包含生物活性物质的可膨胀生物相容覆盖物的制作方法

专利名称：包含生物活性物质的可膨胀生物相容覆盖物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由弹性生物相容材料构成 并且包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物。本发明还提供制造所述 可膨胀空心部件的方法、至少部分地被所述空心部件覆盖的医疗器械、包含本发明所述 空心部件的成套用具以及所述空心部件作为治疗装置和用于保护医疗器械的用途。
背景技术：
目前，病变血管、血管缩窄和例如由狭窄所导致的某些器官衰竭可通过全身施 用以及通过引入气囊导管或金属支架(其中的任一种可涂覆有合适的药用物质)并使其膨 胀，以膨胀和支承受侵袭的血管段或器官腔，或通过用药物例如通过使用灌流导管冲洗 病变组织来治疗。但是，上述药用物质的全身施用通常通过口服施用或通过动脉内或静脉内注射 来实现。结果，药用物质释放到血流中而不是仅仅分配到受侵袭的血管或器官。因此， 只有少量治疗物质到达必须治疗的血管段或器官部分。尤其是对于需要向病变血管或器 官施用高剂量药物的严重疾病，由于周围的健康血管和器官也接触到药用物质，因此全 身施用可能导致有害的副作用。因此，可施用的药物的效用和剂量是有限的。如所提到的，气囊导管和支架也可用于治疗狭窄。但是，狭窄的血管和器官的 机械膨胀通常导致高达60%治疗区复发，因此需要反复治疗。这些复发的原因可能是治 疗或炎性过程后血管或器官壁直接回缩。机械膨胀位点处发生的组织微裂伤所导致的新 生内膜组织超增殖也可以引起复发。为了对抗所述血管或器官回缩，可植入永久性地使血管和器官腔膨胀的金属支 架。但是，这样的支架植入与通过气囊膨胀治疗类似通常导致内组织层的微裂伤，其导 致生成由上述新生内膜超增殖而引起的过多疤痕组织。结果，观察到约30%的用支架植 入治疗的血管和器官出现血管和器官的再狭窄，即再发狭窄。为了对抗所述新生内膜超增殖，可施加抗增殖药物。尝试了通过用合适的抗增 殖药用物质直接涂覆气囊导管和金属支架或通过用这类抗增殖物质冲洗血管和器官壁来 施加这类细胞抑制药物。在气囊导管的情况下，通常将药物直接施加到气囊的表面。但是，由于药物对 气囊导管表面的亲合性通常较差，因此这常常导致在其可接触到靶血管或器官之前所述 药物过早地从气囊表面释放到血流中。尤其是亲水物质在气囊在待治疗区域处定位过程 中倾向于过早地从气囊表面释放(洗脱效应)。此外，用药用物质涂覆气囊导管常常导致气囊褶之间接触位点处的局部粘合或 结壳，这阻碍气囊导管的均勻涂覆。此外，由于紧密折叠，因此气囊导管倾向于自膨 胀，这在到达患者的施用靶位点之前当其表面接触例如气囊导管的输送保护物时或当其 接触血管壁时使医用物质剥落。结果，在大多数情况下，明显且不可预计量的药用物质 在到达施用位点之前从气囊导管损失，因此仅有减少且不确定量的药物会与病变血管或器官组织接触。在施加涂覆有药用物质的金属支架的情况下，当支架达到其膨胀状态下时，支 架的支柱的总表面将仅接触约15%的血管或器官壁。因此，药物仅接触并可治疗不足面 积的受侵袭组织。此外，涂覆有药用物质的金属支架通常将永久留存在患者体内，从长 远来看，倾向于引起并发症如超敏反应、炎症和形成血栓。还尝试了利用灌流导管或具有双腔的导管冲洗病变血管区域或病变器官腔。但 是，采使用这类导管时，药用物质通过扩散与受侵袭的组织区域接触。因此，大量药物 将不能到达病变组织而是将涌出并输送到下游血管和器官中，这将导致这些组织明显暴 露于细胞抑制物质，从而导致有害的副作用。因此，需要可以以相对小的精力和成本制造，且能够使任何药用物质可均勻和 可再现地局部施加到靶组织，而在制造、消毒、贮存、运输或使用过程中无药用物质粘 到气囊褶之间接触位点上(其可能导致阻塞或不均勻的涂层)的风险，以及无医疗物质从 医疗器械的任何过早释放或剥落的风险的医疗器械，例如上述支架或气囊导管。

发明内容
为了解决上述问题和与现有技术的医疗器械和方法有关的其他问题，本发明提 供具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由弹性生物相容材料构成并且包含至少一种 生物活性物质和任选的至少一种基体化合物，其中所述可膨胀空心部件是多孔的和/或 在其表面中包含微孔穴。本发明还提供制造具有至少一个开口的可膨胀空心部件的方法，可膨胀空心部 件由弹性生物相容材料构成并且包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合 物，所述方法包括步骤(a)使所述可膨胀空心部件膨胀至其非膨胀周长的至少110%，和 (b)使所述可膨胀空心部件的外表面与至少一种生物活性物质和/或至少一种基 体化合物接触。还提供可通过本发明方法制造的可膨胀空心部件。还提供至少部分覆盖有根据本发明可膨胀空心部件的医疗器械。还提供包含至少一个根据本发明可膨胀空心部件的成套用具。本发明还提供根据本发明的可膨胀空心部件制造用于治疗选自狭窄、再狭窄、 体内导管狭窄、有缺陷的旁路术、血栓、切开、肿瘤、钙化、动脉硬化、炎症、自身免 疫应答、坏死、损伤的吻合、损伤、过敏、疣、超增殖、感染、烫伤、浮肿、凝血、长 疤、烧伤、冻伤和淋巴管炎的疾病或医学上机能不全的增强的气囊导管的用途。在另一个方面，本发明提供根据本发明的可膨胀空心部件用作用于治疗选自狭 窄、再狭窄、体内导管狭窄、有缺陷的旁路术、血栓、切开、肿瘤、钙化、动脉硬化、 炎症、自身免疫应答、坏死、损伤的吻合、损伤、过敏、疣、超增殖、感染、烫伤、浮 肿、凝血、长疤、烧伤、冻伤和淋巴管炎的疾病或医学上机能不全的治疗装置的用途。在另一个方面，本发明提供根据本发明的可膨胀空心部件用于保护医疗器械或 生物组织免于受到机械应力、热应力、化学应力和/或微生物影响的用途。本发明的详细描述
在下面详细描述本发明之前，应理解本发明不限于本文中描述的特定方法、方 案和试剂，因为这些是可以变化的。还应理解，本文中所用的术语仅为描述特定实施方 案而非意在限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。除非另有说 明，否则本文中所用的所有科技术语均具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。优 选 如 “ A multilingual glossary of biotechnological terms (IUPAC Recommendations)”，Leuenberger, H.G.W, Nagel, B.and Klbl, H.eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)中所述地定义本文中所用的术语。在整个说明书及所附权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包 含”、“包括”应理解为是指包含或包括所述整数或步骤、或整数或步骤的组，但不排 除任何其他整数或步骤、或整数或步骤的组。在下面的段落中，更详细地说明了本发明 的不同方面。除非明确地相反指出，否则如此说明的各个方面可与任何其他一个或更多 个方面组合。特别地，作为优选或有利所指出的任何特征可与作为优选或有利所指出的 任何其他一个或更多个特征组合。在本说明书的整个文本中引用了数篇文件。在本申请的上下文中所引用的每篇 文件(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的规格手册、说明书等)均由此通 过引用整体并入本文。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明不早于先前发明的 此类披露。本发明的一个目的是提供从医疗器械如支架或气囊导管局部递送药物/药物组 合的装置，其具有可施加该药物/药物组合而没有昂贵药物的任何损失且可利用该医疗 器械的整个表面(即药物可从该医疗器械的宽度向靶组织转移)的优点，从而提供有效对 抗例如内膜增生、再狭窄、炎症和血栓症的装置。本发明的一个出乎意料的发现是根据本发明的可膨胀空心部件可有效地涂覆有 生物活性物质，使得所述可膨胀空心部件解决了上述问题。因此，在第一方面中，本发明提供具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由 弹性生物相容材料构成并且包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物， 其中所述可膨胀空心部件是多孔的和/或在其表面中包含微孔穴。本发明的可膨胀空心部件可优选具有含有一个或更优选两个开口端的管状结构 的形状。优选本发明的可膨胀空心部件为管。此外，优选本发明的可膨胀空心部件是无 菌和/或生物可再吸收的。生物可再吸收的材料是本领域熟知的。在一个优选的实施方案中，本发明的可膨胀空心部件不为箔。在另一个优选的 实施方案中，本发明的可膨胀空心部件不包含明胶。最优选在其非膨胀状态下所述空心 部件的壁厚度小于1mm。在另一个方面中，本发明涉及具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由弹性 生物相容材料构成并且包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物，其中 所述可膨胀空心部件的特征在于在其非膨胀状态下其内径小于3、2.5、2.0、1.5、1、 0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或小于0.1cm。优选在其非膨胀状态下在其最窄 处或更优选在其最宽部分处测量时内径小于1cm。还提供具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由弹性生物相容材料构成并且 包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物，其中在其非膨胀状态下所述可膨胀空心部件的壁强度(wall strength)小于 2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、 0.6mm、0.5mm、0.4mm、0.3mm、0.2mm或小于0.1mm。最优选所述壁强度小于1mm。本文中所用的“微孔穴”是指孔或沟槽如凹槽。所述沟槽的横截面可具有任意 形状(参见例如

图16)。如果微孔穴为孔，则所述孔为也可具有任意形状的凹陷(参见例 如图16)，但为孔的微孔穴不为穿孔，即不是连接本发明空心部件的外表面和内表面的开 口。因此，如果本发明的可膨胀空心部件包含微孔穴，则根据本发明这些孔穴不贯穿空 心部件材料，例如连接该材料的任何外表面与内表面。这是有利的，因为所述孔穴基本 不会削弱材料，其因此对于机械应力是有弹性的并可经历明显膨胀而不撕裂。出于同样 的原因，优选可膨胀空心部件的表面优选可不包含多个穿孔，当本发明的可膨胀空心部 件处于其膨胀状态下时可通过该穿孔渗透液体。因此，也优选本发明可膨胀空心部件的 表面基本不可渗透液体和/或气体。在一个实例中，如将在下面更详细地描述的，本发明的可膨胀空心部件可通过 将浸渍模浸渍在浸渍浴中来制造(参见实施例和图1)。优选本发明的可膨胀空心部件在 浸渍回合之间通过使用风扇、加热器、鼓风机等或通过冷冻干燥或真空干燥技术等来干 燥。一旦可膨胀空心部件变“干”，可采用多种测量技术测定其壁的厚度。优选在测定 壁强度(即壁厚度)时不向可膨胀空心部件上施加任何力。如果需要较大的壁强度，则可 反复浸渍可膨胀空心部件并干燥，直至获得所需厚度。优选浸渍溶液或浸渍乳液的溶剂 部分使得在相继浸渍时，溶剂部分将不再溶解可膨胀空心部件表面上已干燥的材料。优 选利用非有机溶剂来制备浸渍溶液或浸渍悬浮体。优选可膨胀空心部件的材料选择为使 得在其松弛状态下材料的平均壁厚度至少为当可膨胀空心部件处于最大膨胀状态(即不 给材料带来不可逆的结构损坏)下时材料的壁厚度(即壁强度)的1.1、1.2、1.3、1.4、 1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0 倍。优 选本发明可膨胀空心部件的材料为非晶聚合物。本文中所用的“可膨胀”是指当暴露于机械应力(即引起变形的力)时根据本 发明可膨胀空心部件的材料能够可逆地膨胀其表面。因此，当去除应力时，所述表面将 恢复到其最初(即“松弛”)结构。本文中所用的“松弛”是指除了在零到海拔500m 之间的高度处在地球上存在的平均大气压力之外不存在任何外力。如果在一个优选的实 施方案中本发明的可膨胀空心部件为管状结构，则优选“可膨胀”是指所述管状结构可 以在其周长上可逆地膨胀。在一个优选的实施方案中，本发明的可膨胀空心部件可膨胀 至其非膨胀状态下周长的至少110%、115%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200%, 400%, 600%, 800%, 1000%, 1200%, 1400%, 1600%, 1800 % 或至少 2000 %。优 选在其非膨胀状态下根据本发明可膨胀空心部件的内径小于3、2.5、2.0、1.5、1、0.9、 0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或小于0.1cm。最优选在其非膨胀状态下在其最窄部分 处测量时内径小于1cm。还优选根据本发明的可膨胀空心部件是多孔的和/或在其表面中包含微孔穴。 本文中所用的“多孔”或“多孔性”是指材料的性质。如果材料是“多孔”的，则 其包含孔隙，即散布在材料中的空隙空间的容积。优选孔隙仅朝材料的外表面或内表面 开口。因此，优选孔隙不为流体连通材料外表面和内表面的流通孔隙。优选材料仅在 其表面具有多孔性。还优选当使用某些材料时相邻孔隙、特别是表面孔隙可自动形成或可通过本领域熟知的各种钻孔或烧蚀技术生成。优选根据本发明的空心部件的材料具有 宏观多孔性、介观多孔性和/或微观多孔性，其中宏观多孔性是指存在直径大于或等于 800nm、700nm> 600nm> 500nm> 400nm> 300nm> 200nm> IOOnm 或大于或等于 50nm
的孔隙，介观多孔性是指孔隙的直径大于或等于2nm并且小于50nm，微观多孔性是指孔 隙的直径小于2nm。最优选本发明可膨胀空心部件的最大孔径为1 μ m。多孔性可通过 利用显微镜如电子显微镜测定材料的代表性横截面的孔径容易地测定。优选根据本发明 可膨胀空心部件的多孔性使得其可渗透乙醇。应注意，本文中所用的多孔性是指在其非 膨胀状态下即松弛状态下可膨胀空心部件的多孔性。虽然认为用于制造可膨胀空心部件 的整个材料均是多孔的，但也可以仅表面区域、优选外表面表现出所述宏观、介观或微 观多孔性。如所提到的，根据本发明可膨胀空心部件的材料优选在其表面中包含微孔 穴。这意味着材料表面是粗糙的，平均粗糙高度为至少2nm、10nm、lOOnm、1 μ m、 10 μ m、 20 μ m> 30 μ m> 40 μ m> 50 μ m> 60 μ m> 70 μ m> 80 μ m> 90 μ m ^； M ΙΟΟμιη。粗糙高度为材料表面不规则性的平均高度(参见图6)。在根据本发明的可膨 胀空心部件松弛状态下所述材料的平均粗糙高度优选为在其膨胀状态下的至少1.1、1.2、 1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、 5.0 倍。通常优选孔隙是细长的，深度大于宽度。因此，优选孔径小于粗糙高度。优选 的表面多孔性具有 ο μ m-40 μ m之间的孔隙。更优选平均表面多孔性在10 μ m-40 μ m 之间，材料表面的平均粗糙高度为至少ΙΟμιη、12μιη、14μιη、16 μ m、18 μ m或 20 μ m。在另一个实施方案中，平均表面多孔性在2 μ m-40 μ m之间，空心部件包含最大 i iS ^J 40 μ m> 45 μ m> 50 μ m> 60 μ m> 70 μ m> 80 μ m> 90 μ m> 100 μ m、 150 μ m、 200 μ m、250 μ m、300 μ m 或 350 μ m 的微孔穴。优选本发明可膨胀空心部件的壁厚度介于200 μ m和1000 μ m之间，所述空心部
100nm> lym、 10 μ m、 20 μ m> 30 μ m> 40 μ m> 50 μ m> 60 μ m> 70 μ m、80 μ m、90 μ m或100 μ m的微孔穴。还优选在其非膨胀状态下可膨胀空心 部件的壁强度小于 2mm、1mm、0.9mm、0.8mm、0.7mm、0.6mm、0.5mm、0.4mm、 0.3mm、0.2mm或小于0.1mm。在另一个优选的实施方案中，本发明可膨胀空心部件 中所包含的微孔穴的最大深度与所述空心部件的壁厚度之间的比率为0.5 1，优选 0.01-0.4 1。可膨胀空心部件表面中的微孔穴可通过例如用砂、玻璃珠或水喷射表面产生。 优选采用激光或等离子体腐蚀技术切出微孔穴。可通过例如选择本发明可膨胀空心部件 的合适材料组成来调节孔径。详细说明可参见例如在Journal ofMembrane Science,第155 卷，第1期，1999年3月31日，第79-99页中出版的Steve Jons等人的文章"Porous latex composite membranes fabrication and properties"。为了产生孑匕隙禾口 / 或微孑L穴，本发明 可膨胀空心部件的材料如胶乳组合物也可在流延之前机械发泡、机械穿孔，或可在流延 之前在材料中置入临时填料，其随后将溶解或消化。用具有上述优选多孔性和/或微孔穴的材料来制造根据本发明的可膨胀空心部 件产生出人意料的效果，即当用生物活性物质涂覆在其膨胀状态下的本发明的可膨胀空心部件时，所述生物活性物质将有效地进入所述可膨胀空心部件的孔隙和/或微孔 穴中。当在涂覆工艺之后使根据本发明的可膨胀空心部件松弛时，已出乎意料地发 现，显著量的生物活性物质将留存在所述空心部件的孔隙、优选表面孔隙和/或微孔穴 中(也参见图7)。所述孔隙和/或微孔穴保护生物活性物质免于从本发明的可膨胀空心 部件脱落或免于过早地溶解掉。因此，举例来说，至少部分地被本发明可膨胀空心部件 覆盖的气囊导管可用于药物、药物或化合物的局部施用。如将在下面解释的，支架也可 与本发明的可膨胀空心部件联用以获得改进的疗效。并且可获得较高的药物、试剂或化 合物的组织浓度，这是因为几乎没有任何生物活性物质因机械应力或溶剂暴露而过早地 损失。当本发明的可膨胀空心部件在靶位点处膨胀且病变的血管或器官区域与本发明可 膨胀空心部件的膨胀表面接触时，生物活性物质有效地释放。由于仅有很少量的生物活 性物质释放到血流中，因此全身毒性降低并且生物活性物质(优选抗再狭窄剂、抗炎剂 或抗血栓形成剂)的治疗比(效力/毒性)提高。此外，由于在受侵袭的组织中可获得 的生物活性物质的浓度提高，因此单一治疗即可满足较好的患者依从性。因此，在一个实施方案中，至少一种生物活性物质位于所述孔隙中和/或所述 微孔穴中。优选至少一种生物活性物质和所述基体化合物位于所述孔隙中和/或所述微 孔穴中。当本发明的可膨胀空心部件处于其松弛状态下时，优选在本发明的可膨胀空心 部件中有超过10%、20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%的生物 活性物质和任选的基体化合物优选位于该可膨胀空心部件外表面的孔隙中和/或微孔穴 中。在一个特别优选的实施方案中，在本发明的空心部件处于松弛状态下，所述至少一 种生物活性物质的总质量的至少80%或更优选至少90%位于所述孔隙中和/或所述微孔 穴中，其余的位于其弹性生物相容材料的表面上(参见例如图7B)。位于孔隙和/或微孔 穴中的各量可通过在施加生物活性物质的过程中增加可膨胀空心部件的膨胀和/或增加 微孔穴的深度和/或孔隙的数量和尺寸来增加。该优选实施方案的一个技术效果在于 当根据本发明的可膨胀空心部件处于其松弛状态下时，更好地保护生物活性物质免于受 到机械和化学应力影响。出人意料地发现，细长微孔穴表现出如下有利特征如果包含这类微孔穴的可 膨胀空心部件处于其非膨胀状态下时，则所述微孔穴基本上是关闭的；而当所述空心部 件膨胀时，所述微孔穴将打开至明显的程度。该有利特征也显示在实施例以及图9、11、 14、20和21中。因此，在本发明可膨胀空心部件的一个优选实施方案中，微孔穴是细 长的。优选细长微孔穴选自新月形沟槽、波状沟槽、圆形沟槽、椭圆形沟槽、包含一个 或更多个弯的沟槽、直沟槽、分叉沟槽及其组合。在一个优选的实施方案中，细长微孔 穴的长度不超过 0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、 0.9mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm或不超过6mm。不管微孔穴是孔还是沟槽，优 选其深度为5μιη到500 μ m，这使得可获得良好的机械强度和优选装载到微孔穴中的生 物活性物质良好的装载容量，如将在下面进一步讨论的。如已经提到的，优选孔穴不穿 透空心部件的表面，因此孔穴深度优选小于本发明可膨胀空心部件的壁厚度。如本文中的实施例和附图所示，细长微孔穴能够根据空心部件的膨胀打开和关 闭。如果空心部件处于其松弛形式即非膨胀形式，则细长微孔穴的表面开口关闭。因此，当可膨胀空心部件处于其非膨胀状态下时，优选该空心部件中所包含的微孔穴基本 上是关闭的。“基本上是关闭的”是指微孔穴表面开口的两个相对边缘之间的距离小于 该微孔穴深度的10%、20%,更优选小于30%。位于“基本上是关闭的”微孔穴中的 药用活性化合物从该微孔穴的洗提速度优选是位于在空心部件膨胀时已经“打开的”微 孔穴中的相同量的相同药用活性化合物的洗提速度的约1.2、1.3、1.5、2或3倍。本领域 技术人员知道如何确定这样的释放动力学，下面的实施例中也提供一种优选方法。优选 地，当可膨胀空心部件膨胀时，优选当其直径膨胀至该可膨胀空心部件处于其非膨胀状 态下时的直径的至少1.25倍时，微孔穴打开。“打开”是指微孔穴表面开口的两个相对 边缘之间的距离增大。还优选当本发明的可膨胀空心部件膨胀时，本发明可膨胀空心部件的微孔穴形 成从该可膨胀空心部件的表面突出的边缘。这也在图12、13、14和20中示出。
已发现当本发明可膨胀空心部件的弹性生物相容材料包含例如如例如图18和19 中所示倾斜的微孔穴时，该空心部件可被进一步优化以将更高浓度的生物活性物质递送 到靶组织。因此，优选微孔穴相对于空心部件表面是倾斜的，更优选在可膨胀空心部件 的纵轴方向上是倾斜的。倾斜的微孔穴可具有任意三维形状，只要其相对于表面是倾斜的即可，即在非 膨胀的可膨胀空心部件中穿过微孔穴最深的凹陷和微孔穴的开口的直线不垂直于该空心 部件的表面，亦即不为表面法线。所述倾斜防止生物活性物质因机械应力(例如磨损) 和溶剂暴露而过早损失。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的空心部件在其表面中包含倾斜的微 孔穴。在这个意义上术语“倾斜的”是指优选呈管状的微孔穴的空间相对于通过微孔穴 开口中心的表面法线倾斜至少10°、20°、30°、40°、至少45°或更多。优选如例如 图18和19中所示微孔穴相对于可膨胀空心部件的纵轴倾斜。如果将本发明的治疗空心 部件用于插入到体腔中，例如在支架上，则最优选微孔穴轴向对称地指向可膨胀空心部 件将要插入的方向(参见例如图9A)。如上所述，当本发明的可膨胀空心部件插入到体 腔如静脉、动脉等中时，倾斜的孔隙和/或微孔穴将防止生物活性物质洗脱和脱落。图18和19中示出倾斜的微孔穴的两个特别优选的实施方案。包含图18中所示 微孔穴的空心部件优选以该图中所示方向插入到体腔中。图19中所示的替代优选实施方 案优选按该图中所示两个方向中的一个插入并输送到体腔中的靶位点。在一个优选的实施方案中，本发明可膨胀空心部件的表面包含形状和/或孔穴 深度不同的至少两种类型的微孔穴。优选的形状在图16中示出。图17示出该实施方案的 非限制性实例。在该实施方案中，生物活性物质的释放动力学受可膨胀空心部件的表面 结构控制。该实施方案的一个优点在于其可允许例如由空心部件的膨胀程度控制的多 阶段物质释放动力学。例如，在一个优选的实施方案中，本发明的可膨胀空心部件包含 两种生物活性物质，其中一种生物活性物质位于第一类型微孔穴中，而第二种生物活性 物质位于第二类型微孔穴中，并且其中所述第一和第二类型孔穴在其孔穴深度和/或形 状上不同，优选第二类型孔穴的孔穴深度比第一类型孔穴的孔穴深度深约10%、20%, 50%, 60%, 80%, 90%, 100%, 250%, 300%或更多。如果两种生物活性物质(即两 种药用物质)利用本发明的可膨胀空心部件施用，并且所述药用物质在其溶解度方面和/或其被与所述生物活性物质接触的靶组织吸收的能力方面不同，则本发明可膨胀空心部 件的该特别实施方案将特别合适。因此，为了防止亲水性比第二生物活性物质强的第一 生物活性物质过早溶解(例如在体液中)，可以将该第一生物活性物质选择性地填充到较 深的微孔穴中，并可以将该第二生物活性物质选择性地填充到较浅的孔穴中。此外，可 能希望有时间差地在靶位点处释放两种药用物质。因此，如果两种不同的药物位于两种 不同类型的微孔穴(其中该微孔穴在其孔穴深度上不同)中，则在空心部件膨胀过程中位 于较浅类型微孔穴中的药物比位于较深类型微孔穴中的药物释放得早。本领域技术人员 很清楚如何制造包含至少两种不同类型微孔穴(其中所述类型的微孔穴在其孔穴深度上 不同，并且其中每种类型的微孔穴选择性地填充有相应的生物活性物质)的可膨胀空心 部件，优选管状可膨胀空心部件。也如下文所描述的，在一个实例中，上述不同类型微 孔穴的表面图案可采用不同激光功率设置和/或曝光时间通过激光烧蚀技术产生。在一 种特别优选的方法中，上述可膨胀空心部件通过首先形成(例如采用热(例如激光)、机 械(例如钻孔)或化学(例如蚀刻)处理)并填充第一类型微孔穴、随后形成并填充第二 类型微孔穴产生。如果采用疏水和亲水生物活性化合物来填充微孔穴，则可例如通过浸 渍或喷雾来填充孔穴，并且在一个实施方案中，填充也可在可膨胀空心部件处于其非膨 胀状态下时进行。 弹性生物相容材料的热(例如激光、模制)或机械(例如钻孔)处理也可用于产 生上述倾斜的微孔穴。本文中已表明，当采用激光时，应当仅将非常短的脉冲和能量用 于形成微孔穴(也参见下面的其他信息和实施例)。因此，本领域技术人员能够在可膨 胀空心部件表面上产生由特定类型的微孔穴构成的结构，且其随后可采用例如喷雾或印 刷技术用不同的生物活性物质填充相应的微孔穴，例如Berger等人在"Ultrasonic Liquid Atomization Theory and Application “ 2nd edition Partrige Hill, 2006.1-177 中所述。当采用机械或热手段以在本发明可膨胀空心部件的表面中引入微孔穴时，微孔 穴的形成和用所述至少一种生物活性物质填充也可任选地在空心部件处于其松弛状态 (即非膨胀状态)下时进行。优选微孔穴成型为使得形成翻盖，其在本发明的可膨胀空心 部件膨胀时打开。翻盖可通过形成上述倾斜的微孔穴而产生。技术人员无需不合理的负担即可确定多少生物活性物质位于孔隙中和/或微孔 穴中。在一个实例中，利用显微镜、优选电子显微镜来确定位于孔隙和/或微孔穴中的 生物活性物质的平均量与粘附于其余表面的量(参见图7)。对于该显微镜方法，采用通 过本发明可膨胀空心部件的代表性横截面。作为替代方案，位于孔隙和/或微孔穴中的 生物活性物质的量可通过测量该生物活性物质的溶解来确定。由此，技术人员比较固定 时间内可从已膨胀空心部件与从非膨胀空心部件溶解的生物活性物质的量。例如，如果 在一个实例中在相同实验条件(相同温度、相同溶剂、相同暴露于溶剂的表面积)下在 给定时间内可从处于其松弛状态下的根据本发明可膨胀空心部件溶解的生物活性物质的 量比当所述可膨胀空心部件处于其膨胀状态下时可溶解的量低80%，则确定80%的生物 活性物质位于孔隙中和/或微孔穴中。本文中所用的“已膨胀状态下”是指其中本发 明的可膨胀空心部件膨胀至其非膨胀状态下周长的至少110%、115%, 120%, 140%, 160%、180%、200 %、400 %、500 %、600 %、800 %、1000 %、1200 %、1400 %、 1600%, 1800%或至少2000%、优选至少500%的状态。本文中所用的“周长”是指可膨胀空心部件的最大可能周长。最优选采用适合进入本发明可膨胀空心部件的腔内部 (即之中)的最大可能虚拟球的周长。当确定位于所述孔隙中和/或微孔穴中的生物活性 物质的百分数时，优选将两个相当的本发明可膨胀空心部件浸入在溶剂浴中的合适溶剂 中优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟。所述溶剂可选自蒸馏水、磷酸盐缓冲盐 水、全血、血清和有机溶剂如醇(优选乙醇)。在确定位于孔隙中和/或微孔穴中的生物 活性物质的量时，可采用的最优选的分析条件包括5分钟的时间、室温以及处于其松弛 状态下的空心部件与膨胀至其非膨胀(即松弛)状态下的周长的400%到600%之间、最 优选约500%的空心部件比较。本发明的另一个优选实施方案为本发明的可膨胀空心部件，其中超过10%、 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%或全部生物活性物质位于该可 膨胀空心部件的内表面孔隙中和/或微孔穴中。也将如下所述，这种优选实施方案可通 过在已经用生物活性物质涂覆可膨胀空心部件之后将其翻转而获得。如上所述技术人员 可以确定位于孔隙中和/或微孔穴中的生物活性物质的量。内部被涂覆的可膨胀空心部 件特别地可用于包装医疗器械或生物样品以贮存和/或运输(也参见下面的描述及图4)。本发明的另一个优选实施方案为本发明的可膨胀空心部件，其中超过10%、 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%的生物活性物质位于该可膨胀 空心部件的内表面和外表面的孔隙中和/或微孔穴中。还优选本发明的可膨胀空心部件，其中超过10%、20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%或全部第一生物活性物质位于该可膨胀空心部件内表面的 孔隙中和/或微孔穴中，并且其中超过50%、优选超过上面为第一生物物质所定义的相 同较低边界值的第二生物活性物质位于该可膨胀空心部件外表面的孔隙中和/或微孔穴 中。当本发明的可膨胀空心部件包含孔隙和/或微孔穴时，则优选所述微孔穴的深 度和/或所述孔隙的数量和尺寸为使得在其非膨胀状态下本发明的可膨胀空心部件包含 至少0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5或至少6 μ g相应生物活性物质/平方毫米 表面。优选在其非膨胀状态下其包含至少6 μ g相应生物活性物质/平方毫米表面，其中 超过10%、20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%或全部生物活性物 质位于该可膨胀空心部件的孔隙中和/或微孔穴中。在另一个实施方案中，在其非膨胀 状态下本发明的空心部件优选包含至少3 μ g相应生物活性物质/平方毫米表面，其中超 过10%、20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%或全部生物活性物质 位于所述可膨胀空心部件的孔隙中和/或微孔穴中。在另一个实施方案中，在其非膨胀 状态下本发明的空心部件优选包含至少3 μ g相应生物活性物质/平方毫米表面，其中超 过10%、20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%或超过90%或全部生物活性物质 位于所述可膨胀空心部件的孔隙中和/或微孔穴中，其中所述孔隙和/或所述微孔穴在所 述空心部件的外表面中。如上所述，本发明的可膨胀空心部件优选包含非晶聚合物或由非晶聚合物构 成。在一个更优选的实施方案中，根据本发明可膨胀空心部件的弹性生物相容材料包含 选自如下的材料、由其构成或基本由其构成胶乳、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚乳酸、聚二醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊 酸酯、羟基丁酸酯/戊酸酯共聚物、聚(1，4-二W恶烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二P恶 烷-2-酮)、聚-对-二氧杂环己酮、聚酸酐、聚马来酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维 蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丁基丙烯 酸酯、由低聚己内酯二醇和低聚二氧杂环己酮二醇制成的多嵌段聚合物、由PEG和聚对 苯二甲酸丁二醇酯制成的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、 聚己内酯乙交酯、聚(g_乙基谷氨酸酯)、聚(dth-亚氨基碳酸酯)、聚(dte-共-dt-碳 酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚-乙醇酸-三甲基碳酸酯、聚三甲 基碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)卩比咯烷酮、聚乙烯基醇、聚酯酰胺、二醇化 聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚(对-羧基苯氧基)丙烷、聚羟基戊酸、聚环氧乙烷环氧丙 烷、聚氨酯、包含氨基酸的聚氨酯、聚醚酯如聚环氧乙烷、聚草酸亚烷基酯、脂质、角 叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原蛋白、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、玉米蛋白、 聚羟基烷羧酸酯、果胶酸、光化酸(actinic acid)、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、壳 聚糖、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、右旋糖酐、β-环糊精、包含PEG和 聚丙二 醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、磷脂、聚丙烯 酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚 酰胺、聚醚酰胺、聚亚乙基胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯氨酯、聚乙烯酮、聚乙 烯基卤化物、聚亚乙烯基卤化物、聚乙烯醚、聚异丁烯、包含聚乙烯基官能团的芳族化 合物、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚氧化四亚甲基、聚乙烯、聚丙烯、聚四 氟乙烯、聚醚氨酯、硅树脂-聚醚氨酯、硅树脂-聚氨酯、硅树脂-聚碳酸酯-氨酯、聚 烯烃弹性体、EPDM橡胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚芳醚醚酮、聚醚醚酮、聚对苯 二甲酸乙二醇酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造丝、三醋酸人造丝、纤维素 硝酸酯、纤维素乙酸酯、羟乙基纤维素、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、乙基乙 烯基乙酸酯、聚砜、环氧树脂、ABS树脂、硅树脂如聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙 烯基卤素、纤维素醚、纤维素三乙酸酯、其共聚物混合物及衍生物。本文中所用的术语 “衍生物”是指由母体化合物或分子通过一个或更多个化学反应制得的化学化合物或分 子。但是，优选母体分子的结构必须仍包含在“衍生物”中。此外，衍生物的分子量 优选不大于母体化合物或母体单体(如果所述化合物包含在聚合物中的话)的分子量的两 倍。在一个更优选的实施方案中，根据本发明可膨胀空心部件的弹性生物相容材料 选自天然橡胶、合成聚异戊二烯、异丁烯与异戊二烯的共聚物、卤化丁基橡胶、聚丁二 烯、苯乙烯_ 丁二烯橡胶、聚丁二烯与丙烯腈的共聚物、卤化丁腈橡胶、氯丁二烯橡 胶、聚氯丁二烯、胶乳、氯丁橡胶、2-氯丁烯聚合物。在另一个优选的实施方案中，弹 性生物相容材料选自不能通过硫的硫化而固化的饱和橡胶如乙烯丙烯橡胶、乙烯丙烯二 烯橡胶、氯醇橡胶、聚丙烯酸类橡胶、硅橡胶、氟硅橡胶、氟弹性体、全氟弹性体、聚 醚嵌段酰胺、氯磺化聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯、节肢弹性蛋白和弹性蛋白。也可向根 据本发明可膨胀空心部件的弹性生物相容材料中加入浓度高至约30体积％的碳黑或二氧 化硅，这将使橡胶材料的弹性模量提高约两到三倍。在一个最优选的实施方案中，根据本发明可膨胀空心部件的弹性生物相容材料为胶乳，尤其是低变应原性银胶菊(Partheniumargentatum)胶乳或异戊二烯。如果空心 部件材料具有表面多孔性，则胶乳是特别优选的，这是因为当将胶乳用作材料时自然地 形成了合适的多孔性。本发明的另一个优选实施方案是根据本发明的可膨胀空心部件，其中生物活性 物质选自血管收缩剂、血管舒张剂、肌肉弛缓剂、抗真菌药、细胞毒素剂、细胞毒素 剂的前药、病毒抑制剂、生理学或药理学上的丝裂原抑制剂、细胞抑制剂、化疗剂、肾 上腺皮质抑制剂、抗肾上腺素剂、雄激素或抗雄激素、抗贫血药、蛋白同化剂、麻 醉剂、苏醒药、抗过敏药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗生素、抗纤维蛋白溶 解剂、抗惊厥剂、血管形成抑制剂、抗胆碱能药、酶、辅酶、抗组胺剂、抗高血压药、 抗低血压药、抗凝血剂、防腐剂、抗出血剂、受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、抗肌无 力药、消炎剂、退热剂、糖皮质激素、止血剂、免疫球蛋白或其片段、趋化因子、促细 胞分裂剂、细胞分化因子、激素、免疫抑制剂、免疫刺激剂、盐皮质激素、麻醉药、载 体、肽、(副)_拟交感神经药、(副)_交感神经阻滞药、蛋白质、细胞、镇静剂、解痉 剂、伤口愈合物质及其组合。在一个更优选的实施方案中，可膨胀空心部件的生物活性物质选自RNA-低聚 核苷酸、DNA-低聚核苷酸、β-雌二醇、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、12-β-羟 基孕甾二烯-3，20-二酮、13，18-去氢-6-α-异戊烯酰基氧代卡帕里素、14-去氢 agrostistachin、17-羟基 agrostistachin、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、2-氯-脱氧腺 苷、3-脱氮腺苷、4，7-氧环防风草酸(oxycycloanisomelic acid)、4-羟基氧环磷酰胺、 阿昔单抗、ACE抑制剂如卡托普利、阿西美辛、acetylvismionB、阿柔比星、放线菌素、 腺苷蛋氨酸、阿霉素、伊舒辛、afromoson、agroskerin、agrostistachin、akagerin、阿地白 介素、胺碘酮、氨基导眠能、安吖啶、阿那白滞素、阿那曲唑、白头翁素、血管抑肽、 氨基喋呤、抗真菌药、抗原虫剂如氯喹、反义寡核苷酸、抗凝血酶、抗血栓形成剂、毒 毛旋花子甙元、凋亡抑制剂、凋亡调控因子如p65、阿加曲班、马兜铃内酰胺-All、马兜 铃酸、子囊霉素、门冬酰胺酶、阿斯匹林、阿伐他汀、金诺芬、硫唑嘌呤、氮卓斯丁、 阿奇霉素、浆果赤霉素、baccharinoide Bi、B2、B3和B7、杆菌肽、巴佛洛霉素、玉 蕊醇-C21-当归酸酯、舒莱、巴马司他、苯达莫司汀、苯佐卡因、小檗碱、倍他米松、 桦木醇、桦木酸、贝伐单抗、BFGF-拮抗剂、银杏酚、biorest、bisparthenolidin、比伐 卢定、博来霉素、b-myc-反义寡核苷酸、bombrestatin、波生坦、乳香酸、braceanole A、B和C、抗痢鸦胆子甙C、落地生根毒素A、白消安、c-myc特异性反义寡核苷酸、 cadherine、喜树碱、卡培他滨、卡钼、卡莫司汀、头孢克洛、头孢唑啉、头孢西丁、妥 布霉素、塞来昔布、千金藤素、西立伐他汀、CETP-抑制剂、cheliburinchlorid、苯丁 酸氮芥、磷酸氯喹、环磷酰胺、环格列酮、西拉普利、西洛他唑、环丙沙星、顺钼、 克拉屈滨、克拉霉素、克霉唑、秋水酰胺、秋水仙碱、伴刀球霉素、姜花素A、B、 C和D、苄丙酮香豆素钠、cox-2-抑制剂、C-蛋白酶抑制剂、C-型钠尿肽(cnp)、 cudraisoflavon Α,姜黄素、环磷酰胺、环孢霉素A、加拿大麻甙、阿糖胞苷、细胞松弛 素A-E、细胞因子抑制剂、D-24851(calbiochem)、达卡巴嗪、daclizumab、更生霉素、 西瑞香素、氨苯砜、柔红霉素、deoxypsorospermin> desacetylvismionA、脱硫禾口 N-重乙 酰化肝素(hemoparin )、地塞米松、双氯芬酸、dicloxacyllin、抗增殖化合物、抗癌化合物、dihydronitidin、dihydrousambaraensin、双异丙吡胺、disulferam、多西他赛、多柔 比星、都奈霉素(dunaimycin)、effosantin A、eicosanoide、椭圆玫瑰树碱、依拉普利、
内皮素拮抗剂依诺肝素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表阿霉 素、埃博霉素A和B、红霉素、雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌莫司汀、 雌三醇、雌激素酮、依那西普、炔雌醇、依托泊苷、依托泊甙、依维莫司、尾叶香茶菜 素A和B、依西美坦、Xa因子抑制剂抗体、非格司亭、氟卡尼、氟胞嘧啶、氟达拉滨、 氟达拉滨-5' - 二氢磷酸盐、氟尿嘧啶、氟西汀、氟伐他汀、多叶霉素、福美斯坦、磷 雌酚、游离核酸、更昔洛韦和齐多夫定、吉西他滨、庆大霉素、组织纤溶酶原激活物、 ghalakinosid、白果酚、白果新酸、glykosid la、gpllb/llla-血小板膜受体、灰黄霉素、鸟 苷酸环化酶激动剂、金属蛋白酶-1和2的抑制剂、常山酮、堆心菊灵、肝素、水蛭素、 组胺拮抗剂、氢化可的松、hydroxyanopterin、羟基脲、羟基氯喹、hydroxyusambarin、布 洛芬、伊达比星、异环磷酰胺、igf-1、indanocine>大尾摇碱、大尾摇碱_N_氧化物、 吲哚美辛、桦褐孔菌醇(inotodiol)、干扰素A、伊立替康、isobutyrylmallotochromanol、 异去氧地胆草素、iso-lridogermanal、变叶美登木醇、交沙霉素、爵床新素A和B、类 萜烯如尾叶香茶菜丙素和hippocaesculin、kamebaunin、酮康唑、酮洛芬、二氧化三碳 (mcs)及其大环低聚物、雷诺格拉斯蒂姆(r-hug-csf)、拉帕醇、L-精氨酸、落叶松脂 醇、larreatin、毛果天芥菜碱、来氟米特、来曲唑、leukamenin a和b、左薄荷脑、利多 卡因、鹅掌揪碱、鹅掌揪碱、赖诺普利、洛莫司汀、氯那唑酸、叶含长管贝壳杉素b、 氯夕少坦、洛伐他H"、Iycoridicin> 聚乙二酉享、malloterin、mallotochromanol、mansonin、 maquirosidA、地钱素A、margetin、美登素、甲羟孕酮、每非那酸、甲氟喹、美乐通 宁、美洛昔康、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧基落叶松脂醇、甲基叶含珍珠梅种 甙、甲硝唑、咪康唑、麦迪霉素、灭特复星、丝裂霉素、米托蒽醌、米托蒽醌、咪唑 立宾、mofebutazon、莫拉司亭(rhuGM_csf)、吗多明、单克隆抗体、m_泼尼松龙、自 力霉素、霉酚酸吗啉乙酯、霉酚酸、麦替卡因、萘普生、金硫苹果酸钠、类固醇如桦 褐孔菌醇、NFkB、NF-kB或Bcl-xL-反义寡核苷酸、非类固醇化合物(nsaid)如非诺 洛芬、硝苯地平、尼莫司汀、nitidinchlorid、硝普钠、诺考达唑、N0_供体如四硝酸季 戊四醇酯和斯德酮亚胺、壬酸香草酰胺、包含病毒颗粒的寡核苷酸、制霉菌素、ο-卡 巴芬乙酸、鱼针草内酯、奥沙西罗、苯唑西林、奥沙利钼、oxoushinsunin、紫杉醇、 6-α-羟基-紫杉醇、水鬼蕉碱、pcna核酶、pdgf-拮抗剂如三唑嘧啶和芝麻素、培门 冬酶、聚乙二醇干扰素a_2b、青霉胺、青霉素如双氯西林、喷司他丁、杠柳毒苷a、抗 病毒化合物如苯基丁氮酮和艾赛可威、吡格列酮、吡罗昔康、匹伐他汀、纤溶酶原激 活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂_2、鬼白毒素、鬼白酸-2-乙基酰胼、聚多卡 醇、PPACK、普伐他汀、普罗布考、普鲁卡因胺、丙卡巴胼、脯氨酸羟化酶抑制剂、 普罗帕酮、前列环素、前列腺素、鱼精蛋白、原白头翁素、纤溶酶原、psycorubin、奎 尼丁、奎宁、雷帕霉素、regenilol、restenase、视黄酸、r_水蛭素、蓖麻毒素a、罗格 列酮、罗舒伐他汀、罗红霉素、s 100蛋白、血根碱、scopolectin、黄花香茶菜素C、选 择素(细胞因子拮抗剂)、羟色胺阻滞剂、紫草素、辛伐他汀、sinococulinA和B、西 罗莫司(雷帕霉素)、smc-增殖抑制剂-2w、S-亚硝基衍生物、生长抑 素、甲磺胺心 定、sphatheliachromen、螺旋霉素、β-雌二醇、β -拉杷醌(Iapachon)、β-谷甾醇、他汀、星形孢菌素、stizophyllin、streblosid、链激酶、马钱子五胺、strychnophyllin、
柳氮磺胺吡啶、磺胺、丁香树脂酚、他克莫司、他莫昔芬、美丽红豆杉素a和b、泰素 帝、teepolyphenole、替尼泊苷、特比萘芬、四环素、替唑生坦、硫鸟嘌呤(thioguanin)、 硫基蛋白酶抑制剂(thioproteaseinhibitoren)、塞替哌、生育酚、曲尼司特、白花地胆草 内酯(tomenphantopin)A和B、拓扑替康、曲尼司特、白藜芦醇、曲匹地尔、替莫唑 胺(tremozolomid)、曲奥舒凡、维A酸、曲安西龙、雷公藤甲素、醋竹桃霉素、曲磷 胺(tropfosfamid)、土贝母苷甲(tubeimosid)、酪氨酸激酶抑制剂如tyrphostine、伞形花 内酯、尿激酶、熊果酸、usambarensin、usambarin、缬沙坦、伐哌前列素、血管舒张药 如dipyramidol、VEGF-抑制剂、维拉帕米、长春花碱、长春新碱、长春酰胺、诺维本、 Vismion A和B、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂、华法林、抗生素药物如头孢羟氨苄、鸦胆子 甙N和P、何帕二醇、其混合物和衍生物。在又一个优选的实施方案中，在其非膨胀状态下本发明的可膨胀空心部件包含 至少0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5或至少6 μ g生物活性物质/平方毫米表 面，不管所述可膨胀空心部件是否包含孔隙和/或微孔穴。如所提到的，本发明的可膨胀空心部件也可任选包含基体化合物。该基体化合 物可用于例如改善空心部件对生物活性物质的亲合性和/或粘附性。因此，优选以下根 据本发明的可膨胀空心部件，其中基体化合物选自聚戊内酯、聚癸内酯、聚乳酸、 聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟 基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、羟基丁酸酯/戊酸酯共聚物、聚(1，4-二P恶 烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二 P恶烷-2-酮)、聚-对-二氧杂环己酮、聚酸酐、聚马来 酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、 聚-β-马来酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、由低聚己内酯二醇和低聚二氧杂环己酮二醇制 成的多嵌段聚合物、由PEG和聚对苯二甲酸丁二醇酯制成的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新 戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯乙交酯、聚(g_乙基谷氨酸酯)、聚(dth-亚 氨基碳酸酯)、聚(dte-共-dt-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙 醇酸三甲基碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)卩比咯烷酮、聚乙 烯基醇、聚酯酰胺、二醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚(对-羧基苯氧基)丙烷、聚羟 基戊酸、聚酸酐、聚环氧乙烷环氧丙烷、聚氨酯、主链中具有氨基酸的聚氨酯、聚醚酯 如聚环氧乙烷、聚草酸亚烷基酯、脂质、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原蛋白、包 含蛋白质的聚合物、蛋白质、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、聚羟基烷羧酸酯、 果胶酸、光化酸、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖及其衍生物、硫酸乙酰肝 素及其衍生物、肝素、硫酸软骨素、右旋糖酐、β-环糊精、包含PEG和聚丙二醇的共 聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、磷脂、聚丙烯酸、聚 丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、 聚醚酰胺、聚亚乙基胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯氨酯、聚乙烯酮、聚乙烯基卤 化物、聚亚乙烯基卤化物、聚乙烯醚、聚异丁烯、聚乙烯基化合物、聚乙烯酯、聚乙烯 吡咯烷酮、聚甲醛、聚氧化四亚甲基、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚醚氨酯、硅树 脂-聚醚氨酯、硅树脂-聚氨酯、硅树脂-聚碳酸酯-氨酯、聚烯烃、聚异丁烯、EPDM 橡胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚芳醚醚酮、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、人造丝、三醋酸人造丝、纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯、羟乙 基纤维素、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、乙基乙烯基乙酸酯、聚砜、聚对二甲 苯、环氧树脂、ABS树脂、硅树脂如聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯基卤素、纤维 素醚、纤维素三乙酸酯、壳聚糖、N，N-二乙基烟酰胺、N-吡啶甲基烟酰胺、N-烯丙 基烟酰胺、水杨酸钠、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、间苯二酚、N，N-二甲基烟酰 胺、N-甲基烟酰胺、丁基脲、邻苯三酚、N-吡啶甲基乙酰胺、盐酸普鲁卡因、烟酰胺、 吡啶、3-吡啶甲基胺、布洛芬钠、二甲苯磺酸钠、氨基甲酸乙酯、6-羟基-N，N-二 乙基烟酰胺、对甲苯磺酸钠、盐酸吡哆醛、1-甲基-2-吡咯烷酮、苯甲酸钠、2-吡咯烷 酮、乙基脲、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基乙酰胺、异烟胼、碘普罗胺、造影剂、碘比 醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇、碘昔兰、碘曲仑、碘克 沙醇、碘沙葡胺及其组合、衍生物和组合的共聚物。如所提到的，基体化合物也可为可 用于在手术过程中使本发明可膨胀空心部件可视化的造影剂。特别优选的造影剂为碘比 醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇、碘昔兰、碘曲仑、碘克 沙醇、碘沙葡胺及其组合。下面提供可用于制造根据本发明可膨胀空心部件的方法。因此，在一个方面，本发明提供制造具有至少一个开口的可膨胀空心部件的方 法，所述可膨胀空心部件由弹性生物相容材料构成并且包含至少一种生物活性物质和任 选的至少一种基体化合物，所述方法包括步骤(a)使所述可膨胀空心部件膨胀至其非膨胀周长的至少101%、103%, 105%, 106%, 108%, 110%, 115%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%或至少200%，优选至少200%，和(b)使所述可膨胀空心部件的外表面与至少一种生物活性物质和/或至少一种基 体化合物接触。优选采用选自浸渍、喷雾和印刷如喷墨印刷的方法实施步骤(b)中的接触。在 一个优选的实施方案中，步骤(b)在室温下进行。优选利用可膨胀医疗器械(如支架或 气囊导管)或机械工具进行步骤(a)中的膨胀。图5中提供了合适的机械工具的实例。如所提到的，优选的基体化合物为聚对二甲苯，其为聚亚二甲苯基聚合物，优 选由[2.2] 二聚对二甲苯制得，可用于涂覆本发明的可膨胀空心部件。因此，优选制造本 发明可膨胀空心部件的方法还包括优选在低的压力下将聚对二甲苯化学气相沉积到本发 明可膨胀空心部件上的步骤。该优选步骤将产生薄的保护性聚合物涂层，并优选在已施 加生物活性化合物之后，即步骤(b)之后进行。在一个优选的实施方案中，本发明的方法还包括选自如下步骤的至少一个附加 步骤(C)使可膨胀空心部件松弛，使得其周长比步骤(a)中可膨胀空心部件的周长 小，优选小 1%、3%, 5%, 10%, 20%, 30% ；(d)在进行步骤(a)之前，在包含液化形式的弹性生物相容材料和任选的生物活 性物质的浸渍浴中形成可膨胀空心部件；和(e)机械翻转可膨胀空心部件。在步骤(d)中，例如可利用包含液化形式的弹性生物相容材料和任选的生物活性物质的浸渍浴形成可膨胀空心部件(也参见例如下图1)。作为替代方案，在步骤(d) 中也可以用注塑代替浸渍浴。可在步骤(d)中形成微孔穴。在这种情况下，浸渍模优选 覆盖有针或细长的突起物，所形成的浸渍模优选在已固化后被翻转(也如图22所示)。 特别优选的模将产生如本文所述形成的微孔穴。倾斜的微孔穴的深度优选为0.1 μ m到 ΙΟΟμιη。采用浸渍浴形成空心部件的方法是现有技术中熟知的。图1中示出一个实例。优选步骤(a)先于步骤(b)进行，即当本发明的可膨胀空心部件处于其膨胀状态 下时，用生物活性物质对其进行涂覆。采用该方法，较大量的生物活性物质将进入空心 部件上的微孔穴和/或孔隙中，从而获得上述几个优点。在根据本发明的方法的另一优选实施方案中，步骤(a)和(b)或(b)和(C)同时 进行。
还优选以下根据本发明的方法，其中(i)步骤(e)在步骤(a)之前和/或步骤(b)之后和/或步骤(c)之后进行；(ii)步骤⑷、(a)和(b)按该顺序进行；(iii)步骤(d)、(e)、(a)和(b)按该顺序进行；或(iv)步骤(b)、(e)、(b)按该顺序进行，其中在第一步骤(b)中使用与第二步骤 (b)中不同的生物活性物质。在包括上述步骤(a)和(b)的根据本发明的本发明方法的一个替代实施方案中， 所述方法还包括选自如下步骤的至少一个附加步骤(c)使可膨胀空心部件松弛，使得其周长比步骤(a)中可膨胀空心部件的周长 小；(d)在弹性生物相容材料中切出细长微孔穴；和(e)机械翻转可膨胀空心部件。在该实施方案中，步骤(a)和(b)或(b)和(C)也可以同时进行。在该实施方案中，优选所述步骤按如下顺序之一进行(i)步骤(e)在步骤(a)之前和/或步骤(b)之后和/或步骤(C)之后进行；( )步骤⑷、(a)和(b)按该顺序进行；(iii)步骤(a)、(d)和(b)按该顺序进行；(iv)步骤⑷、(e)、(a)和(b)按该顺序进行；或(V)步骤(b)、(e)、(b)按该顺序进行，其中在第一步骤(b)中使用与第二步骤 (b)中所用的不同的生物活性物质。在本发明方法的上述优选实施方案中，在步骤(d)中通过热或机械处理可形成 微孔穴。例如，可通过在步骤(d)中使材料表面暴露于例如短激光脉冲形成微孔穴。所 述激光脉冲的脉冲持续时间优选为50到500fs，脉冲能量为1 μ J到20 μ J，优选3 μ J0 本发明人已发现，这些激光设置防止已膨胀材料的熔融、变形和破裂。在另一个方面，本发明提供可通过本发明的方法制造的可膨胀空心部件。应理解，在上面的优选实施方案中所描述的步骤序列包括进一步优选的实施方 案，其中选自步骤(a)到(e)的附加步骤在一种或几种情况下在上述步骤序列的单个步骤 之间进行。例如，上述特征Gv)的一个优选实施方案为按该顺序进行的步骤(a)、(b)、 (e)、(a)、(b)序列。
还提供至少部分地被根据本发明的可膨胀空心部件覆盖的医疗器械。在一个优 选的实施方案中，医疗器械选自支架、气囊导管、探针、假体、内窥镜、起搏器、心脏 去颤器和灌流导管。在优选的实施方案中，支架为支架假体。还优选根据本发明的医疗 器械，其中气囊导管能够发射电磁辐射和/或振动机械能。还优选根据本发明的医疗器 械，其中所述可膨胀空心部件和所述医疗器械彼此接触但不粘附。优选地，用根据本发明的可膨胀空心部件覆盖气囊导管。因此，当该气囊导管 膨胀时，本发明的可膨胀空心部件将膨胀，生物活性物质将接触血管或器官壁。这可有 效地将生物活性物质从空心部件转移到组织。在一个替代的优选实施方案中，可使用置 于气囊导管和可膨胀空心部件之间的支架，或者置于覆盖气囊导管的可膨胀空心部件之 上的支架。因此，优选根据本发明的医疗器械，其中该医疗器械为气囊导管；并且其中 可膨胀空心部件至少部分地被支架覆盖。还优选以下的根据本发明的医疗器械，其中该 医疗器械为支架；并且其中该支架在气囊导管上。当支架与本发明的可膨胀空心部件联 用时，其自身可以涂覆有或可以不涂覆治疗性生物活性物质。在任何情况下，可与生物 活性物质接触的组织区域将明显高于(高达75%或更高的表面)当在无空心部件的情况下 使用支架时。当给定生物活性物质向靶组织中转移效率低时，可以延长接触时间，即可 膨胀空心部件表面接触组织的时间。但是，在使用常规气囊导管时，当受侵袭的血管位 于躯干中时，接触时间优选不超过1分钟，而当靶组织位于远端身体区域如腿中时，接 触时间优选不超过10分钟。不然的话，患者可能发生急性心力衰竭。为进一步延长接 触时间，可将灌流导管与本发明的可膨胀空心部件联用。在一个优选的实施方案中，根据本发明的医疗器械的气囊导管包括热气囊、冷 气囊、阻断气囊、瓣膜成形气囊和/或保护装置。最优选根据本发明的医疗器械，其中气囊导管为包含热气囊或冷气囊的灌流导管。优选热气囊与本发明可膨胀空心部件联用，使得医师可进一步增加转移到受侵 袭组织的生物活性物质的量。在可膨胀空心部件与靶组织接触时，优选将热气囊加热到 45°C到70°C之间的温度一定时间段。这种临时热震将使接触的组织更容易渗透本发明可 膨胀空心部件上所包含的所述至少一种生物活性物质。因此，当施加热震时，也可以缩 短接触时间，从而减少患者身上的应激。大多数生物活性物质允许短时间暴露于45°C 到70°C之间的温度。可与热气囊导管一起使用的优选生物活性物质为选自紫杉烷类化合 物，如紫杉醇或多西他赛；长春花生物碱，如长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺或长 春瑞滨；秋水仙碱及其衍生物的有丝分裂抑制剂。在另一个优选的实施方案中，本发明提供根据本发明的医疗器械，其中气囊导 管和可膨胀空心部件通过至少一个夹持件彼此连接。夹持件为将气囊导管拴在可膨胀空 心部件上的任意机械装置，例如线。在又一个优选的实施方案中，本发明提供根据本发明的医疗器械，其中所述医 疗器械在其非膨胀状态下的周长比所述可膨胀空心部件在其非膨胀状态下的内周长大。在一个方面，本发明还提供包括至少一种根据本发明的可膨胀空心部件和至少 一种医疗器械的成套用具，所述医疗器械优选为选自支架、气囊导管、探针、假体、内 窥镜、起搏器、心脏去颤器和灌流导管的医疗器械。在优选的实施方案中，支架为支架假体。还优选根据本发明的成套用具，其中气囊导管包括热气囊、冷气囊、阻断气 囊、瓣膜成形气囊或保护装置。还优选根据本发明的成套用具，其中气囊导管能够发射电磁辐射和/或振动机 械能。在根据本发明的成套用具的一个优选实施方案中，所述医疗器械在非其膨胀状 态下的周长比所述可膨胀空心部件在其非膨胀状态下的内周长大。这使得可膨胀空心部 件可紧密配合到医疗器械上。 在另一个方面，本发明提供根据本发明的可膨胀空心部件用于制造用于治疗选 自狭窄、再狭窄、体内导管狭窄、有缺陷的旁路术、血栓、切开、肿瘤、钙化、动脉硬 化、炎症、自身免疫应答、坏死、损伤的吻合、损伤、过敏、疣、超增殖、感染、烫 伤、浮肿、凝血、长疤、烧伤、冻伤和淋巴管炎的疾病或医学上机能不全的增强的气囊 导管的用途。在根据本发明用途的又一个优选实施方案中，所述疾病或医学上机能不全 可为骨损伤。在另一个方面，本发明提供根据本发明的可膨胀空心部件用作用于治疗选自狭 窄、再狭窄、体内导管狭窄、有缺陷的旁路术、血栓、切开、肿瘤、钙化、动脉硬化、 炎症、自身免疫应答、坏死、损伤的吻合、损伤、过敏、疣、超增殖、感染、烫伤、浮 肿、凝血、长疤、烧伤、冻伤和淋巴管炎的疾病或医学上机能不全的治疗装置。在又一 个优选的实施方案中，根据本发明的可膨胀空心部件也可用作治疗骨损伤的治疗装置。在上述医用用途或本发明可膨胀空心部件的优选实施方案中，狭窄选自幽门狭 窄、胆道狭窄、包茎、脑积水、狭窄性腱鞘炎、椎管狭窄和声门下狭窄。本发明还涉及根据本发明的可膨胀空心部件用于保护医疗器械或生物组织免于 受到机械应力、热应力、化学应力和/或微生物影响的用途。优选的可被保护的医疗器 械选自支架、气囊导管、探针、假体、内窥镜、起搏器、心脏去颤器和灌流导管。可使 用本发明的可膨胀空心部件保存和/或保护的优选生物组织为器官，其中所述器官优选 不在活人体内。不偏离本发明范围的本发明的各种改变和变体对于本领域技术人员来说是明显 的。虽然已经针对特定的优选实施方案描述了本发明，但应理解，所要求保护的本发明 不应不适当地限于这样的特定实施方案。实际上，本发明意在涵盖为实施本发明所描述 的对于相关领域技术人员来说明显的实施方式的各种改变。下面的图和实施例仅用于说明本发明，不应当被解释为以任何方式限制由所附 权利要求书所示的本发明的范围。附图简述图1:制造根据本发明可膨胀空心部件的方法的实例。将一个或几个浸渍模 (DF)至少部分地浸渍在包含液化形式弹性生物相容材料的浸渍浴(DB)中。所述浸渍模 可具有任意形状，因此也可为例如医疗器械。图2:本发明可膨胀空心部件的一个实例，其中所述可膨胀空心部件为覆盖气 囊导管的药物覆盖体(drug cover)。涂覆有至少一种生物活性物质的这种形状的可膨胀空 心部件优选在制得后对两端进行修整并围绕医疗器械如气囊导管紧密配合。在该图中，生物活性物质在外面，使得气囊一膨胀血管壁(未示出)就与生物活性物质接触。图3:本发明可膨胀空心部件的一个实例，其中所述可膨胀空心部件用在栓塞 保护装置上。至少一种生物活性物质位于覆盖所述栓塞保护装置的可膨胀空心部件外表 面的孔隙中和/或微孔穴中。因此，生物活性物质从可膨胀空心部件向栓塞保护装置所 接触的血管细胞(即“着陆区”)转移。图4:本发明可膨胀空心部件的一个实例，其中所述可膨胀空心部件用于保护 医疗器械如髋植入物。优选地，所述可膨胀空心部件在该可膨胀空心部件的内表面上包 含至少一种生物活性物质。内部被涂覆的可膨胀空心部件可例如通过在用至少一种生物 活性物质涂覆该可膨胀空心部件之后(例如在图5中所示步骤2之后)将其翻转而获得。 当医疗器械在所示保护性可膨胀空心部件中贮存和/或运输时，生物活性物质将从可膨 胀空心部件转移到该医疗器械上。运输后和在使用时，任选从被生物活性物质覆盖的该 医疗器械上取下可膨胀空心部件。图5 涂覆工艺的示意图在步骤1和2中示出。将可膨胀空心部件(在该图中 也称“药物覆盖体”)安装到医疗器械上的示意图在步骤3和4中示出。在步骤1中， 将可膨胀空心部件(在该图中也称“药物覆盖体”-参见(2))安装到膨胀工具(3)上。 膨胀后，用至少一种生物活性物质例如在外部涂覆(4)该空心部件(步骤2)。如果要将 可膨胀空心部件安装到医疗器械(例如气囊导管，优选PTCA气囊(5))上，则将该医疗 器械插入所示膨胀工具中(步骤3)。接下来，使膨胀工具回缩，这使得可膨胀空心部件 收缩到医疗器械上(步骤3和4)。图5B 示出没有(左图)和具有(右图)本发明可膨胀空心部件的一种常规气 囊导管的褶皱表面。图6:测定表面粗糙度。例如通过显微镜测定材料表面的平均粗糙高度。图7:可通过例如显微镜测定位于孔隙和/或微孔穴中的生物活性物质的量。示 出靠近本发明可膨胀空心部件表面的区域的横截面。“A”代表位于一个示例性孔隙/微 孔穴中的生物活性物质，“B”代表位于本发明可膨胀空心部件表面上但不在该孔隙和/ 或微孔穴中的生物活性物质。当空心部件处于其膨胀状态(右图)下时，生物活性物质 可以更容易地从该空心部件溶解。该图仅为示意图，因此未示出在本发明可膨胀空心部 件的一个实施方案中可存在的另外的孔隙和/或微孔穴。图8:不受理论束缚，如图8所示，当在管状医疗器械如血管成形气囊上膨胀 时，可膨胀空心部件受到两个主要的膨胀力。随着可膨胀管(2)的周长增大，表面上出 现膨胀力(A)。该力作用在被由{Z}所示膨胀线分开的两个方向上。当管状医疗器械在 可膨胀管下面膨胀时，在可膨胀管上径向施加第二个力(B)。图9 图8中所述力的相互作用导致可膨胀管的表面上所有图案和构造的非圆形 膨胀。如图9中所示，虚膨胀线方向上几乎没有膨胀，而在与膨胀线成直角的方向上有 相当大的膨胀。如图9a和9b中所示，当可膨胀空心部件膨胀时(右图)，在表面切出的 沟槽形式的新月形(a)和圆形(b)微孔穴将以新月形状打开。图10:示出可用于本发明空心部件的细长微孔穴的一些优选实施方案。如图 10中所示，可以采用包括基本上不与本发明空心部件的纵轴垂直的切口 /沟槽如单角 (Pl)、多角沟槽(P2)、半椭圆或半圆(P3)的细长微孔穴以及具有如(P4-P6)中所示形状的细长微孔穴。这些形状利用所描述的膨胀特征来提高当在可膨胀空心部件(这里为管) 的表面上切出所述图案但不切穿时所形成的对应三维孔穴的药物载量和遮蔽能力。图11:图11示出当切入本发明可膨胀空心部件的表面时可产生的孔穴。当所 述可膨胀空心部件处于其膨胀状态下时，具有如图10中所示形状(PI、P2、P3和P5)的 细长微孔穴可产生此处如Cl、C2、C3和C5所示的孔穴。图12:如果可膨胀空心部件为管形并因此具有曲面，则当本发明的可膨胀空心 部件膨胀时，位于可膨胀空心部件表面中的细长微孔穴可形成突出的边缘。图12a)非膨 胀和b)膨胀模式显示径向力(B)的横截面效应可施加于可膨胀空心部件(在该实例中为 管(2))上。由于细长微孔穴在其纵轴上是弯曲的，因此内弯曲部分在枢轴上向上(孔穴 的右侧)转动，而外弯曲部分在枢轴上向侧面和向下(孔穴的左侧)转动。这也导致孔 穴底部(以黑色方块表示)的旋转运动，这有助于生物活性物质从膨胀的空穴中排出。图13:本发明的可膨胀空心部件可包括如本图所示的倾斜的细长微孔穴。这将 进一步增强微孔穴(这里以(a)非膨胀和(b)膨胀模式示出)的药物遮蔽能力。图14 具有突出边缘的微孔穴的一个实例。该3D示意图也示出了膨胀时施加 到弯曲孔穴上的表面力(A)和径向力(B)。图14a示出具有新月形细长微孔穴的处于其 非膨胀形式的可膨胀空心部件(在该实例中为管(2))。该空心部件的膨胀使孔穴(C3)打 开且边缘突出(内半圆柱部分升高)。这有助于排出生物活性化合物和增大可膨胀空心部 件与组织的机械摩擦，从而改善其在治疗位点处的局部固定。图15:示出细长微孔穴的一些优选实施方案。本发明可膨胀空心部件的纵轴在 图的底部示出。如(a)到(f)所示的优选细长微孔穴的形状及其部分也可以以任何顺序彼 此组合，且所示形状也可相对于纵轴在任何方向上旋转。图16:以横截面视图示出本发明中所用微孔穴的四个特别优选的实施方案。如 本文所述，根据本发明所用的微孔穴可为孔隙和/或沟槽。如果微孔穴为沟槽，则如(a) 到(d)所示的横截面基本上与沟槽形细长微孔穴的纵轴垂直。图17:示出靠近本发明可膨胀空心部件表面的区域的横截面，其中所述空心部 件的表面包括两种不同类型的微孔穴。在膨胀过程中类型I微孔穴中所包含的生物活性 化合物暴露于表面(“中间状态下”)比类型II微孔穴中所包含的生物活性化合物暴露于 表面(“完全膨胀状态下”)早，使得在该实例中可实现两阶段释放动力学。“A”代 表位于示例性微孔穴中的生物活性物质。并且在该图的情况下，微孔穴可为孔隙和/或 沟槽。如果微孔穴为沟槽，则如(a)到(d)所示的横截面基本上与沟槽形细长微孔穴的 纵轴垂直。图18:示出在优选的方向上倾斜的微孔穴实例。示出靠近非膨胀的本发明可 膨胀空心部件表面的区域的纵截面。在该优选的实例中，微孔穴远离空心部件的插入方 向倾斜。当将本发明的可膨胀空心部件插入体腔如动脉或静脉中时，该优选实施方案进 一步保护生物活性物质免于磨去和擦去。该实施方案的空心部件优选以箭头所示方向插 入。“A”代表位于微孔穴中的生物活性物质。所示微孔穴可为孔隙和/或沟槽。各 微孔穴之间的距离可以如本图中所示是恒定的，或是随机的或具有任何其他布置。图19:示出靠近非膨胀的本 发明可膨胀空心部件表面的区域的纵截面。该图示 出插入时保护微孔穴中的生物活性物质免于磨去和擦去的本发明空心部件的另一个优选实施方案。示出该实例空心部件的可能插入方向。“A”代表位于微孔穴中的生物活性 物质。所示微孔穴可为孔隙和/或沟槽。各微孔穴之间的距离可以如本图中所示是恒定 的，或是随机的或具有任何其他布置。图20 用扫描电子显微镜拍摄的本发明可膨胀空心部件的一个实施方案的图 像。该图像示出一个已膨胀的本发明空心部件的表面中的半圆形微孔穴，其中所述半圆 形微孔穴的直径为300 μ m，深度为约120 μ m，宽度(开口)为约100 μ m。因此，当空 心部件膨胀时，所述微孔穴打开，如图14(b)的图所示。由聚异戊二烯构成的空心部件 获得所示结果。由胶乳制得的空心部件得到类似的结果。图21 用扫描电子显微镜拍摄的本发明可膨胀空心部件的一个实施方案的图 像。该图像示出非膨胀的本发明空心部件的表面中如图20所示的半圆形微孔穴。如所 示的，当本发明的可膨胀空心部件处于其松弛状态下时，所述微孔穴紧紧闭合(也如图 14(a)所示)。图22 示出(a)未经改变的浸渍模⑴和所得可膨胀管(2) ； (b)经改变的浸渍 模；(c)经改变的可膨胀管；和(d)已翻转的经改变的可膨胀管。
实施例实施例1 实验数据表明，将紫杉醇短期施用于人内皮祖细胞(EPC)和平滑肌细胞(SCM) 导致凋亡，因此抑制细胞增殖和迁移。此效果是剂量和时间依赖性的；提高紫杉醇浓度 并延长施用时间更加抑制细胞增殖和迁移。表明在其非膨胀状态下可膨胀空心部件容纳 超过6yg/mm2的紫杉醇。已经证实在动物试验中使用包含1-6 μ g/mm2量紫杉醇的可膨胀空心部件较有 效。因此，本发明最优选的应用是安装于气囊导管上的紫杉醇洗脱可膨胀空心部件 以治疗狭窄或再狭窄。另一个最优选的应用是安装于紫杉醇洗脱可膨胀空心部件(其安 装于气囊导管上)上的金属支架用于治疗狭窄或再狭窄。实施例2:利用膨胀装置将由聚异戊二烯制得的本发明管形可膨胀空心部件膨胀1.25倍。 采用钛蓝宝石激光在该可膨胀空心部件的表面上切出平均长度为约300 μ m的新月形微 孔穴。该激光设置如下脉冲持续时间150fS;波长800nm;光斑尺寸约30μιη;脉 冲能量3 μ J。实施例3:利用膨胀装置将如实施例2所述由聚异戊二烯制得的具有新月形微孔穴的管形 可膨胀空心部件膨胀2.5倍。随后将该空心部件置于利用高频声波产生微细液体喷雾的超 声喷雾系统中。喷嘴的工作振动频率设置为120kHz，以由浓度为250mg/ml的曲匹地尔乙醇溶
液产生小于20 μ m的中值液滴直径。将安装于膨胀工具上的可膨胀空心部件置于喷嘴下方，并以lmm/s的速度纵向 通过喷雾气体，同时以60rpm恒定旋转。
在三次连续运行后，利用光学显微镜检查空心部件的涂层。超过95%的新月形微孔穴呈现完全填充状态，而少于5%呈现不完全填充状态，不完全填充状态定义为微孔 穴边缘上出现漏斗或桥接。实施例4:采用实施例3中所描述的方法，用等量曲匹地尔(N，N- 二乙基-5-甲基-[1， 2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺)涂覆无任何表面改变的可膨胀空心部件样品和具有所 述新月形微孔穴的可膨胀空心部件样品，以获得约6 μ g/mm2的药物载量。随后将所述空心部件安装在气囊导管上并置于其中循环有温度为37°C的0.9%氯 化钠溶液的塑料管中。将所述空心部件留在管中，同时不断地更新氯化钠溶液，使得能 够利用HPLC-MS (高效液相色谱_质谱)分析给定时间的洗脱量。未经改变的可膨胀空心部件20秒释放超过其全部药物载量的80% ； 1小时后， 不能检测到进一步释放，即释放全部药物载量的100%。相比之下，具有新月形微孔穴的 可膨胀空心部件20秒失去低于其全部药物载量的50% ； 5小时后，仍可检测到药物从具 有新月形微孔穴的可膨胀空心部件释放。
权利要求
1.一种具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由弹性生物相容材料构成并且包含 至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物，其中所述可膨胀空心部件是多孔 的和/或在其表面中包含微孔穴。
2.权利要求1的可膨胀空心部件，其中所述空心部件可膨胀至其非膨胀状态下的周长 的至少110%。
3.权利要求1或2的可膨胀空心部件，其中在其非膨胀状态下所述空心部件的壁厚度 小于Imm0
4.权利要求1-3中任一项的可膨胀空心部件，其中所述空心部件的表面基本上不可渗 透液体和/或气体。
5.权利要求1-4中任一项的可膨胀空心部件，其中微孔穴是细长的。
6.权利要求5的可膨胀空心部件，其中所述细长微孔穴选自新月形沟槽、波状沟槽、 圆形沟槽、椭圆形沟槽、包含一个或更多个弯的沟槽、直沟槽、分叉沟槽及其组合。
7.权利要求5或6中任一项的可膨胀空心部件，其中所述细长微孔穴的长度不超过 2mm ο
8.权利要求1-7中任一项的可膨胀空心部件，其中所述微孔穴的深度为5μιη至 500 μ m。
9.权利要求1-8中任一项的可膨胀空心部件，其中所述微孔穴相对于所述空心部件的 表面是倾斜的。
10.权利要求1-9中任一项的可膨胀空心部件，其中所述微孔穴在所述可膨胀空心部 件的纵轴方向上是倾斜的。
11.权利要求1-10中任一项的可膨胀空心部件，其中当所述可膨胀空心部件处于其非 膨胀状态下时，所述微孔穴基本上是关闭的。
12.权利要求1-11中任一项的可膨胀空心部件，其中当所述可膨胀空心部件膨胀时， 所述微孔穴打开。
13.权利要求1-12中任一项的可膨胀空心部件，其中当所述可膨胀空心部件膨胀时， 所述微孔穴形成从所述可膨胀空心部件表面突出的边缘。
14.权利要求1-13中任一项的可膨胀空心部件，其中在其非膨胀状态下所述可膨胀空 心部件的内径小于1cm。
15.权利要求1-14中任一项的可膨胀空心部件，其中超过50%的所述生物活性物质 和任选的所述基体化合物位于所述微孔穴中。
16.根据权利要求1-15中任一项的可膨胀空心部件，其中所述弹性生物相容材料由选 自如下的材料构成、包含选自如下的材料或基本上由选自如下的材料构成天然橡胶、聚异戊二烯、异丁烯与异戊二烯的共聚物、卤化丁基橡胶、聚丁二烯、 苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯与丙烯腈的共聚物、氢化丁腈橡胶、氯丁二烯橡胶、 聚氯丁二烯、胶乳、氯丁橡胶、2-氯丁二烯聚合物、胶乳、聚对二甲苯、聚戊内酯、 聚-ε-癸内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚 物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、羟基丁酸酯/戊酸酯 共聚物、聚(1，4-二*恶烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二P恶烷-2-酮)、聚-对-二氧杂环己酮、聚酸酐、聚马来酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、由低聚己内酯二醇和低 聚二氧杂环己酮二醇制成的多嵌段聚合物、由PEG和聚对苯二甲酸丁二醇酯制成的聚醚 酯多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯乙交酯、聚(g_乙基 谷氨酸酯)、聚(dth-亚氨基碳酸酯)、聚(dte-共-dt-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸 酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙 烯基)吡咯烷酮、聚乙烯基醇、聚酯酰胺、二醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚(对-羧 基苯氧基)丙烷、聚羟基戊酸、聚环氧乙烷环氧丙烷、聚氨酯、包含氨基酸的聚氨酯、 聚醚酯如聚环氧乙烷、聚草酸亚烷基酯、聚原酸酯、脂质、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀 粉、胶原 蛋白、基于蛋白质的聚合物、聚氨基酸、玉米蛋白、聚羟基烷羧酸酯、果胶 酸、光化酸、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸 软骨素、右旋糖酐、β-环糊精、包含PEG和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、 明胶、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、磷脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚亚乙基胺、聚 酰亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯氨酯、聚乙烯酮、聚乙烯基卤化物、聚亚乙烯基卤化物、 聚乙烯醚、聚异丁烯、包含聚乙烯基官能团的芳族化合物、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷 酮、聚甲醛、聚氧化四亚甲基、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚醚氨酯、硅树脂-聚 醚氨酯、硅树脂-聚氨酯、硅树脂-聚碳酸酯-氨酯、聚烯烃弹性体、EPDM橡胶、氟硅 氧烷、羧甲基壳聚糖、聚芳醚醚酮、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚戊酸酯、羧 甲基纤维素、纤维素、人造丝、三醋酸人造丝、纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯、羟乙基 纤维素、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、乙基乙烯基乙酸酯、聚砜、环氧树脂、 ABS树脂、硅树脂如聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯基卤素、纤维素醚、纤维素三 乙酸酯、其共聚物、混合物和衍生物。
17.根据权利要求1-16中任一项的可膨胀空心部件，其中所述生物活性物质选自 血管收缩剂、血管舒张剂、肌肉弛缓剂、抗真菌药、细胞毒素剂、细胞毒素剂的前药、 病毒抑制剂、生理学或药理学上的丝裂原抑制剂、细胞抑制剂、化疗剂、肾上腺皮质抑 制剂、抗肾上腺素剂、雄激素或抗雄激素、抗贫血药、蛋白同化剂、麻醉剂、苏醒 药、抗过敏药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗生素、抗纤维蛋白溶解剂、抗惊 厥剂、血管形成抑制剂、抗胆碱能药、酶、辅酶、抗组胺剂、抗高血压药、抗低血压 药、抗凝血剂、防腐剂、抗出血剂、受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、抗肌无力药、消炎 剂、退热剂、糖皮质激素、止血剂、免疫球蛋白或其片段、趋化因子、促细胞分裂剂、 细胞分化因子、激素、免疫抑制剂、免疫刺激剂、盐皮质激素、麻醉药、载体、肽、 (副)_拟交感神经药、(副)_交感神经阻滞药、蛋白质、细胞、镇静剂、解痉剂、伤口 愈合物质及其组合。
18.根据权利要求1-17中任一项的可膨胀空心部件，其中在其非膨胀状态下所述可膨 胀空心部件包含至少0.5 μ g生物活性物质/平方毫米表面。
19.根据权利要求1-18中任一项的可膨胀空心部件，其中所述基体化合物选自聚戊内 酯、聚-ε-癸内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的 共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、羟基丁酸酯/戊 酸酯共聚物、聚(1，4-二 W恶烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二 W恶烷-2-酮)、聚-对-二氧杂环己酮、聚酸酐、聚马来酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸 酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、由低聚己内酯 二醇和低聚二氧杂环己酮二醇制成的多嵌段聚合物、由PEG和聚对苯二甲酸丁二醇酯制 成的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯乙交酯、聚 (g-乙基谷氨酸酯)、聚(dth-亚氨基碳酸酯)、聚(dte-共-dt-碳酸酯)、聚(双酚A-亚 氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、 聚(N-乙烯基)吡咯烷酮、聚乙烯基醇、聚酯酰胺、二醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、 聚(对-羧基苯氧基)丙烷、聚羟基戊酸、聚环氧乙烷环氧丙烷、聚氨酯、主链中具有 氨基酸的聚氨酯、聚醚酯如聚环氧乙烷、聚草酸亚烷基酯、脂质、角叉菜胶、纤维蛋白 原、淀粉、胶原蛋白、包含蛋白质的聚合物、蛋白质、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米 蛋白、聚羟基烷羧酸酯、果胶酸、光化酸、羧甲基硫酸酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖 及其衍生物、硫酸乙酰肝素及其衍生物、肝素、硫酸软骨素、右旋糖酐、β-环糊精、 PEG和聚丙二醇的共聚物、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、胶原蛋白-N-羟基琥珀酰亚胺、 磷脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酰胺、 聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚亚乙基胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯氨酯、聚 乙烯酮、聚乙烯基卤化物、聚亚乙烯基卤化物、聚乙烯醚、聚异丁烯、聚乙烯基化合 物、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚氧化四亚甲基、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟 乙烯、聚醚氨酯、硅树脂-聚醚氨酯、硅树脂-聚氨酯、硅树脂-聚碳酸酯-氨酯、聚 烯烃、EPDM橡胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚芳醚醚酮、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸 乙二醇酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、人造丝、三醋酸人造丝、纤维素硝酸酯、纤维素 乙酸酯、羟乙基纤维素、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯、乙基乙烯基乙酸酯、聚 砜、聚对二甲苯、环氧树脂、ABS树脂、硅树脂如聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯 基卤素、纤维素醚、纤维素三乙酸酯、壳聚糖、N，N-二乙基烟酰胺、N-吡啶甲基烟酰 胺、N-烯丙基烟酰胺、水杨酸钠、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、间苯二酚、N，N-二 甲基烟酰胺、N-甲基烟酰胺、丁基脲、邻苯三酚、N-吡啶甲基乙酰胺、盐酸普鲁卡因、 烟酰胺、吡啶、3-吡啶甲基胺、布洛芬钠、二甲苯磺酸钠、氨基甲酸乙酯、6-羟基-N， N-二乙基烟酰胺、对甲苯磺酸钠、盐酸吡哆醛、1-甲基-2-吡咯烷酮、苯甲酸钠、2-吡 咯烷酮、乙基脲、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基乙酰胺、异烟胼、碘普罗胺、造影剂、 碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇、碘昔兰、碘曲仑、 碘克沙醇、碘沙葡胺及组合、衍生物和组合的共聚物。
20.一种制造具有至少一个开口的可膨胀空心部件的方法，其由弹性生物相容材料构 成并且包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物，所述方法包括步骤(a)使所述可膨胀空心部件膨胀至其非膨胀周长的至少110%，和(b)使所述可膨胀空心部件的外表面与至少一种生物活性物质和/或至少一种基体化 合物接触。
21.根据权利要求20的方法，还包括选自如下步骤的至少一个附加步骤(c)使所述可膨胀空心部件松弛，使得其周长比步骤(a)中所述可膨胀空心部件的周 长小；(d)在所述弹性生物相容材料中切出细长微孔穴；和(e)机械翻转所述可膨胀空心部件。
22.根据权利要求21的方法，其中所述步骤(a)和(b)、或(b)和(c)同时进行。
23.根据权利要求21或22的方法，其中(i)步骤(e)在步骤(a)之前和/或步骤(b)之后和/或步骤(c)之后进行；(ii)步骤(a)和(b)按该顺序进行；(iii)步骤(a)、(d)和(b)按该顺序进行；(iv)步骤(e)、(a)和(b)按该顺序进行；或(ν)步骤(b)、(e)、(b)按该顺序进行，其中在第一步骤(b)中使用与第二步骤(b) 中不同的生物活性物质。
24.根据权利要求20-23中任一项的方法，其中所述步骤(a)中的膨胀利用可膨胀医 疗器械或机械工具进行。
25.根据权利要求20-24中任一项的方法，其中所述可膨胀空心部件为管状结构，优 选具有两个开口端并包含选自新月形沟槽、波状沟槽、圆形沟槽、椭圆形沟槽、包含一 个或更多个弯的沟槽、直沟槽、分叉沟槽及其组合的许多细长微孔穴。
26.—种可通过权利要求20-25中任一项的方法制得的可膨胀空心部件。
27.一种至少部分地被根据权利要求1-19或26中任一项的可膨胀空心部件覆盖的医 疗器械。
28.根据权利要求27的医疗器械，其中所述医疗器械选自支架、气囊导管、探针、假 体、内窥镜、起搏器、心脏去颤器和灌流导管。
29.根据权利要求28的医疗器械，其中所述医疗器械为气囊导管；并且其中所述可 膨胀空心部件至少部分地被支架覆盖。
30.根据权利要求28的医疗器械，其中所述医疗器械为支架；并且其中所述支架在 气囊导管上。
31.根据权利要求28-30中任一项的医疗器械，其中所述气囊导管包括热气囊、冷气 囊、阻断气囊、瓣膜成形气囊和/或保护装置。
32.根据权利要求28-30中任一项的医疗器械，其中所述气囊导管为包括热气囊或冷 气囊的灌流导管。
33.根据权利要求28-32中任一项的医疗器械，其中所述气囊导管和所述可膨胀空心 部件通过至少一个夹持件彼此连接。
34.根据权利要求27-33中任一项的医疗器械，其中所述医疗器械在其非膨胀状态下 的周长比所述可膨胀空心部件在其非膨胀状态下的内周长大。
35.一种包括至少一个根据权利要求1-19或26中任一项的可膨胀空心部件和至少一 个医疗器械的成套用具。
36.根据权利要求35的成套用具，其中所述医疗器械选自支架、气囊导管、探针、假 体、内窥镜、起搏器、心脏去颤器和灌流导管。
37.根据权利要求35或36的成套用具，其中所述医疗器械在其非膨胀状态下的周长 比所述可膨胀空心部件在其非膨胀状态下的内周长大。
38.根据权利要求1-19或26中任一项的可膨胀空心部件用于制造用于治疗选自狭 窄、再狭窄、体内导管狭窄、有缺陷的旁路术、血栓、切开、肿瘤、钙化、动脉硬化、炎症、自身免疫应答、坏死、损伤的吻合、损伤、过敏、疣、超增殖、感染、烫伤、浮 肿、凝血、长疤、烧伤、冻伤和淋巴管炎的疾病或医学上机能不全的增强的气囊导管的 用途。
39.根据权利要求1-19或26中任一项的可膨胀空心部件用作用于治疗选自狭窄、再 狭窄、体内导管狭窄、有缺陷的旁路术、血栓、切开、肿瘤、钙化、动脉硬化、炎症、 自身免疫应答、坏死、损伤的吻合、损伤、过敏、疣、超增殖、感染、烫伤、浮肿、凝 血、长疤、烧伤、冻伤和淋巴管炎的疾病或医学上机能不全的治疗装置的用途。
40.根据权利要求1-19或26中任一项的可膨胀空心部件用于保护医疗器械或生物组 织免于受到机械应力、热应力、化学应力和/或微生物影响的用途。
全文摘要
本发明涉及具有至少一个开口的可膨胀空心部件，其由弹性生物相容材料构成并且包含至少一种生物活性物质和任选的至少一种基体化合物。本发明还提供制造所述可膨胀空心部件的方法、至少部分覆盖有所述空心部件的医疗器械、包括本发明所述空心部件的成套用具以及所述空心部件作为治疗装置和用于保护医疗器械的用途。
文档编号A61L31/14GK102015009SQ200980116343
公开日2011年4月13日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年3月31日
发明者克里斯蒂安·里克特, 托尔斯滕·海尔曼, 萨比娜·波斯特 申请人:Avidal导管股份有限公司