专利名称：治疗或预防眼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物。更具体而言，本发明涉及含有5-苯甲酰基-2， 3- 二氧-IH-批 口各里嗪-1-羧酸(5-benzoyl-2, 3-dihydro-1 H-pyrrolizine-1 -carboxylic acid)——又称为酮咯酸(ketorolac)——的局部眼用溶液，以及酮咯酸用于治疗或预防眼 痛的用途。
背景技术：
局部用非甾体消炎药(NSAID)用于防治疼痛和手术后炎症。所有药物都 伴随某些副作用。随着NSAID在患者的局部眼部治疗中的应用，表面毒性成为一 个问题，并且角膜炎、角膜上皮下浸润、溃疡和角膜溶解(corneal melt)也已被报道 (Guidera et al, Ophthalmology, 2001, 108(5), pp.936-944 ； Solomon et al, J Cataract Refract Surg, 2001，27(8)，pp.1232-1237 ； Teal et al, J Cataract Refract Surg，1995， 21(5)，pp.516-518)。此外，患者经常报告在滴液时有灼热或刺痛感(Jaanus et al， Antiinflammatory Drags.Clinical OcularPharmacology, Bartlet, J.D.禾口 Jaanus, S.D., Ed., Boston Heineman, 2001，pp.265_298)。这种灼热或刺痛感可能与制剂中活性成分的浓 度有关。可以商标名为ACULAR 获自Allergan，Inc.的0.5% (w/v)酮咯酸氨丁三醇 (ketorolac tromethamine)眼用溶液是一种已被证明具有止痛和消炎活性的安全和有效的 NSAID。使用0.5%酮咯酸制剂引起的最常见的副作用是眼刺激，主要是滴液时的灼热感 和刺痛感。商标名为ACULAR LS⑧的0.4% (w/v)酮咯酸氨丁三醇眼用溶液已显示 出比ACULAR 更高的生物利用度和更弱的滴液刺痛感，但仍然需要在使用时具有更 大生物利用度和更大耐受性、眼表面毒性最小、患者舒适度改善、活性成分的保留时间 延长和伤口愈合能力提高的改良酮咯酸氨丁三醇制剂。本发明的一个目的是提供一种不含苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)或其他防腐
剂的滴眼用酮咯酸制剂，以消除或减轻眼刺激，改善对酮咯酸的耐受性、顺应性、持续 时间和效果，使得可从每天给药四次到每天给药两次，并提高治疗疗效。本发明的另一目的是提高酮咯酸的生物利用度并增加酮咯酸的眼吸收，最终提 供具有最佳酮咯酸浓度的水溶液。本发明的另一目的是延长酮咯酸的效果并使得可降低所需的每日剂量。
本发明的另一目的是，与其他酮咯酸制剂相比，减轻白内障手术引起的炎症并 减轻白内障手术引起的疼痛。本发明的另一目的是制造伤口愈合能力提高的酮咯酸制剂。本发明的其他目的将通过阅读本说明书而明了。
发明内容
本发明提供含有有效量的酮咯酸但与其他市售可得酮咯酸产品相比具有最佳浓 度酮咯酸的眼用水制剂。本发明的眼用水溶液含有PH在从约6.8到7.4范围内的羧甲基 纤维素例如羧甲基纤维素钠，所述眼用水溶液在局部施用于患者眼睛时是舒适的，其中 选择羧甲基纤维素的浓度并优选地选择pH，从而与区别仅为不含羧甲基纤维素的对比酮 咯酸溶液相比，增加酮咯酸在患者眼中的吸收。即，酮咯酸的吸收可为其中酮咯酸浓度 相同或更高的对比酮咯酸眼用水溶液吸收的130%或更高。更优选地，本发明的眼用水溶液的pH在6.8-7.4的范围内，尤其是6.8。更优选地，本发明的眼用水溶液中羧甲基纤维素的浓度为从约0.2重量％到约2 重量％，甚至更优选地为从约0.5重量％到1.5重量％，最优选地为约0.5%重量/体积。甚至更优选地，本发明的眼用水溶液含有中等粘度和高粘度羧甲基纤维素钠的 混合物。更优选地，本发明的眼用水溶液中所含有的酮咯酸的有效量为0.25-0.50重量％ 或约0.45重量％。更优选地，本发明的眼用水溶液的粘度为5-50cps，优选为10-30cps。令人惊奇地发现，优化酮咯酸氨丁三醇的浓度可降低副作用的发生，同时维持 临床疗效。此外，已发现酮咯酸氨丁三醇浓度连同羧甲基纤维素浓度的优化对于制剂而 言具有意料不到的明显益处，因为对于制剂而言不需防腐剂、螯合剂和表面活性剂。因 此，发现提高酮咯酸吸收的方法有益于这样的患者，其可使用其中酮咯酸浓度被优化的 溶液，并可获得与其中酮咯酸浓度更高的酮咯酸溶液相似的疗效。因此，本发明涉及一种局部眼用水性组合物，其含有0.25-0.50重量％、更优选 地含有0.35-0.45重量％、最优选地含有约0.45%重量体积比的酮咯酸氨丁三醇。本发 明还含有0.2-2重量％、更优选地含有0.5-1.5重量％、最优选地含有约0.5%重量/体积 的中等分子量和高分子量的羧甲基纤维素钠。本发明的另一方面涉及一种治疗或预防人 眼痛的方法，该方法包括将一种无菌组合物给予所述患者，该无菌组合物含有0.25-0.50 重量％、更特别地0.35-0.45重量％或约0.45%重量/体积的酮咯酸氨丁三醇，并结合有 0.2-2重量％、优选地0.5-1.5重量％、最优选地0.5%重量体积比的羧甲基纤维素钠以及 它们的混合物。不意欲以任何方式限制本发明的范围，本发明特别关注的是0.45% (重量/体 积)酮咯酸氨丁三醇的局部眼用水性组合物用于治疗眼痛的用途，尤其是用于治疗进行 屈光性角膜切削术(PRK)手术的患者手术后的眼痛的促进愈合的用途。令人惊奇的是， 在此讨论的浓度较Acular 产品低的酮咯酸会降低副作用的发生并增强舒适度，同时保 持临床疗效。在白内障摘除之前12小时和1小时向患者眼中滴入两滴(0.1mL)0.5%的酮 咯酸氨丁三醇眼用溶液，其中在9名患者中的8名中达到了可测量的水平(平均酮咯酸浓度95ng/mL房水，范围为40-170ng/mL)。酮咯酸氨丁三醇的眼部给药降低了房水中的前 列腺素E2 (PGE2)的水平。PGE2在接受赋形剂的眼睛的房水中的平均浓度为80pg/mL， 在接受0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的眼睛中的平均浓度为28pg/mL。与0.5%的酮咯酸氨丁三醇眼用溶液相比，0.45%重量/体积的酮咯酸氨丁三醇 眼用溶液的眼部给药将酮咯酸在兔房水中的相对生物利用度增加至超过200%并将酮咯酸 在虹膜_睫状体中的相对生物利用度增加至接近300%。该酮咯酸生物利用度的增加使得 给药频率可从0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液的每天四次给药(QID)下降到0.45%酮咯酸 溶液的每天两次给药(BID)。临床前数据表明，在0.45%酮咯酸溶液的眼部给药后达到 的酮咯酸的全身暴露水平与0.5%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液达到的水平相当。
具体实施例方式在Allergan市售的Acular LS 产品(0.40 %重量/体积酮咯酸)的重新配制过程
中，意料不到地发现含有0.45%酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纤维素钠(NaCMC)的试验制剂 在兔中表现出较目前市售产品(即Acular LS )明显更好的眼吸收。由于所述两种试验溶液的粘度几乎相同，所以与对照制剂相比，实现眼部渗透 增加的机制不能只归因于所述试验溶液的粘度。事实上，对区别仅在于粘度分别为11和 22cps的两种含相同羧甲基纤维素的溶液的比较表明，酮咯酸在房水中的吸收是相似的。 尽管不希望囿于理论，然而人们认为在羧甲基纤维素钠与酮咯酸或眼表面的某种成分之 间存在着促进酮咯酸吸收的功能关系。本发明的全部局部眼用水溶液均被考虑用于治疗或预防眼痛。优选地，当所述 眼痛由屈光性角膜切削术(PRK)引起时，本发明的所有溶液都被考虑使用。本发明的一个重要方面为优化了本发明溶液的酮咯酸氨丁三醇浓度以降低副作 用，同时保持治疗眼痛的临床疗效。因此，本发明组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度优选 地为0.35-0.45%，最优选地，本发明的局部眼用水溶液中酮咯酸氨丁三醇的浓度为0.45 重量％的酮咯酸氨丁三醇。羧甲基纤维素(CMC)是一种通过纤维素与碱和氯乙酸反应而形成的纤维素的羧 甲基衍生物。反应结果是，羧甲基基团结合于构成纤维素骨架的吡喃葡萄糖单元的一部 分羟基基团上。羧甲基取代程度为每吡喃葡萄糖单元约0.6到0.95。CMC通常以钠盐的 形式用于水溶液中以提高粘度。羧甲基纤维素可以多种分子量获得。低分子量羧甲基纤维素的Mw为约90,000， 其2%的溶液在25°C下的粘度为约l.lcP。中等分子量羧甲基纤维素的Mw为约250,000。 高分子量羧甲基纤维素的Mw为约700,000，其2%的溶液在25°C下的粘度为约12cP。出于本发明的目的，使用中等分子量和高分子量羧甲基纤维素钠的混合物是理 想的。例如，所述羧甲基纤维素为从25/75到75/25、优选地从30/70到70/30、最优选 地约35/65的中等分子量/高分子量羧甲基纤维素钠。本发明组合物中的酮咯酸氨丁三醇浓度实现了酮咯酸在眼睛房水中的更大或相 同吸收并且本发明组合物包含羧甲基纤维素，这一事实使得本发明溶液的制备无需防腐 剂、表面活性剂和螯合剂。这相对于现有技术中的酮咯酸制剂而言是一个明显优势，因 为防腐剂、表面活性剂和螯合剂可对眼睛造成刺激，导致现有技术中的酮咯酸制剂的患者顺应性和疗效较差。术语防腐剂具有眼科学领域通常理解的意义。防腐剂用于预防多用途眼用 制剂的细菌污染，并非意欲限制地，实例包括苯扎氯铵、稳定的氯氧化合物(也称为 Purite⑧)、乙酸苯汞、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和硫柳汞。优选地，本 发明的酮咯酸溶液不含防腐剂。本发明中所用的术语表面活性剂具有本领域通常理解的意义。表面活性剂 用于帮助溶解组合物中的治疗活性剂或其他不溶成分。阴离子、阳离子、兼性离子 (amphoteric)、两性离子(zwitterionic)和非离子表面活性剂都可用于本发明。如果本发明 的溶液中包含表面活性剂，那么优选地使用非离子表面活性剂。并非意欲限制本发明的 范围，可用非离子表面活性剂的一些实例为聚山梨醇酯、泊洛沙姆、脂肪醇醇乙氧基化 物、乙二醇_丙二醇嵌段共聚物、脂肪酸酰胺、烷基酚乙氧基化物和磷脂。最优选地， 所述表面活性剂是平均具有40个乙氧基化基团的辛基酚乙氧基化物。此类型的表面活性 剂也称为辛苯聚醇(octoxynol)-40或Igepal CA-897 ，可从Rhdne -Poulenc购得，商 品名为Igepal CA- 897 。优选地，本发明的酮咯酸溶液不含表面活性剂。如化学领域普通技术人员所理解的，术语螯合剂是指能够与金属络合的化合 物。螯合剂用于眼用组合物中以增强防腐剂的效率。并非意欲限制地，一些可用于本发 明目的的螯合剂为依地酸盐如依地酸二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸三钠和依 地酸二钾。优选地，本发明的酮咯酸溶液不含螯合剂。除表面活性剂、防腐剂和螯合剂以外，张度剂和其他赋形剂也经常用于眼用组 合物中。张度剂经常用于眼用组合物中以将所溶解物质的浓度调节到所需的等张范围。 张度剂为眼科学领域普通技术人员所已知的，并非意欲限制地，一些实例包括甘油、甘 露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。优选地，所述张度剂为氯化钠。本发明的一个优选实施方案涉及含有0.4%的酮咯酸氨丁三醇、0.2-2.0重量％的 羧甲基纤维素钠的局部眼用水性组合物。本发明最优选的实施方案涉及由以下物质组成的局部眼用水性组合物0.45% (重量/体积)的酮咯酸氨丁三醇、0.5%重量/体积的羧甲基纤维素钠(例如中等粘度和 高粘度的羧甲基纤维素的混合物)、氯化钠、二水合柠檬酸钠(sodium citrate dehydrate)、 氢氧化钠、盐酸和纯水。实施例1除非另外指明，否则此方法的所有步骤都在室温下实施。以下方法依照列于下 表1中的量实施。将纯水装入主批处理容器(main batchvessel)中。开始混合以产生足 以分散和/或溶解所有产品成分而无过量通气或泡沫形成的涡流。将如下成分依次直 接加入该涡流中，在每种成分溶解之后再加入下一成分氯化钠、氯化钙、二水合氯化 镁、六水合物、硼酸、硼酸钠、羧甲基纤维素钠(以包含65%中等分子量羧甲基纤维素 和35%高分子量羧甲基纤维素的混合物的一个百分比的水溶液的形式)。将所述溶液混 合不超过15分钟。然后加入指定量的IN氢氧化钠。检测pH，如果需要的话用IN氢氧 化钠或IN盐酸将其调节至7.3。然后按照“实际(as is)，，试验加入酮咯酸氨丁三醇并混 合直至目测完全溶解。溶解时再次检测溶液pH，如果需要的话用IN氢氧化钠或IN盐 酸调节至pH7.3-7.5(最终目标pH为7.4)。然后加入纯水以将主体溶液补至终体积并混
6合至少15分钟以确保均勻性。然后将溶液无菌过滤以便使用,
表1.本发明的0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
酮洛酸氨丁三醇0.4%
CMC,中等粘度0.65%
CMC,低粘度0.35%
氯化钾0.14%
二水合氯化钙0.060%
六水合氯化镁0.060%
硼酸0.060%
硼酸钠0.1225%实施例2除非另外指明，否则此方法的所有步骤都在室温下实施。以下方法依照列于下 表2中的量实施。将90%批量的纯水装入主批处理容器中。开始混合以产生足以分散 和/或溶解所有产品成分而无过量通气或泡沫形成的涡流。将如下成分依次直接加入该 涡流中，在每种成分溶解之后再加入下一成分氯化钠、依地酸二钠、辛苯聚醇_40(以 70%储液的形式)和苯扎氯铵(以10%储液的形式)。加入的苯扎氯铵的量考虑了所用 储液的测定。将所述溶液混合不超过15分钟。然后加入指定量的IN氢氧化钠，所述 指定量为每升最终主体产物体积1.85mL。检测pH，如果需要的话用IN氢氧化钠或IN 盐酸将其调节至10.7-11.0。然后按照“实际”试验加入酮咯酸氨丁三醇并混合直至目 测完全溶解。溶解时再次检测溶液pH，如果需要的话用IN氢氧化钠或IN盐酸调节至 pH7.3-7.5(最终目标pH为7.4)。然后加入纯水以将主体溶液补至终体积并混合至少15 分钟以确保均勻性。然后将溶液无菌过滤以便使用。表2.0.4%酮咯酸氨丁三醇眼用溶液(对比)
酮咯酸氣丁三醇 依地酸二钠 NaCl 苯扎氯铵 辛笨聚醇-40 Ph
0.4% 0.015% 0.79% 0.006% 0.003%实施例3此实施例根据实施例1的方法制备，除了使用用量足以使粘度与实施例1组合物 的粘度相同的羟丙基纤维素代替羧甲基纤维素钠以外。实施例4如下组合物由两个主要部分在室温下以体积计制备。每部分单独制备，然后按照受控顺序合并以形成无菌主体产物第一部分(部分1)包括将羧甲基纤维素钠溶解在 水中，然后主体热力灭菌；第二部分(部分2)包括将酮咯酸氨丁三醇和盐溶解在水中， 通过0.2微米膜无菌过滤至无菌压力容器中。然后将所述无菌主体溶液通过20微米聚丙 烯膜过滤器澄清过滤至灌装机蓄液器中。然后用UD灌装机将经无菌澄清过滤后的溶液经吹瓶_灌装-封口过程灌装到无 色纯LDPE树脂UD小瓶中。灌装在IS05级环境下进行。额定灌装量为向0.9mL容量 小瓶中灌装0.4mL。表3 0.45%重量/体积酮咯酸氨丁三醇眼用溶液
权利要求
1.一种局部眼用水溶液，其含有酮咯酸氨丁三醇、羧甲基纤维素并且不含防腐剂。
2.权利要求1的局部眼用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以约0.40-0.45%重量体 积比的浓度存在。
3.权利要求1的局部眼用水溶液，其中所述羧甲基纤维素为中等粘度和高粘度的羧甲 基纤维素的结合物。
4.权利要求1的局部眼用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以0.45%重量体积比的浓度存在。
5.权利要求4的局部眼用水溶液，其pH为6.8-7.4。
6.权利要求5的局部眼用水溶液，其中羧甲基纤维素的浓度为0.2-2重量％。
7.权利要求5的局部眼用水溶液，其pH为约6.8。
8.权利要求4的局部用水溶液，其中所述溶液不含表面活性剂和螯合剂。
9.权利要求8的局部用水溶液，用于治疗屈光性角膜切削术引起的术后眼痛。
10.权利要求4的局部用水溶液，还含有中等分子量和高分子量的羧甲基纤维素钠的 混合物。
11.权利要求4的局部用水溶液，还含有中等粘度和高粘度的羧甲基纤维素钠的混合 物、氯化钠、二水合柠檬酸钠、氢氧化钠、盐酸和纯水。
12.权利要求10的局部用水溶液，其中，与只有酮咯酸的溶液相比，所述羧甲基纤维 素和酮咯酸的结合增加了在患者眼中的吸收。
13.权利要求1的局部用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以R_(+)和S-(-)_酮咯 酸氨丁三醇的外消旋混合物的形式存在。
14.权利要求1的局部用水溶液，其中所述酮咯酸氨丁三醇以晶体形式的混合物存在。
15.权利要求5的局部用水溶液，其中所述粘度为10-30cps。
16.权利要求6的局部用水溶液，其中羧甲基纤维素以0.5重量％的量存在。
17.权利要求4的局部用水溶液，其中所述溶液可在眼科手术之前或之后给药以防止 眼痛。
18.权利要求4的局部用水溶液，其中，与含有防腐剂的酮咯酸溶液相比，所述溶液 改善手术后眼睛的愈合时间。
19.权利要求4的局部用水溶液，其中所述局部用水溶液一天滴注两次以达到合适的 疗效。
20.权利要求4的局部用水溶液，其中所述水溶液不含表面活性剂。
全文摘要
本发明提供含有有效量酮咯酸的眼用水溶液，其含有水溶液形式的羧甲基纤维素，其中选择所述羧甲基纤维素的浓度以使酮咯酸在患者眼中的吸收，较含有相同浓度酮咯酸的对比酮咯酸眼用水溶液的吸收，增加至少130％。
文档编号A61K9/08GK102014869SQ200980115895
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月3日 优先权日2008年3月3日
发明者D·F·韦尔蒂, E·Q·法尔内斯, M·阿塔尔, R·M·希夫曼, R·S·格雷厄姆, 张金明 申请人:阿勒根公司