTOR抑制剂。将支架浸没于聚合材料/生物 活性剂混合物中，从而用混合物涂布支架。实施例6实施例3所述的具有聚合物涂层的支架可进一步包含分散在待涂布的聚合物中 的生物活性剂。例如可在聚合材料中加入mTOR抑制剂。将支架浸没于聚合材料/生物 活性剂混合物中，从而用混合物涂布支架。实施例7可将实施例5所述的支架进一步浸入实施例6所述聚合材料/生物活性剂混合物 中。所得到的支架的组合降解时间至少为9个月，并且从两种涂层中均可洗脱mTOR抑 制剂。除非另有所述，本说明书和权利要求书中所有表达成分数量，特征如分子量、 反应条件等的数字，理解为在所有例子中均由“约”进行修饰。相应的，除非另有相 反表述，本说明书和附属权利要求书所列举的数字参数可根据由本发明所获得的所需特 征而变化。在最低限度，而非企图限制等同原则适用于权利要求书范围的应用，每个数 值参数至少应以报道的有效位数并运用普通四舍五入技术进行解释。尽管该数值范围 和参数设置提出了范围广泛的发明是近似的数值设定在特定的例子提出值尽可能准确报 告。但是任何数字值，从本质上包含了在各自的测试量测中发现的标准偏差导致的某些 错误。本发明中所用术语“一个”以及相似指示词(特别是在以下权利要求书的上下 文中)被理解为既包括单数和复数，除非另有说明此处或明显矛盾的情况。本文中数值 范围的引用仅作为每个单独的落入范围内的值的速记方法。除非另有注明，如同单独引 用一样，将每一单独数值纳入本说明书。本文介绍的所有方法，可以在任何合适的执行 命令，除非另有说明于此或由其他方面清楚地反驳。任何及所有的例子，或示例性语言 (例如，“等”)的使用只是为了更好地解释发明，不构成对发明的范围的限制。本说明 书中没有任何语言应该被解释为表示任何非要求的元素实施本发明的做法。本文所公开的本发明的替代元素或发明的实施方式的分组不能被解释为限制。 每个组成员可单独指示并要求或与本集团其他成员或其他元素的组合。可理解的示，处 于便利或专利的原因，一个或一个以上的组的成员可能被列入，或从组中删除。当发生 纳入或删除时，该说明书被认为包含修改的组，从而实现了在附加权利要求书中使用的 所有马库什组的书面描述。本发明所述的某些实施例，包括发明者实施本发明的已知最佳方式。当然，本 领域一般技术人员在阅读前述内容后，将理解在这些描述的实施方式的变化。发明者希 望熟练技术人员以合适的方式使用这些变化，发明人也意在以本文所述具体方法之外的 方式实施本发明。因此，本发明包括适用法律中允许的本文附加权利要求书中所述所有
11修饰和等同物。此外，本发明涵盖任何可能的变化中所有上述要素的组合，除非另有注 明或在本文其他方面存在明显抵触。此外，本说明书中多次引用专利和出版物。将上述引用参考文献和出版物整体 纳入本文作参考。最后，必须了解的是本发明所公开的实施方式是本发明的原理的示范性说明。 其它所用修饰也在本发明范围内。因此，处于示例而非限制的目的，根据本文指导，可 使用本发明的其它配置。因此，本发明并不限于其精确显示与描述的内容。
权利要求
1.一种支架，包括(a)一种基于镁的核心结构，所述核心结构具有第一降解时间；(b)至少一种涂布在所述核心结构至少一个部分上的聚合材料，所述聚合材料具有延 缓所述降解时间的能力，因此涂布在所述核心至少一个部分上的所述聚合材料具有第二 降解时间；以及(c)至少一种与所述至少一种聚合材料相连的生物活性剂。
2.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述支架选自编织支架、独立环支 架、连续环支架、闭室支架、开室支架、激光切割管型支架、棘轮支架和模块化支架。
3.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述基于镁的核心结构包含镁和镁合金。
4.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述第二降解时间为1-12个月。
5.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述聚合材料包含表面涂层。
6.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述至少一种聚合材料包括选自下组的聚 合物聚丙交酯、聚乙交酯、多糖、蛋白质、聚酯、聚羟基烷酸酯、聚亚烷基酯、聚酰 胺、聚己酸内酯、聚乙烯酯、聚酰胺酯、聚乙烯醇、改性的己内酯聚合物衍生物、聚碳 酸丙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、水凝胶、光固化水凝胶、封端二醇以及它们的组合。
7.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述至少一种生物活性剂选自下组抗 增殖剂、mTOR抑制剂、雌激素、分子伴侣抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑 制剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖物激活受体Y配体(PPARY)、寄端霉素、一氧化 氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、消炎药、反义 核苷酸、转化核酸、西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(塞替康)、 泰斯莫司(CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
8.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述至少一种生物活性剂涂布在所述聚合 材料上。
9.如权利要求1所述的支架，其特征在于，所述至少一种生物活性剂分散在所述聚合 材料中。
10.一种延长可植入的基于镁的医疗器械的寿命的方法，包括(a)提供具有第一降解时间的基于镁的核心结构；(b)选择至少一种合适的生物吸收性聚合材料；(c)用所述聚合材料涂布所述核心结构的至少一部分，形成涂布的医疗器械，从而延 迟所述核心结构的降解；和(d)提供具有第二降解时间的医疗器械。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述基于镁的核心结构包含镁和镁合金。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第一降解时间小于1个月。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述第二降解时间为1-12个月。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述至少一种聚合材料是可生物吸收 的，并包括选自下组的聚合物聚丙交酯、聚乙交酯、多糖、蛋白质、聚酯、聚羟基 烷酸酯、聚亚烷基酯、聚酰胺、聚己酸内酯、聚乙烯酯、聚酰胺酯、聚乙烯醇、改性的己内酯聚合物衍生物、聚碳酸丙二醇酯、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、水凝胶、光固化水凝 胶、封端二醇以及它们的组合。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述至少一种聚合材料是表面涂层。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述生物活性剂选自下组抗增殖 剂、mTOR抑制剂、雌激素、分子伴侣抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制 剂、来普霉素B、过氧化物酶体增殖物激活受体Y配体(PPARY)、寄端霉素、一氧化 氮、二膦酸盐、表皮生长因子抑制剂、抗体、蛋白酶体抑制剂、抗生素、消炎药、反义 核苷酸、转化核酸、西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(FK506)、依维莫司(塞替康)、 泰斯莫司(CCI-779)和佐他莫司(ABT-578)。
17.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述生物活性剂涂布于所述至少一种聚 合材料上。
18.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述生物活性剂分散在所述至少一种聚 合材料中。
19.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述可植入的医疗器械选自下组编 织支架、独立环支架、连续环支架、闭室支架、开室支架、激光切割管型支架、棘轮支 架和模块化支架。
全文摘要
本文描述了包含基于镁的核心的可植入的医疗器械，具体说支架，通过合适的聚合物涂层延缓其清除时间。选择合适的生物可降解聚合物，为基于镁的核心结构提供特定的降解时间。在聚合物涂层中搀入生物活性试剂有助于支架的治疗效果。
文档编号A61L31/02GK102014978SQ200980114738
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月20日
发明者C·(J)威尔考克斯 申请人:麦德托尼克瓦斯科尔勒公司