用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法

专利名称：用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法
用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法交叉引用本申请案主张以下的权利2008年5月14日申请的美国临时申请案第 61/127,713号、2008年6月10日申请的美国临时申请案第61/060,425号、2008年6月 20日申请的美国临时申请案第61/074,583号、2008年9月4日申请的美国临时申请案第 61/094,384号、2008年9月29日申请的美国临时申请案第61/101,112号、2008年12月 22日申请的美国临时申请案第61/140,033号、2008年9月8日申请的美国临时申请案第 61/095,248号、2008年8月11日申请的美国临时申请案第61/087,940号、2008年7月 21日申请的美国临时申请案第61/082,450号、2008年12月22日申请的英国申请案第 0823378.5号，其各自以全文引用的方式并入本文中。
背景技术：
脊椎动物具有一双耳朵，对称地位于头部的相对侧。耳朵用作检测声音的 感觉器官与维持平衡和体位的器官。耳朵一般分成三个部分外耳(outer ear)、中耳 (aurismedia/middle ear)禾口内耳(auris interna/inner ear)。

发明内容
本文描述用于将至少一种皮质类固醇控制释放至耳朵的至少一个结构或区域的 组合物、调配物、制造方法、治疗方法、用途、试剂盒和传递装置。本文公开用于将皮 质类固醇传递至耳朵的控制释放调配物。在一些实施例中，耳朵的目标部分是中耳。在 一些实施例中，耳朵的目标部分是内耳。在其它实施例中，耳朵的目标部分是中耳与内 耳。在一些实施例中，控制释放调配物另外包含用于将皮质类固醇传递至目标耳结构的 迅速释放或速释组分。所有调配物均包含耳可接受的赋形剂。本文还公开通过投予包含皮质类固醇的控制释放调配物来治疗耳部病症的方 法、组合物和装置。在一些实施例中，耳部病症是美尼尔氏病(Meniere' s disease)、 美尼尔氏综合征(Meniere' s syndrome)或感觉神经性听力下降。在其它实施例中，耳 部病症是自体免疫性内耳病症(AIED)。本文还公开局部传递控制释放类固醇组合物和 调配物来抑制或改善由AIED所致的听觉和前庭损伤，AIED可由其它自体免疫性病状引 起，所述自体免疫性病状包括强直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、全身性红斑狼疮 (SystemicLupus Erythematosis，SLE)、史格伦综合征(Sjogren's Syndrome)、寇甘氏病 (Cogan ‘ sdisease)、溃疡性结肠炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener ‘ s granulomatosis)、 类风湿性关节炎、硬皮病和贝赫切特氏病(Behcet' s disease)(也称为白塞氏病 (Bechet' sdisease/adamantiades))。在其它实施例中，耳部病症是中耳炎。在其它实 施例中，耳部病症是前庭神经元炎、体位性眩晕、拉姆齐亨特综合征(Ramsay Hunt' s Syndrome)(带状疱疹感染)、梅毒感染、药物诱发型内耳损伤、听神经肿瘤、老年性耳 聋、耳硬化症或颞下颂关节病。 本文描述用于治疗耳部病症的控制释放组合物和装置，其包含治疗有效量的皮质类固醇、耳可接受的控制释放赋形剂和耳可接受的控制释放媒剂。在一方面，耳可 接受的控制释放赋形剂选自耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的凝 胶、耳可接受的水凝胶、耳可接受的热可逆性凝胶或其组合。在一些实施例中，调配组合物的pH值和实用重量渗透摩尔浓度和/或容量渗透 摩尔浓度以确保维持目标耳结构的内稳定。外淋巴适合的容量渗透摩尔浓度/重量渗透 摩尔浓度是在投予本文所述的医药调配物期间维持目标耳结构的内稳定的实用/可传递 的容量渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度。举例来说，外淋巴的容量渗透摩尔浓度在约270_300mOsm/L之间，且本文所述 的组合物任选地经调配以提供约150至约I000m0sm/L的实用容量渗透摩尔浓度。在某 些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴) 处提供约150至约500mOSm/L以内的实用和/或可传递的容量渗透摩尔浓度。在某些 实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处 提供约200至约400m()sm/L以内的实用容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所 述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约250至约 320mOSm/L以内的实用容量渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目 标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150至约500m()sm/L、约 200至约400m()sm/L或约250至约320m()sm/L以内的外淋巴适合的容量渗透摩尔浓度。 在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内 耳和/或外淋巴和/或内淋 巴)处提供约150至约500m0sm/kg、约200至约400m0sm/kg或约250至约320m0sm/ kg以内的外淋巴适合的重量渗透摩尔浓度。类似地，外淋巴的pH值为约7.2-7.4，且本 发明调配物的pH值经调配(例如通过使用缓冲剂)以提供约5.5至约9.0、约6.0至约8.0 或约7.0至约7.6的外淋巴适合的pH值。在某些实施例中，调配物的pH值在约6.0至约 7.6范围内。在某些情况下，内淋巴的pH值为约7.2-7.9，且本发明调配物的pH值经调 配(例如通过使用缓冲剂)在约5.5至约9.0范围内，在约6.6至约8.0范围内或在约7.0 至约7.6范围内。在一些方面，耳可接受的控制释放赋形剂是生物可降解的和/或生物可排除的 (例如降解和/或通过尿、粪便或其它排除途径排除)。在另一方面，控制释放组合物另 外包含耳可接受的粘膜粘附剂、耳可接受的渗透增强剂或耳可接受的生物粘附剂。在一方面，控制释放组合物使用药物传递装置传递，所述药物传递装置是针 和注射器、泵、微注射装置和原位形成海绵状材料或其组合。在一些实施例中，控制 释放组合物的皮质类固醇具有有限或非全身性释放，当全身投予时具有毒性，具有不 良pK特征或其组合。在其它方面，皮质类固醇是地塞米松(dexamethasone)、倍他米 丰公(betamethasone)、拨尼丰公龙(prednisolone)、甲拨尼龙(methylprednisolone)、脱氧 皮质酮(deoxycorticosterone)、11-脱氧皮质酮、18-羟基-11-脱氧皮质酮、倍氯米松 (beclomethasone)、曲安西龙(triamcinolone)或其组合。在另一方面，皮质类固醇是类固 醇的磷酸盐或酯前药。在另一方面，皮质类固醇是类固醇的盐。本文还公开治疗耳部病症的方法，所述方法包含如下投予本文公开的组合物和 调配物至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一 次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或一月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次或每十二个月 一次。在特定实施例中，本文所述的控制释放调配物在控制释放调配物的后续剂量之间 向内耳提供持续剂量的皮质类固醇。即，仅举一个实例来说，如果每10天经由鼓室内注 射向圆窗(roundwindow)膜投予新剂量的皮质类固醇控制释放调配物，那么在这10天的 时间期间，控制释放调配物向内耳提供有效剂量的皮质类固醇(例如穿过圆窗膜)。在另一方面，投予组合物以使组合物与圆窗膜接触。在一方面，组合物是通过 鼓室内注射投予。本文提供经调配提供治疗有效量的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙的用于治疗 耳部疾病或病状的医药组合物或装置，所述医药组合物或装置包含实质上低的地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙降解产物，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以上选 自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药 学上可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；(iv)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(Vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(CfU)的微生物剂，和(Vii)每千克个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含⑴约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药 学上可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚 氧丙烯三嵌段共聚物；和(iii)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含⑴约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药 学上可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；和(iv)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约150与500m()sm/L之间的实用 容量渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约200与400m()sm/L 之间的实用容量渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约250与 320mOsm/L之间的实用容量渗透摩尔浓度。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少3天的时间。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医 药调配物或装置中释放持续至少5天的时间。在一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或 泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少10天的时间。在一些实施例中，地塞 米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少14天的时间。在一 些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从上述医药调配物或装置中释放持续至少1 个月的时间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈游离酸、游离醇、盐或前药形 式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈 游离酸、游离醇、盐或前药或其组合形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈多颗粒形式的地塞米松、甲泼 尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈微米尺寸化粒子形式 的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈微 米尺寸化粉末形式的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。在一些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值在约5.5至约8.0之间。在一 些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值在约6.0至约8.0之间。在一些实施例中， 上述医药组合物或装置的pH值在约6.0至约7.6之间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少于100个菌落形 成单位(Cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少 于50个菌落形成单位(Cfo)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每 克调配物含有少于10个菌落形成单位(cfo)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每千克个体体重少于5个内毒素 单位(EU)。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每千克个体体重少于4个内毒 素单位(EU)。 在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约19°C至约42°C之间的胶凝温 度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约19°C至约37°C之间的胶凝温度。在 一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约19°C至约30°C之间的胶凝温度。在一些实施例中，医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施 例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或生物可排除的(例如通过 生物降解过程从身体排除共聚物，例如在尿、粪便等中排除)。在一些实施例中，本文所 述的医药组合物或装置另外包含粘膜粘附剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物 或装置另外包含渗透增强剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含 增稠剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含染料。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含选自以下的药物传递 装置针和注射器、泵、微注射装置、吸液芯、原位形成海绵状材料或其组合。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是地塞米松、甲泼尼龙或泼尼 松龙或其医药学上可接受的盐具有有限的或没有全身性释放、全身性毒性、不良PK特征 或其组合的医药组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，地塞 米松、甲泼尼龙或泼尼松龙呈自由碱、游离酸、盐、前药或其组合形式。在本文所述的 医药组合物或装置的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙是以磷酸盐或酯前药的形式投予。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，类固醇是磷酸地塞米 松或醋酸地塞米松。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含地塞米松、甲 泼尼龙、泼尼松龙或其医药学上可接受的盐、前药或其组合作为速释剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是地塞米松、甲泼尼龙或泼尼 松龙包含多颗粒的医药组合物或装置。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置 是地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙基本上呈微米尺寸化粒子形式的医药组合物或装置。 在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，地塞米松呈地塞米松微粉末形式。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含额外治疗剂。在一 些实施例中，额外治疗剂是Na/KATPase调节剂、化学治疗剂、胶原蛋白、Y球蛋白、 干扰素、抗微生物剂、抗生素、局部作用麻醉剂、血小板活化因子拮抗剂、耳保护剂 (otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制剂、抗眩晕剂、血管加压素(vasopressin)拮抗剂、 抗病毒剂、止吐剂、抗TNF剂、血管加压素受体调节剂、甲氨喋呤(methotrexate)、环磷 酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制剂、大环内酯、拉坦前列腺素(Iatanoprost)、TNF转 化酶抑制剂、IKK抑制剂、谷氨酸受体调节剂、抗细胞凋亡剂、神经保护剂、沙力度胺 (thalidomide)、c_jun抑制剂化合物、透明质酸酶(hyaluronidase)、抗氧化剂、IL-I β调 节剂、ERR-β拮抗剂、IGF-I调节剂、钟样受体(Toll-like receptor)、KCNQ通道调节 齐IJ、神经妥乐平(neurotropin)调节剂、ATOH调节剂或其组合。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是医药组合物或装置的pH值在 约6.0至约7.6之间的医药组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，具有通式E106 P70 E106的聚 氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40 1至约5 1。在一些实施例 中，增稠剂是羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在一些实施例中，耳部疾病或病状是美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下 降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。本文还提供治疗耳部疾病或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予包 含治疗有效量的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙的鼓室内组合物或装置，所述组合物或 装置包含实质上低的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙降解产物，所述组合物或装置另外 包含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药 学上可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚
氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；(iv)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；
(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(Vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(CfU)的微生物剂，和(Vii)每千克个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。在本文所述的方法的一些实施例中， 地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从组合物 或装置中释放持续至少3天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从组合物或装置中释放持续至少5天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从组合物或装置中释放持续至少10天的时 间。在上述方法的一些实施例中，地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙基本上呈微米尺寸化 粒子的形式。在本文所述的方法的一些实施例中，组合物穿过圆窗投予。在本文所述的方法 的一些实施例中，所述耳部疾病或病状是美尼尔氏病、突发性感觉神经性听力下降、噪 声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。


图1说明地塞米松与不同浓度的泊洛沙姆407 (Poloxamer 407)的活体外释放曲线。图2说明调配物的平均溶解时间(MDT)与P407浓度之间的关系。图3说明含17% P407的各种类固醇调配物的释放曲线。图4说明调配物的平均溶解时间(MDT)与表观粘度之间的相关性。图5说明浓度对巴伦诺斯(Blan0se)精制CMC水溶液的粘度的影响。图6说明浓度对美多秀(Methocel)水溶液的粘度的影响。图7说明凝胶在鼓室内注射后留在豚鼠耳朵中长达5天。图8说明本文所述调配物的凝胶排除时程。图9说明本文所述调配物的释放曲线。
具体实施例方式本文提供控制释放皮质类固醇组合物和调配物，其用于治疗耳朵的疾病，包括 美尼尔氏病和感觉神经性听力下降。少数治疗产品可用于治疗诸如AIED等耳部病症，然而，目前使用经由经口、静 脉内或肌肉内途径的全身性途径来传递这些治疗剂。全身性药物投予可能会导致药物浓 度位势不相等，其中血清中的循环含量较高而目标中耳和内耳器官结构中的含量较低。 因而，需要相当大量的药物来克服这一不相等以向内耳传递足够的治疗有效量。另外， 因为需要高血清量来实现足够的向目标部位的局部传递，所以全身性药物投予可能会增 加全身性毒性和不良副作用的可能性。全身性毒性也可能因治疗剂被肝脏分解并加工， 形成有效消除通过所投予的治疗剂所获得的任何益处的毒性代谢物而发生。为克服全身性传递的毒性和伴随副作用，本文公开用于向目标耳结构局部传递 治疗剂的方法和组合物和装置。到达例如前庭和耳蜗器官将要穿过中耳(包括圆窗膜)、 卵形窗/镫骨足板、环状韧带和穿过听囊/颞骨。因此，本文提供控制释放皮质类固醇调配物和组合物，其用于局部治疗目标耳 结构，从而避免由全身性投予皮质类固醇调配物和组合物所致的副作用。局部施用的皮 质类固醇调配物和组合物和装置与目标耳结构相容，并且直接投予至所要目标耳结构， 例如耳蜗区、鼓室腔或外耳，或投予至与内耳区域直接连通的结构，包括(但不限于) 圆窗膜、蜗窗嵴或卵形窗膜。通过特异性地靶向耳结构，可避免由全身性治疗所致的不 良副作用。此外，临床研究显示使药物与耳蜗的外淋巴长期接触具有益处，例如当多次给予治疗剂时，对突发性听力下降具有改良的临床功效。因此，通过提供控制释放皮质 类固醇调配物或组合物来治疗耳部病症，可向罹患耳部病症的个体或患者提供恒定的、 可变的和/或长期的皮质类固醇源，从而降低或消除治疗的可变性。因此，本文公开的 一个实施例是提供使得至少一种皮质类固醇能够在可变或恒定速率下以治疗有效剂量释 放，诸如以确保至少一种药剂连续释放的调配物。在一些实施例中，本文公开的皮质类 固醇以速释调配物或组合物形式投予。在其它实施例中，类固醇和/或ATPase调节剂 以连续、可变或以脉动方式释放的持续释放调配物或其变体形式投予。在又其它实施例 中，皮质类固醇调配物是以连续、可变或以脉动方式释放的速释与持续释放调配物或其 变体形式投予。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参看例如Oros : 释放系统，强生公司(Johnson & Johnson))。另外，目标耳结构的局部 治疗还能够经受使用先前不适合使用的治疗剂，包括 具有不良pK特征、不良摄取、低全身性释放和/或毒性问题的治疗剂。由于皮质类固醇 调配物和组合物和装置可局部靶向目标而且在内耳中存在生物血液障壁，所以由利用先 前表征的毒性或无效皮质类固醇进行治疗所致的不良作用的风险将降低。因此，本文实 施例的范围内还涵盖在耳部病症的治疗中使用先前已因皮质类固醇的不良作用或无效性 而被专业人士否决的皮质类固醇。本文公开的实施例内还包括使用其它耳相容性药剂与本文公开的皮质类固醇调 配物和组合物和装置组合。当使用时，这些药剂辅助治疗由自体免疫性病症所致的听力 或平衡能力下降或功能异常，包括眩晕、耳鸣、听力下降、平衡障碍、感染或其组合。 因此，还涵盖使用改善或降低眩晕、耳鸣、听力下降、平衡障碍、感染、发炎反应或其 组合的影响的药剂与以下组合皮质类固醇，包括抗TNF剂、止吐剂、化学治疗剂，包 括环磷酰胺(Cytoxan)、硫唑嘌呤(azathiaprine)或甲氨喋呤；用以下进行的治疗胶原蛋 白、Y球蛋白、干扰素、考帕松(Copaxone)、中枢神经系统剂、局部作用麻醉剂、抗生 素、血小板活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂和其组合。另外，向有需要的个体的目标耳朵区域(包括内耳)提供本文所述的耳可接受的 控制释放皮质类固醇调配物和治疗，且另外投予有需要的个体口服剂量的皮质类固醇。 在一些实施例中，在投予耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物之前，投予口服剂量的 皮质类固醇，并且随后口服剂量在提供耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物的时间内 逐渐减少。或者，在投予耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物期间，投予口服剂量的 皮质类固醇，并且随后口服剂量在提供耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物的时间内 逐渐减少。或者，在已开始投予耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物之后，投予口服 剂量的皮质类固醇，并且随后口服剂量在提供耳可接受的控制释放皮质类固醇调配物的 时间内逐渐减少。另外，本文所包括的皮质类固醇医药组合物或调配物或装置还包括载剂、佐 齐IJ，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲 齐U。这些载剂、佐剂和其它赋形剂应与目标耳结构所在的环境相容。因此，特别涵盖无 耳毒性或具有最低限度耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂以允许在对目标区或区域具有最小 副作用下有效治疗本文涵盖的耳部病症。为防止耳毒性，本文公开的皮质类固醇医药组 合物或调配物或装置任选靶向目标耳结构的独特区域，包括(但不限于)鼓室腔、前庭骨迷路和膜迷路、耳蜗骨迷路和膜迷路以及位于内耳中的其它解剖学或生理学结构。某些定义如本文所使用的术语“耳可接受”就调配物、组合物或成分来说包括不对所治疗个体的中耳和内耳产生持续的有害影响。如本文所使用的“耳医药学上可接受”是指 诸如载剂或稀释剂等物质不消除化合物对于中耳和内耳的生物活性或性质，并且对中耳 和内耳的毒性相对较低或低，即物质投予个体而不产生不当生物作用或以有害方式与组 合物中所含的任何组分发生相互作用。如本文所使用，通过投予特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾 病、病症或病状的症状是指归因于投予化合物或组合物或由投予化合物或组合物所引起 的严重程度的任何降低、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，而不论这些作用是永久 性的还是暂时性的，持续的还是短暂的。“抗氧化剂”是耳医药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基化羟基甲苯 (BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，需要时抗 氧化剂增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用，包括与本文公 开的皮质类固醇组合使用的药剂。“内耳”是指内耳，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。“耳生物利用率”或“内耳生物利用率”或“中耳生物利用率”或“外耳生物 利用率”是指所投予剂量的本文公开的化合物在所研究的动物或人类的目标耳结构中可 利用的百分比。“中耳”是指中耳，包括鼓室腔、听小骨和连接中耳与内耳的卵形窗。“外耳”是指外耳，包括耳廓、耳道和连接外耳与中耳的鼓膜。“血浆浓度”是指本文提供的化合物在个体血液的血浆组分中的浓度。“载剂物质”是与皮质类固醇、目标耳结构和耳可接受的医药调配物的释放曲 线性质相容的赋形剂。这些载剂物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表 面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳医药学上相容的载剂 物质”包括(但不限于)阿拉伯胶(acacia)、明胶、胶状二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸 钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白 酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和 纤维素结合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶(carrageenan)、甘油单酯、甘油二酯、预胶 凝化淀粉等。术语“稀释剂”是指用于在传递之前稀释皮质类固醇且与目标耳结构相容的化 合物。“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制皮质类固醇在液体介质中的扩散和 均一性的物质。扩散促进剂/分散剂的实例包括(但不限于)亲水性聚合物、电解质、 Tween 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP ；市面上称为Piasdcme )，和基于碳水化
合物的分散剂，诸如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素 (例如 HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M 和 HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、
甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基 甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA),乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯 酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer) (例如泊洛尼克F127、泊洛尼克F68 、F88 和F108 ,其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌 段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如特求尼克908 ，也称为泊洛沙胺908 ,其是 通过向乙二胺依次添加环氧丙烷和环氧乙烷所得到的四官能性嵌段共聚物(巴斯夫公司 (BASFCorporation),新泽西州帕西帕尼(Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚 乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸 乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量为约300至约6000、或约3350 至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯_80、海藻 酸钠、胶(诸如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原类(xanthans)，包括黄原胶)、糖、纤 维素类(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻 酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚 维酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖(chitosan)禾口 其组合。还使用诸如纤维素或三乙基纤维素等增塑剂作为分散剂。适用于本文公开的皮 质类固醇的脂质体分散液和自乳化分散液中的可选分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷 脂酰胆碱(c8-C18)、磷脂酰乙醇胺(c8-cl8)、磷脂酰甘油(c8_c18)、来自卵或大豆的天 然磷脂酰胆碱、来自卵或大豆的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。“药物吸收”或“吸收”是指皮质类固醇从投药的局部部位(仅举例来说，内 耳的圆窗膜)和穿过障壁(圆窗膜，如下文所述)进入内耳或内耳结构的移动过程。如 本文所使用的术语“共投予”等打算涵盖投予单个患者皮质类固醇，且打算包括通过相 同或不同投药途径或在相同或不同时间投予皮质类固醇的治疗方案。如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指预期所投予的皮质类固 醇足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或一种以上症状的量。举例来说， 投予本文公开的皮质类固醇药剂的结果是减少和/或减轻AIED的病征、症状或病因。举 例来说，用于治疗用途的“有效量”是皮质类固醇(包括本文公开的调配物)提供疾病 症状减少或改善而无过度不良副作用所需的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效 量。本文公开的皮质类固醇组合物的“有效量”是有效达成所要药理学效果或治疗改善 而无过度不良副作用的量。应了解，在一些实施例中，“有效量”或“治疗有效量”因 所投予的化合物的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、所治疗病状、所治疗病状的严 重程度和开处方医师的判断的变化而随个体变化。还应了解，基于药物动力学和药效学 的考虑，延长释放给药格式中的“有效量”可与速释给药格式中的“有效量”不同。术语“增强”是指增加或延长皮质类固醇的所要效果的效力或持续时间，或减 弱随投予治疗剂而发生的诸如局部疼痛等任何不利症状。因此，就增强本文公开的皮质 类固醇的效果来说，术语“增强”是指能够增加或延长与本文公开的皮质类固醇组合使 用的其它治疗剂的效果的效力或持续时间。如本文所使用的“增强有效量”是指皮质类 固醇或其它治疗剂的足以增强另一治疗剂或皮质类固醇在所要系统中的效果的量。当用 于患者中时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的严重程度和病程、先前疗 法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。术语“抑制”包括阻止 、减缓或逆转必需治疗的患者的病状(例如AIED)的发展或病状的进展。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。“药效学”是指决定目标耳结构内所要部位处相对于药物浓度所观察到的生物 反应的因素。“药物动力学”是指决定在目标耳结构内所要部位处达到并维持适当药物浓度 的因素。在预防性应用中，将本文所述的含有皮质类固醇的组合物投予易患或另外有风 险罹患特定疾病、病症或病状(例如美尼尔氏病)的患者，或罹患与AIED相关的疾病的 患者，仅举例来说，所述疾病包括强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮(SLE)、史格伦综合 征、寇甘氏病、溃疡性结肠炎、韦格纳氏肉芽肿病、发炎性肠病、类风湿性关节炎、硬 皮病和贝赫切特氏病。这种量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，确切量还取 决于患者的健康状态、体重等。如本文所使用的“医药装置”包括投予耳朵之后提供用于延长释放本文所述的 活性剂的储积器的任何本文所述的组合物。“前药”是指在活体内转化成母体药物的皮质类固醇。在某些实施例中，前 药经一个或一个以上步骤或过程酶促代谢成化合物的生物活性、医药活性或治疗活性形 式。为制造前药，对医药活性化合物进行修饰以使活性化合物将在活体内投予之后再 生。在一个实施例中，前药经设计以改变药物的代谢稳定性或传输特征，屏蔽副作用或 毒性或改变药物的其它特征或性质。在一些实施例中，本文提供的化合物被衍生成适合 的前药。“圆窗膜”是人类中覆盖耳蜗窗(也称为圆形窗、正圆窗或圆窗)的膜。在人 类中，圆窗膜的厚度为约70微米。“增溶剂”是指耳可接受的化合物，诸如三乙酰甘油酯、柠檬酸三乙酯、油 酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、癸酸钠、蔗糖酯、烷基糖苷、多库酯钠(sodium doccusate)、维生素ETPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固 醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单乙基醚 (transcutol)、丙二醇和异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)等。“稳定剂”是指与目标耳结构的环境相容的化合物，诸如任何抗氧化剂、缓冲 齐U、酸、防腐剂等。稳定剂包括(但不限于)会产生任何以下作用的试剂(1)提高赋形 剂与容器或传递系统(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)提高组合物组分的稳定性， 或(3)提高调配物稳定性。如本文所使用的“稳态”是指当投予目标耳结构的药物的量等于一个给药时间 间隔内消除的药物的量时，在目标结构内产生平稳或恒定水平的药物暴露。如本文所使用的术语“个体”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人 类。术语患者与个体可互换使用。“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠、 TWeen 60或80、三乙酰甘油酯、维生素ETPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱 水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如Pluronic (巴斯夫公司(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚 和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10 (octoxynol 10)、辛苯聚醇40 (octoxynol 40)。在一些实 施例中，纳入表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性减轻、缓解或改善疾病 或病状症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状(例如 阻止疾病或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引起的 病状，或终止疾病或病状的症状。耳的解剖学如下图所示，外耳是器官的外部部分且由耳廓(pinna/auricle)、耳道(外耳道) 和鼓膜的向外部分(也称为耳鼓)构成。耳廓是外耳的肉质部分，可见于头的侧面，其 用于收集声波且将声波导向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集声波并将声波导向鼓 膜和中耳。中耳是空气填充的空腔，称为鼓室腔，在鼓膜后方。鼓膜也称为耳鼓，是隔开 外耳与中耳的薄膜。中耳位于颞骨内，且在这一空间内包括三块耳骨(听小骨)；锤骨、 砧骨和镫骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成横跨鼓室腔空间的桥。锤骨的一 端附着于鼓膜，其前端连接于砧骨，而砧骨又连接于镫骨。镫骨附着于卵形窗，卵形窗 是位于鼓室腔内的两个窗中的一个。称为环状韧带的纤维组织层连接镫骨与卵形窗。来 自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动经由听小骨和卵形窗传播到达耳蜗，将运动转移 到内耳中的流体。因此，听小骨的排列提供鼓膜与流体填充内耳的卵形窗之间的机械联 动，其中声音转变并转换到内耳以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵形窗的硬度、刚性 或活动性丧失导致听力下降，例如耳硬化症或镫骨刚性。鼓室腔还经由咽鼓管连接于咽喉。咽鼓管能够平衡外部空气与中耳空腔之间的 压力。圆窗是内耳的一个组件但也可在鼓室腔内接近，其通向内耳的耳蜗。圆窗被圆窗 膜覆盖，圆窗膜由三个层组成外层或粘膜层、中间层或纤维层、和内膜，内膜直接与 耳蜗流体连通。因此，圆窗经由内膜直接与内耳连通。卵形窗和圆窗中的运动是互连的，S卩，当镫骨将鼓膜运动传播到卵形窗以相对 于内耳流体向内移动时，圆窗(更准确地说，圆窗膜)相应地推出并远离耳蜗流体。圆窗 的这一运动使得耳蜗内的流体运动，这又导致耳蜗内毛细胞运动，从而转换听力信号。 圆窗膜变硬或僵化因不能使耳蜗流体运动而导致听力下降。最近的研究已集中于在圆窗 上植入机械转换器，所述转换器经由卵形窗绕过正常传导路径并向耳蜗腔室提供放大的 输入。听觉信号转换发生在内耳中。流体填充的内耳由两个主要组件组成耳蜗和前 庭器官。内耳部分位于骨迷路中，骨迷路是颅颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平 衡器官且由三个半规管和前庭组成。三个半规管彼此的相对排列使得可通过流体的运动 来检测头部沿空间中三个正交平面的运动，并随后由半规管的感觉器官(称为壶腹嵴)对 信号进行处理。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞，并且被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质覆 盖。毛细胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即转动或角度运动的平衡。虽然当头部快速转动时，半规管随头部移动，但位于膜半规管内的内淋巴流体倾向于保持不动。内淋巴流体推抵壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，其使 壶腹嵴的毛细胞上的一些毛弯曲，进而触发感觉脉冲。因为各半规管位于不同平面上， 所以各半规管的相应壶腹嵴不同地回应于头部的相同运动。此举产生嵌合脉冲，这一脉 冲在前庭蜗神经的前庭支上传播到中枢神经系统。中枢神经系统解释这一信息并引发适 当的反应来维持平衡。中枢神经系统中重要的是小脑，小脑介导平衡感和平衡。
前庭是内耳的中央部分，且含有具有探知静态平衡或头部相对于重力的位置的 毛细胞的机械感受器。静态平衡在头部不动或沿直线移动时发挥作用。前庭中的膜迷路 分成两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构又含有称为囊斑的小结构，这一小结构负 责维持静态平衡。囊斑由包埋于覆盖囊斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中的感觉毛细胞 组成。称为耳石的碳酸钙粒嵌于凝胶层表面上。
当头部位于竖直位置时，毛沿囊斑竖立。当头部倾斜时，凝胶物质和耳石相应 倾斜，使囊斑毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲作用向中枢神经系统发起信号脉冲，信 号脉冲经由前庭蜗神经的前庭支行进，继而向适当肌肉转播运动脉冲以维持平衡。
耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是卷曲成类似蜗牛形状的锥形管样结 构。耳蜗内部分成三个区，这三个区进一步由前庭膜和基底膜的位置界定。前庭膜上方 的部分是前庭阶，前庭阶从卵形窗延伸到耳蜗顶点，且含有外淋巴流体，一种钾含量低 而钠含量高的水性液体。基底膜界定鼓阶区，鼓阶区从耳蜗顶点延伸到圆窗而且含有外 淋巴。基底膜含有数以千计的刚性纤维，这些纤维的长度从圆窗到耳蜗顶点逐渐增加。 基底膜纤维在被声音刺激时振动。前庭阶与鼓室阶中间是耳蜗管，耳蜗管以耳蜗顶点处 的封闭囊为末端。耳蜗管含有内淋巴流体，内淋巴流体类似于脑脊髓流体且钾含量高。
柯替(Corti)器官是用于听力的感觉器官，位于基底膜上且向上延伸至耳蜗管 中。柯替器官含有毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸并接触称为顶盖膜的凝胶状表面的毛样突出物。虽然毛细胞没有轴突，但其被形成前耳庭蜗神经(脑神经VII)的耳蜗 支的感觉神经纤维包围。
如所论述，卵形窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转播从鼓膜振动的声波。转 移到卵形窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶使流体填充耳蜗内部的压力增加，而这一 压力增加又引起圆窗膜反应而扩展。协调的卵形窗向内挤压/圆窗向外扩展使得耳蜗内 的流体运动而不改变耳蜗内压力。然而，当振动行进穿过前庭阶中的外淋巴时，其在前 庭膜中产生相应振动。这些相应的振动行进穿过耳蜗管的内淋巴，并且转移到基底膜。 当基底膜振动或上下运动时，柯替器官沿着基底膜运动。柯替器官中的毛细胞受体随后 相对顶盖膜运动，导致顶盖膜发生机械变形。这一机械变形引发神经脉冲，神经脉冲经 由前庭耳蜗神经行进到中枢神经系统，将所接收的声波以机械方式传播为信号，这些信 号接着由中枢神经系统处理。
疾病
耳部病症，包括内耳、中耳和外耳病症，产生包括(但不限于)以下的症状 听力下降、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。这些病症可具有许多病 因，诸如感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或其它化学剂的不良反应。听力和/或平衡 损伤或炎症的若干病因可归因于自体免疫性病症和/或细胞因子介导的发炎反应。在一 个实施例中，耳部病症是美尼尔氏病。在一个实施例中，耳部病症是感觉神经性听力下 降。在一个实施例中，耳部病症是自体免疫性内耳疾病(AIED)。在一个实施例中， 耳部病症是美尼尔氏病。在其它实施例中，耳部病症是美尼尔氏综合征(Meniere’ s syndrome) >前庭神经元炎、体位性眩晕、拉姆齐亨特综合征(带状疱疹感染)、梅毒感 染、药物诱发型内耳损伤、听神经肿瘤、过度噪音所致的听力下降、老年性耳聋、耳硬 化症或颞下颂关节病。
本文呈示的疾病，包括下文呈示的疾病，可使用本文所述的类固醇医药组合物 来治疗。
美尼尔氏病
美尼尔氏病是特征在于突然发作眩晕、恶心和呕吐的特发性病状，可持续3至 M小时且可逐渐消退。所述疾病随时间伴随渐进性听力下降、耳鸣和耳朵中的压力感。 虽然美尼尔氏病的病因尚不明，但可能与内耳流体内稳定的不平衡相关，包括内耳流体 的产生增加或再吸收降低。
已用于减轻症状的外科程序包括破坏前庭和/或耳蜗功能以减轻眩晕症状。这 些程序的目的在于减小内耳中的流体压力和/或破坏内耳平衡功能。可在内耳中进行 减轻流体压力的内淋巴分流程序以减轻前庭功能失调的症状。其它治疗包括庆大霉素 (gentamicin)施用，其在注射到鼓膜中时破坏感觉毛细胞功能，从而根除内耳平衡功能。 还可采用切断前庭神经，其在保留听力的同时，可控制眩晕。
美尼尔氏病的护理标准需要个体遵循低盐饮食。在某些情况下，低盐饮食补充 有抗生素投药。在某些情况下，低盐饮食补充有庆大霉素投药。在某些情况下，低盐饮 食补充有口服类固醇投药。在某些情况下，低盐饮食补充有口服泼尼松(prednisone)投 药(25-50mg PO/IM/PR q4_6h)。
在一组实施例中，将正使用上文呈示之护理标准治疗美尼尔氏病的患者改为使用本文所述的耳可接受控制释放皮质类固醇调配物和方法来治疗。在另一组实施例中， 将正使用上文呈示之护理标准治疗美尼尔氏病但用这种治疗难以治愈或对这种治疗无反 应的患者改为使用本文所述的耳可接受控制释放皮质类固醇调配物和方法来治疗。
在一些实施例中，使用机械或成像装置来监测或检查听力、平衡或其它耳部病 症。举例来说，所述实施例的范围内特别涵盖磁共振成像(MRI)装置，其中MRI装置 (例如3特斯拉MRI装置)能够评估美尼尔氏病进展和本文公开的医药调配物的后续治 疗。还涵盖与本文所述的任何耳相容性组合物或装置和/或本文所述的任何机械或成像 装置一起使用钆基染料、碘基染料、钡基染料等。在某些实施例中，使用钆水合物与 MRI和/或本文所述的任何医药组合物或装置组合来评估疾病严重程度(例如膜迷路积水 的规模)、调配物向内耳中的渗透和/或医药调配物/装置在本文所述的耳部疾病(例如 美尼尔氏病)中的治疗功效。
美尼尔氏综合征
美尼尔氏综合征与美尼尔氏病显示类似症状，归为例如甲状腺疾病或由梅毒感 染所致的内耳炎症等另一疾病过程的继发性病症。因此，美尼尔氏综合征是干扰内淋巴 的正常产生或再吸收的各种过程的继发效应，包括内分泌异常、电解质不平衡、自体免 疫功能失调、药物治疗、感染(例如寄生虫感染)或高脂血症。罹患美尼尔氏综合征的 患者的治疗与美尼尔氏病类似。
感觉神经性听力下降
感觉神经性听力下降在内耳组件或伴随神经组件受影响时发生，且可涉及神经 (即脑中的听觉神经或听觉神经路径受影响时)或感觉组件。感觉性听力下降可能是遗 传的，或其可能由声致损伤(例如极喧闹的噪音)、病毒感染、药物诱发或美尼尔氏病 引起。神经性听力下降的发生可能会由脑肿瘤、感染或各种脑和神经病症(诸如中风) 导致。一些诸如雷弗素姆氏病(Refsum' s disease)(缺乏分支链脂肪酸的积聚)等遗传 病也可能会引起影响听力下降的神经病症。听觉神经路径可能会因脱髓鞘疾病而发生 损伤，例如特发性发炎性脱髓鞘疾病(包括多发性硬化症)、横贯性脊髓炎、德维克氏 病(Devic' sdisease)、渐进性多灶性白质脑病变、古立安-白瑞综合征(Guillain-Barre syndrome)、慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病变和抗MAG周围神经病变。
突发性耳聋或感觉神经性听力下降的发病率为每5000位个体中约1位，且可由 病毒或细菌感染引起，例如腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨细胞病毒、梅毒或感染性单 核细胞增多症、或内耳器官的物理损伤。在一些情况下，无病因可鉴别。耳鸣和眩晕可 能会伴随突发性耳聋，这种耳聋会逐渐消退。可开具口服皮质类固醇处方来治疗感觉神 经性听力下降。在一些情况下，可能必需进行外科介入。
本文所述的调配物和方法包括治疗感觉神经性听力下降，包括治疗突发性感觉 神经性听力下降，包括特发性突发性感觉神经性听力下降。对于SSHL，当前的治疗 选择包括高剂量口服类固醇的2周治疗天疗程+7-10天逐渐减少期)加地塞米松 G-lOmg/ml)或甲泼尼龙(40-62.5mg/ml)。如本文所说明，高剂量的口服类固醇导致不 当副作用和不良事件。因此，预期旨在持续释放局部传递类固醇至内耳中的本文所述的 方法和调配物产生的副作用显著少于使用口服/全身性类固醇。在一个实施例中，ISSHL 的特征在于发作时间少于72小时的单侧感觉神经性听力下降，其中HL定义为在至少3个相邻测试频率下大于30dB。
特发性突发性感觉神经性听力下降(ISSHL)的护理标准是用高剂量口服类固醇 治疗。在某些情况下，用高剂量口服类固醇治疗个体持续约两周。在某些情况下，用高 剂量口服类固醇治疗个体持续约两周，接着逐渐减少口服类固醇，持续约7到约10天。 在某些情况下，口服类固醇是地塞米松G-lOmg/ml)。在某些情况下，口服类固醇是甲 泼尼龙 G0_62.5mg/ml)。
在一组实施例中，将正使用上文呈示之护理标准治疗ISSHL的患者改为使用本 文所述的耳可接受控制释放皮质类固醇调配物和方法来治疗。在另一组实施例中，将正 使用上文呈示之护理标准治疗ISSHL但用这种治疗难以治愈或对这种治疗无反应的患者 改为使用本文所述的可接受控制释放皮质类固醇耳调配物和方法来治疗。
过度噪音所致的听力下降
听力下降还可能因长期暴露于喧闹的噪音下而发生，诸如响亮的音乐、重型设 备或机器、飞机、炮火或其它基于人类的噪音。听力下降是由于内耳中的毛细胞受体受 到破坏而发生。这种听力下降通常伴随耳鸣。通常诊断为永久性听力下降损伤。
虽然目前尚无用于噪音诱发型听力下降的治疗，但实验上已开发出若干治疗方 案，包括用胰岛素样生长因子I(IGF-I)进行治疗。李(Lee)等人，耳科学与神经耳科学 (Otol.Neurotol.) (2007)28 976-981。
老年性耳聋
老年性耳聋或年龄相关性听力下降是自然老化的一部分，而且是内耳中柯替 (Corti)螺旋器官中感受细胞退化的结果。其它病因还可归因于前庭耳蜗神经中神经纤维 的数目减少以及耳蜗基底膜柔性的丧失。目前尚无对由老年性耳聋或过度噪音造成的永 久性听力损伤的已知治疗。
药物诱发型内耳损伤
投予包括某些抗生素、利尿剂(例如依他尼酸(ethacrynic acid)和呋喃苯胺酸 (forosemide))、阿司匹林(aspirin)、类阿司匹林物质(例如水杨酸盐)和奎宁(quinine) 等药物所致的损伤包括导致影响药物和其代谢物的清除率降低的肾脏功能损伤可能会 加快内耳器官的退化。虽然药物可影响听力与平衡，但很可能影响听力的程度更大。
举例来说，新霉素(neomycin)、卡那霉素(bmamycin)和阿米卡星(amikacin) 对听力的影响大于对平衡的影响。抗生素紫霉素(viomycin)、庆大霉素和妥布拉霉素 (tobramycin)影响听力与平衡。另一常投予的抗生素链霉素Streptomycin)相对于听力下 降更多地诱发眩晕，并且可导致丹迪综合征(Dandy' s syndrome),在这一综合征中，在 黑暗中行走变得困难并且诱发每一步都伴随环境移动的感觉。阿司匹林当以极高剂量服 用时还可能导致暂时性听力下降和耳鸣，这是一种在无外部声音存在下感觉到声音的病 状。类似地，奎宁、依他尼酸和呋喃苯胺酸可导致暂时性或永久性听力下降。
自体免疫性内耳疾病
自体免疫性内耳疾病(AIED)是感觉神经性听力下降的少数可逆病因之一。其是 出现在成人与儿童中的通常涉及内耳的听觉与前庭功能的双向障碍的少见病症。虽然在 许多情况下，AIED在无全身性自体免疫性症状的情况下发生，但多达三分之一的患者还 罹患全身性自体免疫性疾病，诸如发炎性肠病、类风湿性关节炎(穆丁(MurcHn，L.)等人，Q007)，罹患类风湿性关节炎的患者中常见听力困难(Hearing difficulties arecommon in patients with rheumatoid arthritis)，临床风湿病学(Clin Rheumatol)，27 (5) 637—640)、 强直性脊椎炎、全身性红斑狼疮6LE)、史格伦综合征、寇甘氏病、溃疡性结肠炎、韦 格纳氏肉芽肿病和硬皮病。贝赫切特氏病是一种多系统疾病，通常也具有听觉前庭问 题。虽然有一些证据表明食物相关性过敏症是耳蜗和前庭自体免疫性的病因，但关于其 在所述疾病的病因学中的重要性目前尚未达成一致。已发展出AIED的一种分类方案(哈 里斯(Harris)和凯思隆(Keithley)，(2002)自体免疫性内耳疾病(Autoimmuneinnerear disease)，耳鼻喉头颈夕卜禾斗(Otorhinolaryngology Head and NeckSurgery) .91, 18—32)。
用皮质类固醇进行治疗减轻AIED症状。经口投予皮质类固醇泼尼松(每天 60mg,持续四(4)周)显示纯音调和语言听力测定结果明显改善。皮质类固醇影响的调 节可以通过皮质类固醇受体或盐皮质激素受体进行。
发炎性病症
耳朵的发炎性病症包括(但不限于)中耳炎、外耳炎、乳突炎、大疱性鼓膜炎、 咽鼓管粘膜炎或咽鼓管炎、迷路炎等。中耳炎(OM)包括例如急性中耳炎(AOM)、渗出 性中耳炎(OAffi)和慢性中耳炎，其是影响成人与儿童的病状。OM易感性是多因素的且 复杂的，包括环境、微生物和宿主因素。在一些情况下，在罹患OM的个体的渗出介质 中已观察到包括发炎性细胞因子(例如白细胞介素和TNF)等细胞因子产生的增加。用 消炎类固醇进行治疗减轻耳朵发炎性病症(例如中耳炎、咽鼓管粘膜炎等)的症状。在 一些情况下，细菌感染是发炎性病症(例如OM)的原因。在一些情况下，与消炎皮质类 固醇组合投予抗生素减轻OM的症状。
医药剂
本文提供医药组合物或调配物或装置，其包含改善或减轻耳部病症的类固醇， 所述耳部病症包括美尼尔氏病、感觉神经性听力下降和/或发炎性病症和其伴随症状， 包括(但不限于)听力下降、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。包括 AIED或美尼尔氏病和/或发炎性病症在内的耳部病症具有可对本文公开的医药剂或其 它医药剂反应的病因和症状。在特定实施例中，类固醇是皮质类固醇，包括糖皮质类固 醇和矿物质皮质类固醇。本文所述的任何皮质类固醇(包括游离酸、自由碱、游离醇、 盐、前药或其任何组合)与本文所述的医药组合物或装置相容。本文未具体公开但适用 于改善或根除耳部病症的皮质类固醇明确地包括于所呈示的实施例范围内并且意欲属于 所述范围。
此外，先前已显示例如因肝加工之后形成的有毒代谢物、药物在特定器官、组 织或系统中的毒性、达成功效所需要的高含量、不能经由全身性途径释放或不良pK特征 而在全身性施用或局部施用于其它器官系统期间有毒性、有害或无效的医药剂适用于本 文的一些实施例。举例来说，地塞米松的副作用包括钠潴留、过剩水潴留、在易感患 者中导致充血性心脏衰竭、高血压、肌肉衰弱、肌肉萎缩、骨质疏松症、肌腱断裂、消 化性溃疡、溃疡性食管炎、皮肤变薄、皮肤反应、伤口愈合障碍、抽搐、眩晕、头痛、 心理病症、库欣综合征(Cushing' s syndrome)、儿童生长迟缓、糖尿病、多毛症、白内 障、青光眼、体重增加、食欲增加和恶心。具有有限的或没有全身性释放、全身性毒 性、不良pK特征或其组合的医药剂(例如皮质类固醇)明确地涵盖于本文公开的实施例范围内。
本文公开的皮质类固醇调配物任选直接靶向需要治疗的耳结构；例如预期 的一个实施例是将本文公开的皮质类固醇调配物直接施用于内耳的圆窗膜或蜗窗嵴 (cristafenestrae cochlea)上，从而直接到达和治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将 本文公开的皮质类固醇调配物直接施用于卵形窗。在又其它实施例中，通过例如利用耳 蜗微灌注术直接微注射于内耳中实现直接到达。这些实施例还任选包含药物传递装置， 其中所述药物传递装置通过使用针和注射器、泵、微注射装置、原位形成海绵状材料或 其任何组合来传递皮质类固醇调配物。在又其它实施例中，皮质类固醇调配物的施用是 通过刺穿鼓室内膜且将皮质类固醇调配物直接施用于包括鼓室腔壁或听小骨在内的受影 响中耳结构来靶向中耳。通过这样治疗，本文公开的皮质类固醇调配物会局限于目标中 耳结构，而不会例如通过穿过咽鼓管或刺穿的鼓膜扩散或泄漏而损失。
皮质类固醇/消炎类固醇
皮质类固醇的特征在于盐皮质激素和糖皮质激素作用，取决于所述药剂的药理 学。盐皮质激素的特征在于其与醛固酮具有类似性和其对电解质含量和水平衡的影响。 诸如内源性糖皮质激素皮质醇等糖皮质激素控制代谢且通过阻止细胞因子释放来消炎。 许多药剂具有一定程度的盐皮质激素与糖皮质激素活性。下表显示若干合成糖皮质激素 的相对效力和活性。
权利要求
1.一种用于治疗耳部疾病或病状的医药组合物或装置，其经调配以提供治疗 有效量的地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)或泼尼松龙 (prednisolone),所述组合物或装置包含实质上低的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙降解 产物，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征ω约0.1重量％至约 ο重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上 可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；(iv)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(CfU)的微生物剂，和(vii)每千克个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。
2.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述组合物包含(i)约0.1重量％至约10重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上 可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；和(iii)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙。
3.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述组合物包含ω约0.1重量％至约 ο重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上 可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；和(iv)约19°C至约42°C之间的胶凝温度。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述组合物或 装置提供约200与400m()sm/L之间的实用容量渗透摩尔浓度。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述组合物或 装置提供约250与320m()sm/L之间的实用容量渗透摩尔浓度。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙从所述调配物中释放持续至少3天的时间。
7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙从所述调配物中释放持续至少5天的时间。
8.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙从所述调配物中释放持续至少10天的时间。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述医药调配 物是耳可接受的热可逆性凝胶。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述聚氧乙烯_聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可排除的。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其另外包含粘膜 粘附齐Ll (mucoadhesive)。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其另外包含渗透 增强剂。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其另外包含增稠剂。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其另外包含染料。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其另外包含选自 以下的药物传递装置针和注射器、泵、微注射装置、吸液芯、原位形成海绵状材料或 其组合。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上可接受的盐具有有限的或没有全身性释放、全身 性毒性、不良PK特征或其组合。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙呈游离酸、游离醇、盐、前药或其组合的形式。
18.根据权利要求17所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米松、甲泼尼龙或泼尼 松龙是以磷酸盐或酯前药形式投予。
19.根据权利要求18所述的医药组合物或装置，其中所述类固醇是磷酸地塞米松或醋 酸地塞米松。
20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的组合物或装置，其另外包含地塞米 松、甲泼尼龙、泼尼松龙或其医药学上可接受的盐、前药或其组合作为速释剂。
21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松、甲泼尼龙或泼尼松龙包含多颗粒。
22.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米松、甲泼尼龙或泼尼 松龙基本上呈微米尺寸化粒子形式。
23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述地塞米 松呈地塞米松微粉末形式。
24.根据权利要求1至23中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其另外包含额外 治疗剂。
25.根据权利要求24所述的医药组合物或装置，其中所述额外治疗剂是Na/KATPase 调节剂、化学治疗剂、胶原蛋白、Y球蛋白、干扰素、抗微生物剂、抗生素、局部作用 麻醉剂、血小板活化因子拮抗剂、耳保护剂(otoprotectant)、一氧化氮合成酶抑制剂、抗 眩晕剂、血管加压素(vasopressin)拮抗剂、抗病毒剂、止吐剂、抗TNF剂、血管加压素 受体调节剂、甲氨喋呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、免疫抑制剂、大 环内酯、拉坦前列腺素(latanoprost)、TNF转化酶抑制剂、IKK抑制剂、谷氨酸受体调节 剂、抗细胞凋亡剂、神经保护剂、沙力度胺(thalidomide)、c_jun抑制剂化合物、透明质 酸酶(hyaluronidase)、抗氧化剂、IL-I β调节剂、ERR-β拮抗剂、IGF-I调节剂、钟样受体(ToU-like receptor)、KCNQ通道调节剂、神经妥乐平(neurotropin)调节剂、ATOH调节剂或其组合。
26.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中所述组合物 或装置的pH值在约6.0至约7.6之间。
27.根据权利要求1至26中任一权利要求所述的医药组合物或装置，其中具有通 式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40 1至约 5 I0
28.根据权利要求27所述的医药组合物或装置，其中所述增稠剂是羧甲基纤维素、羟 丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
29.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述耳部疾病或病状是美尼尔氏 病(Meniere' s disease) >突发性感觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关 性听力下降、自体免疫性耳部疾病或耳鸣。
30.一种治疗耳部疾病或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予包含治疗有 效量的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含 实质上低的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙降解产物，所述组合物或装置另外包含两个 或两个以上选自以下的特征ω约0.1重量％至约 ο重量％之间的地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙或其医药学上 可接受的前药或盐；(ii)约16重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙 烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；(iv)多颗粒地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(CfU)的微生物剂，和(vii)每千克个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从所述组 合物中释放持续至少3天的时间。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从所述组 合物中释放持续至少5天的时间。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙从所述组 合物中释放持续至少10天的时间。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述地塞米松、甲泼尼龙或泼尼松龙基本上呈 微米尺寸化粒子形式。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述组合物是穿过圆窗(roundwindow)投予。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述耳部疾病或病状是美尼尔氏病、突发性感 觉神经性听力下降、噪声诱发型听力下降、年龄相关性听力下降、自体免疫性耳部疾病 或耳鸣。
全文摘要
本文公开用于以类固醇、NSAID和/或腺苷三磷酸酶(“ATPase”)调节剂来治疗耳部病症的组合物和方法。在这些方法中，所述类固醇、NSAID和/或ATPase组合物和调配物是通过将这些组合物和调配物直接施用于目标耳结构上或经由灌注施用于目标耳结构中来局部投予罹患耳部病症的个体。
文档编号A61K47/34GK102026623SQ200980116869
公开日2011年4月20日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月14日
发明者卡尔·勒贝尔, 叶强, 塞尔希奥·G·杜龙, 安德鲁·M·特拉梅尔, 杰伊·利希特尔, 杰弗里·P·哈里斯, 法布里斯·皮乌, 贝内迪克特·福尔拉特, 路易斯·A·德拉玛丽, 迈克尔·克里斯托弗·斯凯夫 申请人:加利福尼亚大学董事会, 奥德纳米有限公司