专利名称：作为amp-活化的蛋白激酶(ampk)活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式⑴噻吩并吡啶酮衍生物，其为AMPK-活化的蛋白激酶活化剂 (AMPK)。
权利要求
1.式⑴化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例 的混合物
2.依据权利要求1所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体， 包括其所有比例的混合物，其中R1 是指 H、A、Hal、COOA、COOH、CONH2> CONHA、CONA2> CN、S02A、 SO2NH2或苯基。
3.依据权利要求1或2所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，其中B2是指苯基、萘基，其各自是未被取代的或被A、HaL OA、OH、COOA、 COOH、CONH2> CONA、CONA2和/或SO2A单、双、三、四或五取代，或指Het。
4.依据权利要求1-3中一项或多项所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中B1是指Ar-二基，所述化合物是1，2亚苯基或1，3亚苯基或1，4亚苯基，其是未 被取代的或被 A、Hal、OA、OH、COOA、COOH、CN、CONH2> CONA、CONA2 禾口 /或SO2A单、双、三、四取代。
5.依据权利要求1-4中一项或多项所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het是指具有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环芳族杂环。
6.依据权利要求1-5中一项或多项所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Het是指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、异唑基、咪唑基、吡唑基、，恶唑基、吡咯 基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基。
7.依据权利要求1-6中一项或多项所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中A指具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OH、F、Cl 和/或Br替代。
8.依据权利要求1-7中一项或多项所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1 是指 H、A、Hal, R2是指Ar或Het，B1是指Ar- 二基或Het- 二基，B2是指Ar或Het，Ar是指苯基、萘基，其各自是未被取代的或被A、HaL OA、OH、CHO> COA、 NH2 > NHA、NA2 > NO2 > COOA、COOH、CONH2 > CONA、CONA2 > S02A、CN、 C( = NH)NH2、C( = NH) NHOH禾P/或Het单、双、三、四或五取代，Het是指具有1至4个N、O和/或S原子的单环或双环的不饱和或芳族的杂环， 其可被 Hal、A、OA、OH、CHO> COA、COOH、COOA、CN、NO2> NH2> NHA、 NA2、CONH2、CONHA和/或CONA2单、双或三取代，A是指具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被0H、F、Cl 和/或Br替代，或指具有3-7个C原子的环烷基，Hal 是指 F、Cl、Br 或 I。
9.依据权利要求1所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体， 包括其所有比例的混合物，所述化合物选自3-联苯-4-基-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，4-羟基-3-(2'-甲氧基联苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，2-氯-4-羟基-3-(2 ‘-甲氧基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2'-羟基联苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，2-氯-4-羟基-3-(2‘-羟基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-(2‘-甲基联苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羟基-5-苯基-3-(2 ‘-三氟甲基联苯-4-基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比啶-6-酮，4-羟基-3-(3'-羟基联苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(3'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-(3'甲基联苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-(4'-羟基联苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比啶-6-酮，3-(4'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-(4‘-甲基联苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羟基-5-苯基-3-(3 ‘-三氟甲基联苯-4-基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-5-苯基-3-(4 ‘-三氟甲基联苯-4-基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(3‘-氰基联苯-4-基)-4_羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-5-苯基-3-(4‘-三氟甲氧基联苯-4-基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(4‘-氰基联苯-4-基)-4_羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4'-甲磺酰基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，3-(4'-氟-2'-羟基联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，3-联苯-4-基-5-(4-氰基苯基)-4-羟基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(4'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4‘-甲基联苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4' -(4-羟基-6-氧代-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]卩比啶_3_基) 联苯-4-甲酸甲酯，3-联苯-4-基-4-羟基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，3-[4-(3-呋喃基)苯基]-4_羟基-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羟基-3-(2‘-羟基联苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4 ‘-羟基联苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-5-吡啶-4-基- 3- (4-吡啶-4-基苯基)-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2 ‘-羟基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(3'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(4'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮， 4-羟基-3-(2‘-甲基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(3 ‘-甲基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4 ‘-甲基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-[4-(3-呋喃基)苯基]-5_吡啶-3-基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羟基-3-(3'-羟基甲基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羟基-5-吡啶-3-基-3-(4-吡啶-3-基苯基)-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'，4' - 二甲氧基联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，3-(4'-氟-2'-甲氧基联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2‘，4'-二羟基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，4-羟基-3-(3‘，5' - 二甲氧基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2-甲氧基联苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羟基-3-(4 ‘-甲基-2-甲氧基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，3-(4'-氟-2-甲氧基联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羟基-3-(4‘-羟基-2-甲氧基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2 ‘-羟基-2-甲氧基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2-羟基-4'-甲基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2，4'-羟基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)-2‘-甲 氧基联苯-4-甲酸，2'-羟基-4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基) 联苯-4-甲酸，4-羟基-3-(2-甲氧基-2'-甲基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羟基-3-(3 ‘-羟基甲基-2-甲氧基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并 [2，3-b]批啶-6-酮，4-羟基-3-[3-甲氧基-4-吡啶-3-基苯基|-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮， 4-羟基-3-[2-羟基-4-吡啶-4-基苯基|-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(3 ‘-羟基甲基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4 ‘-羟基甲基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)联苯-2-甲酸，4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)联苯-3-甲酸，4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)联苯-4-甲酸，4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)-3‘-甲 氧基联苯-4-甲酸，4-羟基-3-(4-吡啶-4-基苯基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羟基-3-(4-吡啶-3-基苯基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羟基-3-[4-(3-呋喃基)苯基|-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羟基-3-(4'-甲氧基联苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(2'-甲氧基联苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(3'-甲氧基联苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4 ‘-羟基甲基联苯-3-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(3 ‘-羟基甲基联苯-3-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻 吩并[2，3-b]卩比啶-6-酮，3-联苯-3-基-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，4-羟基-3-(3'-羟基联苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4'-羟基联苯-3-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-5-基]-5_苯基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，4-羟基-3-(2-苯基吡啶-5-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-[2-(2-羟基苯基)吡啶-5-基]-5_苯基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮。
10.依据权利要求1所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异构 体，包括其所有比例的混合物，所述化合物选自3-联苯-4-基-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]卩比啶_6_酮，4-羟基-3-(2'-羟基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[213-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羟基-3-(2‘-羟基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-(4'-羟基联苯-4-基)-5_苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，3-(4'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羟基-3-(4‘-甲基联苯-4-基)-5_苯基-6，7- 二氢-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羟基-3-(2 ‘-羟基联苯-4-基)-5-吡啶-4-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(2 ‘-羟基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，3-(2'-氟联苯-4-基)-4-羟基-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4‘-甲基联苯-4-基)-5-吡啶-3-基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-[2-羟基-4-吡啶-4-基苯基|-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(3 ‘-羟基甲基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比 啶-6-酮，4-羟基-3-(4 ‘-羟基甲基联苯-4-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b] 口比啶-6-酮，4' -(4-羟基-6-氧代-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)联苯-4-甲酸，4-羟基-3-(4-吡啶-4-基苯基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羟基-3-(4-吡啶-3-基苯基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羟基-3-(2-苯基吡啶-5-基)-5-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮。
11.选自所述组的依据权利要求1所述的化合物，及其可药用衍生物、盐、溶剂合物 和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
12.用于制备式⑴化合物的式(II)化合物，及其盐
13.用于制备式(II)化合物的式(III)化合物，及其盐
14.用于制备依据权利要求1-11所述的式⑴化合物及其可药用衍生物、溶剂合物、 盐和立体异构体的方法，其特征在于使式(II)化合物
15.药物，其包含至少一种依据权利要求1-11所述的式⑴化合物和/或其可药用衍 生物、盐、溶剂合物及立体异构体、包括其所有比例的混合物，且任选地包含赋形剂和/ 或辅助剂。
16.依据权利要求1-11所述的化合物及其可药用衍生物、盐、溶剂合物和立体异 构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖、癌症、炎 症、心血管病的药物中的用途。
17.作为直接的AMPK激活剂的依据权利要求1-11所述的化合物。
18.根据权利要求1-11所述的化合物在制备增加肌肉细胞中葡萄糖摄取的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及其中的R1、R2和B1、B2如权利要求1中定义的式(I)化合物，包括其药物组合物，以及它们在治疗和/或预防受AMPK激动剂调节的疾病和病症中的用途。本发明还涉及中间体及制备式(I)化合物的方法。
文档编号A61P3/10GK102015676SQ200980116120
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年5月5日
发明者C·查隆, D·克拉沃, F·莱皮弗, S·哈莱库-波塞克 申请人:默克专利有限公司