高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用的制作方法

专利名称：：高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于药物研究和开发的有机化学、制剂化学以及蛋白质化学。本发明的多方面提供了高浓缩药物颗粒制剂(particleformulation)、包含这种颗粒制剂的混悬制剂(suspensionformulation)、包含这种混悬制剂的装置及其在治疗疾病或病症中的应用。
背景技术：
：包括蛋白质、肽类和多肽类的药物趋向于随时间在水溶液中降解，即它们典型地在水溶液中不稳定。由于这种化学不稳定性，所以在溶液中的药物通常不适合于长期贮存或用于提供药物延长释放的递药装置。此外，体内半衰期短的药物特别难以配制成可贮存和递送的形式。药物制剂持续存在重要缺陷，即限制其应用，特别是在其递送方法(例如皮下或静脉内注射)和以足够治疗剂量给予的能力方面。在药物制剂和递送方面需要改善以改进患者的依从性并且扩展药物的利用率。药物不溶于、但能够混悬于其中的载体已经显示可以改善化学稳定性(例如美国专利号5，972，370和5，904，935)。此外，有益的是在活性剂显示在期望的载体中低溶解度时将有益活性剂混悬于载体。然而，混悬剂因沉降、化学不稳定性和混悬的有益活性剂的聚集性而具有不良的物理稳定性。另一个问题在于在载体中达到必需的药物浓度，例如提供延长的递送的能力。使用非水载体的问题因药物浓度增加而趋向于恶化。已经采取了几种手段来实现以受控速率延长药物递送。例如，Brodbeck等人已经描述了可以注入期望的位置并且提供药物缓释的贮存型凝胶组合物(美国专利号6，673，767:6，468，961:6，331，311；和6，130，200)。还描述了通过静脉内、动脉内、鞘内、腹膜内和硬膜外途径的用于递药的可植入输注泵。典型地将这种泵经手术皮下插入下腹部组织袋以便受控递药。已经描述了大量用于胰岛素递送、控制疼痛和化疗递送的系统(例如HealthServices/TechnologyAssessmentText(HSTAT),ExternalandImplantableInfusionPumps,byAnnA.Graham,C.R.N.A.,Μ.P.H.,ThomasV.Holohan,M.D.,HealthTechnologyReview,No.7,AgencyforHealthCarePolicy禾口ResearchOfficeofHealthTechnologyAssessment,1994年1月)。另一种延长递送药物的手段使用渗透递送装置。可以将这种装置植入受试者以便以受控方式将药物释放预定给药期限。一般而言，这些装置通过从外部环境吸收流体并且释放对应于吸入的流体的药物量而运转。这种渗透递送系统的一个实例是VIADUR(ALZACorporation,MountainView,CA)装置。VIADUR装置是钛植入物递药系统，其使用DUROS(ALZACorporation,MountainView,CA)技术以通过递送醋酸亮丙瑞林控制与晚期^期)前列腺癌相关的症状。使用VIADUR装置治疗减少了受试者体内产生和循环的睾酮的量并且提供持续治疗12个月。为了延长递药，至多一年的给药期限是理想的。这种药物在生理温度下的长期贮存提出了许多挑战。一种这类的挑战在于药物在液体制剂中可能发生沉降，这可以导致药物在药物混悬剂中的不均勻性。另一个挑战在于得到可靠地从递送装置中泵送以便延长递送的混悬制剂的能力。第三个挑战在于当由于贮存药物的可植入递送装置中可利用的典型小的体积而受到约束时，高剂量药物随时间递送的能力。例如，植入贮器一般约为25-250uL·上述装置和制剂已经用于将药物递送给受试者。尽管这些装置已经应用于人和兽医目的，但是仍然存在对这样的制剂、给药装置和方法的需求它们能够以期望的治疗浓度递药延长的期限并且提供在延长时间期限内的药物稳定性。本发明的高浓缩药物颗粒制剂提供了上述概括的许多挑战和问题的解决方案。本发明提供了例如在改善较长期限、依从性、可利用药物类型和药物稳定性的药物制剂和递送方面的所需改善。发明概述本发明一般涉及高浓缩药物颗粒制剂和包含高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体(suspensionvehicle)的混悬制剂以及包含此类制剂的装置，制备此类制剂和装置的方法及其应用的方法。在一个方面中，本发明涉及高浓缩药物颗粒制剂。在一个实施方案中，本发明包括颗粒制剂，其包含约25wt%-约80wt%的药物和约75wt%-约20衬％的一种或多种其他成分，其中药物与其他成分之比在约11-约51。在另一个实施方案中，药物占约40wt%-约75wt%且一种或多种其他成分约占60wt%-约25wt%。本发明的颗粒制剂除药物成分外还可以包括其他成分。一种或多种其他成分的实例包括、但不限于抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂。在一个实施方案中，药物抗氧化剂碳水化合物缓冲剂之比为约2-201-51-51-10。抗氧化剂的实例包括、但不限于半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其混合物。缓冲剂的实例包括、但不限于枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物。碳水化合物的实例包括、但不限于二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖及其混合物。在一个实施方案中，颗粒制剂是喷雾干燥的颗粒制剂。在本发明颗粒制剂中包括的药物可以是，例如蛋白质或小分子。本发明的一些实施方案包含肽类激素的应用，例如肠降血糖素模拟物(例如胰高血糖素样蛋白质(例如GLP-1)及其类似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其类似物和衍生物)；PYY(也称作肽YY、酪氨酰酪氨酸肽(ρ印tidetyrosine-tyrosine))及其类似物和衍生物；胃泌酸调节素及其类似物和衍生物)；肠抑胃肽(GIP)及其类似物和衍生物；和瘦素及其类似物和衍生物。其他实施方案包含干扰素蛋白质的应用(例如α干扰素、β干扰素、Y干扰素、λ干扰素、ω干扰素、tau干扰素、复合α干扰素、变体干扰素及其混合物及其类似物或衍生物例如聚乙二醇化形式)。有用的蛋白质的其他实例包括重组抗体、抗体片段、人源化抗体、单链抗体、单克隆抗体、avimers、人生长激素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、神经生长因子和细胞因子。在一个实施方案中，颗粒制剂的颗粒是约2微米-约10微米的颗粒。典型地，例如，通过喷雾干燥形成的颗粒具有以平均值为中心的曲线表示的确定大小范围。在一个实施方案中，该曲线是钟形曲线且平均粒度为约2微米-约10微米。在第二个方面中，本发明涉及包含高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体的混悬制剂。在一个实施方案中，混悬制剂包含本发明的高浓缩药物颗粒制剂和非水性的单相悬浮载体。该悬浮载体典型地包含一种或多种聚合物和一种或多种溶剂。该悬浮载体显示粘性流体特性且颗粒制剂均勻地分散于该载体中。在一个实施方案中，悬浮载体的聚合物包含含有吡咯烷酮类(例如聚乙烯吡咯烷酮)的聚合物。用于悬浮载体的溶剂可以是，例如乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。在一些实施方案中，悬浮载体主要由一种或多种聚合物和一种或多种溶剂组成。例如，溶剂可以主要由苯甲酸苄酯组成。例如，聚合物可以主要由聚乙烯吡咯烷酮组成。在一个实施方案中，悬浮载体主要由苯甲酸苄酯和包含聚乙烯吡咯烷酮类的聚合物组成。悬浮载体中聚合物与溶剂的比例可以改变，例如悬浮载体可以包含约40wt%-约80wt%的聚合物和约20wt%-约60wt%的溶剂。悬浮载体的优选实施方案包括由以如下比例合并的聚合物和溶剂形成的载体约25wt%的溶剂和约75wt%的聚合物；约50wt%的溶剂和约50wt%的聚合物；和约75wt%的溶剂和约25wt%的聚合物。悬浮载体在33°C典型地具有约5，000-约30，000泊、优选约8，000-约25，000泊、更优选约10，000-约20，000泊的粘度。在一个实施方案中，悬浮载体在33°C具有约15，000泊士约3，000泊的粘度。在第三个方面中，本发明涉及渗透递药装置(osmoticdeliverydevice)，其包含混悬制剂，该混悬制剂包含本发明的高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体。在一个实施方案中，可以减小渗透递药装置的大小并且在加入包含本发明高浓缩药物颗粒制剂的混悬制剂时，仍然在期望的期限内提供期望治疗量的药物的递送。在第四个方面中，本发明涉及使用包含本发明高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体的混悬制剂治疗需要这种治疗的受试者疾病或病症的方法。该方法典型地包含以基本上均勻的速率将所述混悬制剂从一种或多种渗透递药装置中递送给受试者约1个月-约1年的期限。在第五个方面中，本发明涉及渗透递药装置的制备方法，包含将包含本发明的高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体加入到渗透递药装置的贮器中。本发明还包括如本文所述的本发明混悬制剂、颗粒制剂、悬浮载体和装置的制备方法。这些和其他本发明的实施方案从本文公开的内容来看对本领域技术人员来说显而易见。附图简述图1提供了来自混悬制剂1(如实施例2所述)的体外释放速率分析的数据。该图显示在37°C以50ug/天的近似释放速率达到100天时每天的释放速率(显示为通过数据点的直线)。在该图中，垂直轴是药物的释放量(ug/天)且水平轴是按天计的时间。图2提供了来自混悬制剂2(如实施例2所述)的体外释放速率分析的数据。该图显示在37°C以75ug/天的近似释放速率达到110天时每天的释放速率(显示为通过数据点的直线)。在该图中，垂直轴是药物的释放速率(Ug/天)且水平轴是按天计的时间。图3提供了来自混悬制剂3(如实施例2所述)的体外释放速率分析的数据。该图显示在37°C以SOug/天的近似释放速率达到100天时每天的释放速率(显示为通过数据点的直线)。在该图中，垂直轴是药物的释放量(ug/天)且水平轴是按天计的时间。图4提供了来自4种ω干扰素颗粒混悬制剂的体外释放速率分析的数据。该图显示在37°C以10、25、30和50ug/天的近似释放速率达到100天时每天的释放速率(显示为通过数据点的直线)。在该图中，垂直轴是药物的释放速率(ug/天)且水平轴是按天计的时间，IOug/天数据显示为正方形，25ug/天数据显示为菱形，30ug/天数据显示为三角形，且50ug/天数据显示为圆形。对每一测量值均显示了误差棒。图5提供了来自5种艾塞那肽颗粒混悬制剂的体外释放速率分析的数据。该图显示在37°C以5、10、20、40和75ug/天的近似释放速率达到110天时每天的释放速率(显示为通过数据点的直)。在该图中，垂直轴是药物的释放速率(ug/天)且水平轴是按天计的时间，5ug/天数据显示为菱形，IOug/天数据显示为空心正方形，20ug/天数据显示为三角形，40ug/天数据显示为圆形，且75ug/天显示为实心正方形。对每一测量值均显示了误差棒。图6A提供显示装置基本构件的可植入渗透递药装置10的图示(未按照比例)。在图6A中，贮器12包含内壁和外壁，其中内壁确定腔。半透膜18至少部分插入贮器的第一个末端，渗透发动机(osmoticengine)包含在第一个室20内，其中第一个室由半透膜18的第一个表面和活塞14的第一个表面确定。药物混悬制剂包含在第二个室16内，其中第二个室由活塞14的第二个表面和扩散减速器(moderator)22的第一个表面确定。扩散减速器至少部分插入贮器的第二个末端。扩散减速器包含递送孔口对。在该实施方案中，流路(flowpath)26在带螺纹的扩散减速器22与在贮器12内表面上形成的螺纹观之间形成。图6B提供具有约45mm长度和约3.8mm直径尺度的可植入渗透递药装置的图示。在图6B中，显示任选的激光标识带60并且显示了任选的外部方向凹槽62。还显示了贮器12、半透膜18和扩散减速器22。图6C提供相对于图6B可植入渗透递药装置具有减小的长度的可植入渗透递药装置的图示，其中该装置的尺度为约30mm长度和约3.8mm直径。在图6C中，显示任选的激光标识带60并且显示了任选的外部方向凹槽62。还显示了贮器12、半透膜18和扩散减速器22。发明详述本说明书引述的所有专利、出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每个单个的专利、出版物和专利申请被特别地和单独地说明，并将其以其全部内容为所有目的通过引用并入本文。1.0.0定义应理解，本文所用术语仅是为了描述特定实施方案的目的，并且不是形成限制。如本说明书和所附权利要求所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文明显另有它指。因此，例如，提及“溶剂”包括一种或多种此类溶剂，提及“蛋白质”包括一种或多种蛋白质、蛋白质混合物等。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明相关领域的技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述那些相似或者等同的其它方法和材料可用于实7施本发明，在本文描述了优选的材料和方法。在描述和主张本发明时，以下术语将与以下定义相一致地使用。术语“药物”、“治疗药”和“有益活性剂”可互换使用以指递送给受试者以产生需要的有益作用的任何治疗活性物质。在本发明的一个实施方案中，该药物是蛋白质，例如干扰素或肠降血糖素模拟物。在本发明的另一个实施方案中，药物是小分子，例如激素，例如雄激素或雌激素。本发明的该装置和方法非常适用于递送蛋白质、小分子及其组合。术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可在本文互换使用，并且通常是指包含两个或多个氨基酸(例如，最常见的为L-氨基酸，但是还包括例如D-氨基酸、修饰的氨基酸、氨基酸类似物和/或氨基酸模拟物)的链的分子。肽还可包括修饰该氨基酸链的其它基团，例如通过翻译后修饰添加的官能团。翻译后修饰的实例包括但不限于乙酰化、烷基化(包括甲基化)、生物素化、谷氨酰基化、甘氨酰基化、糖基化、异戊二烯化、脂化作用、磷酸泛酰巯基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒化、C-末端酰胺化。术语蛋白质还包括包含氨基端和/或羧基端修饰的蛋白质。末端氨基基团的修饰包括但不限于脱氨基、N-低级烷基、N-二-低级烷基、和N-酰基修饰。末端羧基的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰(例如，其中低级烷基是C1-C4烷基)。术语蛋白质还包括氨基端与羧基端之间的氨基酸修饰，例如、但不限于上述那些。在一个实施方案中，可以通过添加小分子修饰蛋白质。在肽链一个末端的末端氨基酸典型地具有游离氨基基团(即，氨基端)。在该链的另一末端的末端氨基酸通常具有游离羧基(即，羧基端)。典型地，形成蛋白质的该氨基酸是以这样的次序编号的，即从氨基端开始编号，并在该蛋白质的羧基端方向增加。本文使用的短语“氨基酸残基”是指通过酰胺键或酰胺键模拟物并入到蛋白质中的氨基酸。如本文使用的短语“肠降血糖素模拟物”包括、但不限于胰高血糖素样肽1(GLP-I)及其衍生物和类似物，和艾塞那肽及其衍生物和类似物。肠降血糖素模拟物也称作“促胰岛素肽类”。本文所用的术语“促胰岛素”意指化合物例如蛋白质(例如促胰岛素激素)刺激或影响胰岛素产生和/或活性的能力。这种化合物典型地刺激胰岛素在受试者中分泌或生物合成。本文所用的术语“干扰素”包括、但不限于三种主要类型的人干扰素1型干扰素(例如α干扰素(包括α-加和α-2b)、β干扰素(包括β-Ia和βl_b)、ω干扰素、tau干扰素及其变体)；II型干扰素(例如、干扰素及其变体)；和III型干扰素(例如λ干扰素及其变体)。此外，该术语意指各种复合α干扰素(例如美国专利号4，695，623、4，897，471,5,372，808,5,541，293和6，013，253)。如本文使用的术语“载体”是指用于携载药物的介质。本发明的载体典型地包含例如聚合物和溶剂的成分。本发明悬浮载体典型地包含用于制备混悬制剂的溶剂和聚合物，所述混悬制剂还包含高浓缩药物颗粒制剂。如本文使用的短语“相分离”是指在该悬浮载体中多相(例如，液相或凝胶相)的形成，例如当该悬浮载体接触水性环境时。在本发明的一些实施方案中，配制该悬浮载体使得在与具有小于约10%水的水性环境接触时显现相分离。如本文使用的短语“单相”是指固体、半固体或液体均相系统，其始终是物理和化学均勻的。如本文使用的术语“分散”是指将化合物例如高浓缩药物颗粒制剂分散、混悬或以其他方式分配在悬浮载体中。典型地，在非水型悬浮载体中，将本发明的高浓缩药物颗粒制剂均勻混悬于载体中，药物颗粒基本上不溶于其中。基本上不溶的材料在包含该悬浮液的剂型寿命中一般保持其原始物理形式。例如，本发明的高浓缩药物颗粒制剂的固体颗粒一般在非水型悬浮载体中保持为颗粒。如本文使用的短语“化学稳定”是指通过化学方式例如脱酰胺作用(通常通过水解)、聚集作用或氧化作用，形成一种在一定时间内生成的降解产物为不超过可接受的百分数的制剂。如本文使用的短语“物理稳定”是指形成一种聚集物(例如，二聚体和其它更高分子量的产物)为不超过可接受的百分数的制剂。此外，例如当从液体变为固体，或者从无定形形式变为结晶形式时，物理稳定制剂不会改变其物理状态。如本文使用的术语“粘度”通常是指由剪切应力比剪切速率的比率确定的值(参见，例如，Considine,D.M.&Considine,G.D.,EncyclopediaofChemistry,第4版，VanNostrand,Reinhold,NY,1984)，基本上如下F/A=μ*V/L(方程1)其中F/A=剪切应力(每单位面积的力)，μ=比例常数(粘度)，和V/L=每层厚度的流速(剪切速率)。根据这种关系，剪切应力比剪切速率的比定义粘度。剪切应力和剪切速率的测定通常使用在所选条件(例如，约37°C的温度)下进行的平行板流变测定法。测定粘度的其它方法包括使用粘度计，例如Carmon-Fenske粘度计、用于Carmon-Fenske不透明溶液的WDbelohde粘度计，或者Ostwald粘度计测定运动粘度。通常，本发明悬浮载体具有足以防止混悬在其中的微粒制剂在贮藏期间沉降的粘度，并该粘度足以用于递送例如在可植入的药物递药装置中的方法。如本文使用的术语“非水性的”是指总湿含量例如混悬制剂的总湿含量通常低于或等于约IOwt%，优选低于或等于约7wt%，更优选低于或等于约5wt%，并且更优选低于约4wt%。如本文使用的术语“受试者”是指脊索动物亚门的任何成员，非限制性地包括人和其它灵长类，包括非人灵长类例如猕猴以及其他猴的物种、以及黑猩猩和其它猿的物种；畜牧动物例如牛、羊、猪、山羊和马；家养哺乳动物例如狗和猫；试验动物包括啮齿类例如小鼠、大鼠和豚鼠；鸟类，包括家养、野生和猎鸟例如家鸡、火鸡和其它鹑鸡鸟类、鸭、鹅等。该术语不表示特定年龄。因此，成年和新生个体均被涵盖。如本文使用的术语“渗透递药装置”典型地是指用于递送一种或多种有益活性剂(例如，肠降血糖素模拟物)给受试者的装置，其中该装置包括例如具有内腔的贮库(例如由钛合金制成)，该内腔含有混悬制剂(例如，包含肠降血糖素模拟物)和渗透剂成分。位于该内腔中的活塞组件使该混悬制剂与该渗透剂成分分离。位于该贮库第一末端的半透膜邻近该渗透剂成分，而且位于该贮库第二末端的流量调节器(其限定递送孔，该混悬制剂通过该孔从该装置中出来)邻近该混悬制剂。典型地，该渗透递药装置被植入到受试者中，例如皮下(例如，在上臂的内侧、外侧或背侧；或者在腹部区域)。典型的渗透递药装置是DUROS(ALZACorporation,MountainView,CA)递药装置。本文所用的术语“连续递送”典型地意指药物从渗透递药装置中基本上连续释放。例如，DUROS递药装置以预定速率基于渗透原理释放药物。进入DUROS装置的胞外流体通过半透膜直接进入渗透发动机，其膨胀以以缓慢和一致性传动速率(rateoftravel)驱动活塞。活塞运动促使药物制剂通过扩散减速器孔口释放。因此，药物从渗透递药装置中释放是以缓慢、受控、一致性速率连续进行的。本文所用的术语“基本上稳态递送”典型地意指药物在确定时间期限内以目标水平或接近目标水平递送，其中药物从渗透装置中递送的量基本上是零级递送。2.0.0本发明的一般概况在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于药物递送的特定类型、药物递药装置的特定类型、药物特定来源、特定溶剂、特定聚合物等，此类特定情形的使用可根据本说明书的教导选择。还应理解为，本文使用的术语仅是为了描述本说明书的特定实施方案的目的，并非用于限制。变换性的短语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”定义本发明范围的从权利要求中排除将在未描述的其他成分或步骤方面(如果有的话)。与“包括”、“含有”或“其特征在于”为同义词的变换性术语“包含”为开放式的并且不排除其他未举出的要素或方法步骤。变换性术语“基本上由...组成”将权利要求的范围限定到具体的材料或步骤和实际上不影响本发明基本和新颖性特征的那些材料或步骤。变换性短语“由...组成”不包括任何权利要求未指定的要素、步骤或成分。典型地使用“包含”的开放式权利要求措词描述本发明的制剂和装置成分以及方法步骤(例如颗粒制剂包含；混悬制剂包含；悬浮载体包含；递药装置包含；或制备方法包含)。这种描述明确包括本发明进一步限定的实施方案，它们可以使用变换性短语“基本上由...组成”描述(例如颗粒制剂基本上由...组成；混悬制剂基本上由...组成；悬浮载体基本上由...组成；递药装置基本上由...组成；或制备方法基本上由...组成)，且甚至可以使用变换性短语“由...组成”描述本发明甚至进一步限定的实施方案(例如颗粒制剂由...组成；混悬制剂由...组成；悬浮载体由...组成；递药装置由...组成；或制备方法由...组成)。在一个方面中，本发明涉及高浓缩药物颗粒制剂，其包含占颗粒制剂总重约25wt%-约75wt%的药物和一种或多种其他成分(例如稳定剂)。典型地，药物与一种或多种其他成分的总量之比为约13(药物其他成分)至51(药物其他成分)，例如1.4112(药物抗氧化剂碳水化合物缓冲剂，其中抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂是稳定剂)或15111(药物抗氧化剂碳水化合物缓冲剂，其中抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂是稳定剂)之比。在一个实施方案中，颗粒制剂包含约40-50wt%药物和60-50wt%其他成分(例如稳定剂)，其中药物其他成分之比为约1-21。本发明高浓缩药物颗粒制剂中的药物典型地是蛋白质或小分子。一种或多种稳定剂典型地选自碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸和缓冲剂。在本发明的一个实施方案中，药物是蛋白质。用于实施本发明的蛋白质的实例进一步在下文中讨论并且包括、但不限于如下干扰素，例如α干扰素、β干扰素、Υ干扰素、λ干扰素、ω干扰素、tau干扰素、复合α干扰素、变体干扰素及其混合物。其他蛋白质包括、但不限于肠降血糖素模拟物，例如胰高血糖素样肽-1(GLP-I),GLP-I衍生物(例如GLP-I(7-36)酰胺)或GLP-I类似物、艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽类似物。有用的蛋白质的其他实例包括重组抗体、抗体片段、人源化抗体、单链抗体、单克隆抗体、avimers、人生长激素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子、神经生长因子和细胞因子。在本发明的另一个实施方案中，药物是小分子。用于实施本发明的小分子类型的实例在下文中进一步讨论并且包括、但不限于抗血管生成抑制剂(例如酪氨酸酶(tyrokinase)抑制剂)、微管抑制剂、DNA修复抑制剂和聚胺抑制剂。用于实施本发明的具体小分子的实例进一步在下文中讨论并且包括、但不限于如下睾酮、去氢表雄酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄酮、双氢睾酮、雌激素、孕酮、泼尼松龙、孕烯诺龙、雌二醇、雌三醇和雌酮。本发明高浓缩药物颗粒制剂典型地包括一种或多种如下其他成分(例如稳定剂)；一种或多种碳水化合物(例如乳糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、纤维二糖及其混合物)；一种或多种抗氧化剂(例如甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸橼酸、丁羟甲苯及其混合物)；和一种或多种缓冲剂(例如枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物)。在一个优选的实施方案中，高浓缩药物颗粒制剂包含药物、二糖(例如蔗糖)、抗氧化剂(例如甲硫氨酸)和缓冲剂(例如枸橼酸盐)。药物典型地占高浓缩药物颗粒制剂的约20wt%-约80wt%药物、优选约25wt%-约75wt%、更优选约25wt%-约50wt%。药物与稳定剂之比典型地为约51、优选约31、更优选约21。高浓缩药物颗粒制剂优选为通过喷雾干燥制备的颗粒制剂并且具有低含水量，优选低于或等于约10wt%、更优选低于或等于约5wt%。在另一个实施方案中，可以冻干颗粒制剂。在第二个方面中，本发明涉及混悬制剂，其包含高浓缩药物颗粒制剂和悬浮载体。悬浮载体典型地是非水性、单相悬浮载体，其包含一种或多种聚合物和一种或多种溶剂。悬浮载体显示粘性流体特征。颗粒制剂是均勻的并且均勻地分散于载体中。本发明的悬浮载体包含一种或多种溶剂和一种或多种聚合物。溶剂优选自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。溶剂更优选是乳酸月桂酯或苯甲酸苄酯。聚合物优选包含吡咯烷酮类，例如在一些实施方案中，聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K-17，其典型地具有约7，900-10,800的平均分子量)。在本发明的一个实施方案中，载体基本上由苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮组成。混悬制剂典型地具有低的总含水量，例如低于或等于约10wt%，在优选的实施方案中，低于或等于约5wt%。在另一个方面中，本发明涉及可植入递药装置，其包含本发明的混悬制剂。在优选的实施方案中，该递药装置是渗透递药装置。在一个实施方案中，本发明涉及使用渗透递药装置，该装置具有约35mm-约20mm长度的总长度、优选约30mm_约25mm长度、更优选约^mm-33mm长度和约8mm_约3mm直径、优选约3.8_4mm直径。在一些实施方案中，给具有这些尺寸的渗透递药装置加载包含本发明高浓缩药物颗粒制剂的混悬制剂。在一个实施方案中，渗透递药装置具有约30mm长度和约3.8mm直径。本发明还包括本发明高浓缩药物颗粒制剂和/或混悬制剂的制备方法和加载本发明混悬制剂的渗透递药装置。在一个实施方案中，本发明包括渗透递药装置的制备方法，包含将混悬制剂加载入渗透递药装置贮器。在另一个方面中，本发明涉及治疗有这种治疗需要的受试者的疾病或病症的方法，例如，通过将来自渗透递药装置的药物以基本上均勻的速率递送给受试者约1个月-约1年期限来进行。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的糖尿病(例如2型糖尿病或妊娠糖尿病)的方法，包含以基本上均勻的速率递送来自渗透递药装置的例如包含肠降血糖素模拟物的本发明高浓缩药物颗粒制剂。典型地，将混悬制剂递送约1个月-约1年期限，优选约3个月-约1年。该方法还可以包括将载有本发明混悬制剂的渗透递药装置皮下插入受试者。这种渗透递药装置还可以用于涉及例如治疗2型糖尿病的治疗方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗干扰素响应障碍，通过给予包含一种或多种干扰素的高浓缩药物颗粒制剂来进行。干扰素响应障碍的实例包括、但不限于病毒感染(例如丙型肝炎病毒感染)、自体免疫疾病(例如多发性硬化)和一些癌症。在另一个方面中，本发明涉及药物从递药装置例如渗透递药装置中以至多约400ug/天延长递送至多约90天、以至多约200ug/天延长递送至多约180天或以至多约IOOug/天延长递送至多约1年。3.0.0制剂和组合物3.1.0高浓缩药物颗粒制剂在一个方面，本发明提供了用于药物应用的高浓缩药物颗粒制剂。该颗粒制剂典型地包含约20wt%-约75wt%的药物且包括一种或多种其他成分(例如稳定剂)。是稳定成分的其他成分的实例包括、但不限于碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、无机化合物和表面活性剂。3.1.1典型药物高浓缩药物颗粒制剂可以包含一种或多种药物。该药物可以是任意生理学或药理学活性物质，特别是已知递送给人或动物体的那些，例如药物、维生素、营养物等。本发明的高浓缩药物颗粒制剂典型地是药物制剂，且可以例如以干燥形式包装或被包装在混悬制剂中。可以通过渗透递药系统递送的药物包括、但不限于可以对外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、synopticsites、神经效应器接头部位内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统自身有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统或中枢神经系统起作用的药物。此外可以通过本发明渗透递药系统递送的药物包括、但不限于用于治疗感染性疾病、慢性痛、糖尿病、自体免疫疾病内分泌障碍、代谢障碍、癌症和类风湿性关节炎的药物。一般而言，用于高浓缩药物颗粒制剂的适合药物包括、但不限于肽类、蛋白质、多肽类(例如酶、激素、细胞因子)、多核苷酸、核蛋白、多糖类、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、止痛药、局部麻醉药、抗生素、抗炎皮质类固醇、眼用药、其他用于药物应用的小分子(例如利巴韦林)或这些种类的合成类似物及其混合物。在一个实施方案中，优选的药物包括大分子。这种大分子包括、但不限于药物活性肽类、蛋白质、多肽类、基因、基因产物、其他基因治疗剂或其他小分子。在优选的实施方案中，大分子是肽类、多肽类或蛋白质。大量用于实施本发明的肽类、蛋白质或多肽类在本文中描述。除所述的肽类、蛋白质或多肽类外，这些肽类、蛋白质或多肽类的修饰物也是本领域技术人员公知的并且可以根据本文提供的指导用于实施本发明。这种修饰物包括、但不限于氨基酸类似物、氨基酸模拟物、类似蛋白或衍生蛋白。此外，可以单独或以组合方式(例如混合物)配制本文公开的药物。可以配制成本发明高浓缩药物颗粒制剂的蛋白质的实例包括、但不限于如下生长激素；生长抑素；生长激素(somatropin)，促生长素，促生长素类似物；生长调节素-C；促生长素+氨基酸；促生长素+蛋白质；滤泡刺激激素；促黄体激素；促黄体激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物例如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林；LHRH激动剂或者拮抗剂；生长激素释放因子；降钙素；秋水仙碱；促性腺释放激素；促性腺素类，例如绒毛膜促性腺激素；催产素；奥曲肽；加压素；促肾上腺皮质激素；表皮生长因子；成纤维细胞生长因子；血小板衍生生长因子；转化生长因子；神经生长因子；催乳素；二十四肽促皮质素；赖氨加压素多肽类例如促甲状腺素释放激素；促甲状腺激素；分泌素；促胰酶素；脑啡肽；胰高血糖素；体内分泌和通过血流分布的内分泌物质(endocrineagent)等。可以配制成高浓缩药物颗粒制剂的其他蛋白包括、但不限于如下.α-抗胰蛋白酶；因子VII因子IX和其他凝固因子；胰岛素；肽类激素；促肾上腺皮质激素(adrenalcorticalstimulatinghormone)、促甲状腺激素和其他垂体激素类；红细胞生成素；生长因子例如粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胰岛素样生长因子1；组织型纤溶酶原激活物；CD4；1-脱氨基-8-右旋-精氨酸加压素；白细胞介素-1受体拮抗剂；肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体；肿瘤抑制蛋白；胰酶；乳糖酶；细胞因子类包括淋巴因子、趋化因子类或白细胞介素类例如白细胞介素-1、白细胞介素-2；细胞毒性蛋白；超氧物歧化酶；和动物体内分泌和通过血流分布的内分泌物质。在一些实施方案中，药物可以是一种或多种蛋白质。一种或多种蛋白质的实例包括、但不限于如下一种或多种选自重组抗体、抗体片段、人源化抗体、单链抗体、单克隆抗体和avimers的蛋白质；一种或多种选自人生长激素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子和神经生长因子的蛋白质；或一种或多种细胞因子。本发明的一些实施方案包含如下物质的应用肽激素，例如肠降血糖素模拟物(例如胰高血糖素样蛋白(例如GLP-1)及其类似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其类似物和衍生物)；PYY(也称作肽YY、酪氨酰酪氨酸肽)及其类似物和衍生物；胃泌酸调节素及其类似物和衍生物)；肠抑胃肽(GIP)及其类似物和衍生物；和瘦素及其类似物和衍生物。其他实施方案包含干扰素蛋白质的应用(例如α干扰素、β干扰素、Y干扰素、λ干扰素、ω干扰素、tau干扰素、复合α干扰素、变体干扰素及其混合物及其类似物或衍生物例如聚乙二醇化形式；例如，参见TheInterferonsCharacterizationandApplication,AnthonyMeager(编辑)，Wiley-VCH(2006年5月1日))。已经证实GLP-I(包括该肽的三种形式GLP-I(1-37),GLP-I(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺和GLP-I类似物)刺激胰岛素分泌(即促胰岛素的)，其诱导细胞的葡萄糖摄取并且导致血清葡萄糖水平降低(例如，参见]0]_8(^，5.口11^.印^(^ProteinResearch,40333-343(1992))。显示促胰岛素作用的大量GLP-I衍生物和类似物是本领域公知的(例如，参见美国专利号5，118，666；5，120，712；5，512，549；5，545，618；5，574，008；5，574，008；5，614，492；5，958，909；6，191，102；6，268，343；6，329，336；6，451，974；6，458，924；6，514，500；6，593，295；6，703，359；6，706，689；6，720，407；6，821，949；6，849，708；6，849，714；6，887，470；6，887，849；6，903，186；7，022，674；7，041，646；7，084，243；7，101,843；7，138，486；7，141，547；7，144,863；禾口7，199，217)。GLP-I衍生物和类似物的实例包括、但不限于SYNCRIA(GlaxoGroupLimited，Greenford,Middlesex,UK)(albiglutide)药物、taspoglutide药物(Hoffmann-LaRocheInc.)和VICTOZA(NovoNordiskA/SLTD,Bagsvaerd,DK)(Iiraglutide)药物。因此，为了方便本文引述，将具有促胰岛素活性的GLP-I衍生物和类似物家族共同称作“GLP-1”。毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4是本领域公知的(Eng，J.等人J.Biol.Chem.，265:20259-62(1990):Eng.，J.等人J.Biol.Chem.，267:7402-05(1992))。已经提出了毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4在治疗2型糖尿病和预防高血糖症中的应用(例如，参见美国专利号5，424，观6)。大量毒蜥外泌肽-4衍生物和类似物(包括例如毒蜥外泌肽-4激动剂)是本领域公知的(例如，参见美国专利号5，424，286；6,268,343；6，329，336；6，506，724；6，514，500；6，528，486；6，593，295；6，703，359；6，706，689；6，767，887；6，821，949；6，849，714；6，858，576；6，872，700；6，887，470；6，887，849；6，924，264；6，956，026；6，989，366；7，022，674；7，041，646；7，115，569；7，138，375；7，141，547；7,153，825；和7，157，555)。毒晰外泌肽的衍生物或类似物的一个实例是利司那肽(Sanofi-Aventis)0艾塞那肽是毒蜥外泌肽_4的合成形式(Kolterman0.G.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88(7):3082-9(2003))因此，为便于本文引述，将艾塞那肽、毒蜥外泌肽-4(例如毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-4-酰胺)、毒蜥外泌肽-4衍生物和毒蜥外泌肽-4类似物家族统称为“艾塞那肽”。PYY是36个氨基酸残基的肽酰胺。PYY抑制肠运动和血流(Laburthe，M.，TrendsEndocrinolMetab.1(3):168-74(1990)、介导肠分泌(Cox,H.Μ.等人，BrJPharmacol101(2):247-52(1990)=Playford,R.J.等人，Lancet335(8705)1555-7(1990))和刺激净吸收(MacFayden，R.J.等人，Neurop印tides7(3):219-27(1986))。PYY及其类似物和衍生物的序列是本领域公知的(例如美国专利号5，574，010和5，552，520)。胃泌酸调节素是结肠中发现的抑制食欲和有利于体重减轻的天然存在的37个氨基酸的肽激素(WynneK等人，IntJObes(Lond)30(12)1729-36(2006))0胃泌酸调节素及其类似物和衍生物的序列是本领域公知的(例如美国专利公开号2005-0070469和2006-0094652)。GIP是促胰岛素肽激素(Efendic,S.等人，HormMetabRes.36:742-6(2004))并且由十二指肠和空肠粘膜分泌作为对吸收的刺激胰腺分泌胰岛素的脂肪和碳水化合物的响应。GIP作为生物活性42-氨基酸蛋白质循环。GIP称作肠抑胃肽和葡糖依赖性促胰岛素肽。GIP是42-氨基酸胃肠调节肽，其在葡萄糖的存在下刺激胰岛素从胰腺β细胞中分泌(Tseng,C.等人，PNAS901992-1996(1993))0GIP及其类似物和衍生物的序列是本领域公知的(例如MeierJ.J.，DiabetesMetabResRev.21(2):91-117(2005)=EfendicS.，HormMetabRes.36(11-12):742-6(2004))瘦素是16千道尔顿蛋白质激素，它在调节能量摄取和能量消耗中起关键作用，包括食欲和代谢(Brennan等人，NatClinPractEndocrinolMetab2(6):318-27(2006))。已经提出瘦素蛋白(由肥胖(Ob)基因编码)、类似物和衍生物用作控制动物(包括哺乳动物和人)体重和肥胖的调节剂。瘦素及其类似物和衍生物的序列是本领域公知的(例如美国专禾UNos.6，734，106:6，777，388；7，307，142；禾口7，112，659；PCT国际公开号WO96/05309)。本发明的高浓缩药物颗粒制剂以使用肠降血糖素模拟物和干扰素为典型(实施例1)。不指定这些实施例起限定作用。在另一个实施方案中，优选的药物包括修饰蛋白，包括、但不限于杂化蛋白(例如两种或多种蛋白质或两种或多种化学缀合的蛋白质的编码序列的框内融合)、结合蛋白质的小分子(例如结合治疗蛋白的靶向分子、结合靶向蛋白的治疗小分子，或靶向部分、治疗小分子、靶向蛋白和治疗蛋白的组合)。杂化蛋白的实例包括、但不限于艾塞那肽/PYY、胃泌酸调节素/PYY、单克隆抗体/细胞毒性蛋白、清蛋白融合蛋白(例如GLP-I/清蛋白)和艾塞那肽/胃泌酸调节素/PYY。结合蛋白质的小分子的实例包括、但不限于单克隆抗体/细胞毒性药物(例如长春碱、长春新碱、多柔比星、秋水仙碱、放线菌素D、依托泊苷、泰素、嘌罗霉素和短杆菌肽D)。在另一个实施方案中，优选的药物包括小分子。可以用于实施本发明的药物的实例包括、但不限于如下安眠药和镇静药，例如戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥、由二乙基异戊酰胺和α-溴-异戊酰脲举例说明的酰胺类和脲类、氨基甲酸酯类或双磺胺类(disulfane)；杂环安眠药例如二氧代哌啶类和戊二酰胺；抗抑郁药例如异卡波胼、尼亚拉胺、苯乙胼、丙米嗪、反苯环丙胺、帕吉林)；安定药例如氯丙嗪、丙嗪、氟奋乃静、利血平、地舍平、甲丙氨酯、苯二氮革类例如氯氮革；抗惊厥药例如扑米酮、苯妥英、乙苯妥英、苯丁酰脲、乙琥胺；肌肉松弛药和抗帕金森病药例如美芬新、美索巴莫、苯海索、比哌立登、左旋多巴也称作L-多巴和L-β-3-4-二羟苯丙氨酸；镇痛药例如吗啡、可待因、哌替啶、烯丙吗啡；解热药和抗炎药例如阿司匹林、水杨酰胺、水杨酰胺钠、布洛芬；局部麻醉药例如普鲁卡因、利多卡因、纳依卡因、哌罗卡因、丁卡因、地布卡因；镇痉药和抗溃疡病药例如阿托品、东茛菪碱、甲东莨菪碱、奥芬铵、罂粟碱、前列腺素类例如PGEpPGE2JGFlaJGF2a、PGA；抗菌剂例如青霉素、四环素、土霉素、金霉素、氯霉素、磺胺类、四环素、杆菌肽、金霉素、红霉素、异烟胼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、环丝氨酸、乙硫异烟胺、链霉素、阿米卡星/卡那霉素、卷曲霉素、对-氨基水杨酸、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星；抗疟药例如4-氨基喹啉类、8-氨基喹啉类、乙胺嘧啶、氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶；甲氟喹；阿托伐醌-氯胍；奎宁；多西环素；青蒿素(倍半萜内酯)和衍生物；抗利什曼原虫药(例如锑酸葡甲胺、葡萄糖酸锑钠、两性霉素、米替福新和巴龙霉素)；抗锥虫病药(例如苄硝唑和硝呋替莫)；抗阿米巴疾病药(例如甲硝唑、替硝唑和糠酸二氯尼特)；抗原生动物药(例如依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、喷他脒、乙胺嘧啶和替硝唑)；激素药例如泼尼松龙、可的松、氢化可的松和曲安西龙、雄激素类固醇(例如甲睾酮、氟甲睾酮)、雌激素类固醇(例如17-β-雌二醇和炔雌醇)、月经前期黄体留类(例如17-a-醋酸羟孕酮、19-去甲-孕酮、炔诺酮)；拟交感神经药例如肾上腺素、苯丙胺、麻黄碱、去甲肾上腺素；心血管药例如普鲁卡因胺、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、双嘧达莫、硝酸钠、硝酸甘露醇；利尿药例如乙酰唑胺、氯噻嗪、氟甲噻嗪；抗寄生虫药例如羟萘苄芬宁、双氯酚、enitabas、氨苯砜；用于瘤的药例如尿嘧啶氮芥、5_氟尿嘧啶、6_硫代鸟嘌呤和丙卡巴胼；降血糖药例如胰岛素相关化合物(例如低精蛋白锌胰岛素混悬液、精蛋白锌胰岛素混悬液、珠蛋白锌胰岛素、长效锌胰素注射液)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；营养剂例如维生素类、必需氨基酸类和必需脂肪；眼用药例如毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱；抗病毒药例如地索普明富马酸盐(disoproxilfumarate)、阿昔洛韦、西多福韦、二十二醇、泛昔洛韦、福米韦生、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、曲金刚胺、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷、金刚烷胺、阿比朵尔、奥司米韦、培拉米韦、金刚乙胺、扎那米韦、阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、替诺福韦、依法韦伦、地拉韦啶、奈韦拉平、洛韦胺、氨普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、恩夫韦肽、阿德福韦、福米韦生、咪喹莫特、肌苷、鬼臼毒素、利巴韦林、viramidine、特异性靶向病毒表面蛋白或病毒受体的融合阻滞剂(例如gp-41抑制剂(T-20)、CCR-5抑制剂)；抗晕药例如东茛菪碱、茶苯海明)；碘苷、氢化可的松、毒扁豆碱、乙磷硫胆碱、碘化物；和其他有益活性剂。在本发明的一个实施方案中，将类固醇掺入本发明的高浓缩药物颗粒制剂(例如睾酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄酮、双氢睾酮、雌激素、孕酮、泼尼松龙、孕烯诺龙、雌二醇、雌三醇、雌酮及其混合物)。上述药物的不同形式可以用于本发明的高浓缩药物颗粒制剂，其包括、但不限于如下不带电荷的分子；分子复合物成分；和药理学可接受的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐或水杨酸盐。就酸性药物而言，可以使用金属、胺类或有机阳离子的盐，例如季铵的盐。此外，还可以使用药物的简单衍生物，例如酯类、醚类、酰胺类等，它们具有适合于本发明目的的溶解度特征。在另一个实施方案中，可以将小分子的组合掺入本发明的高浓缩药物颗粒制剂。可以将一种或多种这类小分子各自掺入本发明的一种或多种高浓缩药物颗粒制剂并且单独或以组合方式使用。作为另一个实例，可以使两种或多种小分子缀合并且可以将合并的小分子配制成本发明的高浓缩药物颗粒制剂(例如叶酸缀合的长春花生物碱=Reddy等人，CancerRes.67(9):4434-4442(2007))本发明的高浓缩药物颗粒制剂可以包括在用于药物递送的不同剂型中，例如溶液、分散体、糊剂、霜剂、粒子、颗粒、片剂、乳剂、混悬剂、粉剂等。除一种或多种药物外，药物制剂还可以任选包括药学可接受的载体和/或其他成分，例如抗氧化剂、稳定剂、缓冲剂和渗透促进剂。在优选的实施方案中，本发明的高浓缩药物颗粒制剂用于形成适用于渗透递送装置的混悬制剂。上述药物和本领域技术人员公知的其他药物用于多种疾病和病症的治疗方法中，所述疾病和病症包括、但不限于如下慢性痛、血友病和其他血液病、内分泌紊乱、生长障碍、代谢性疾病、风湿病、糖尿病(包括2型糖尿病)、白血病、肝炎、肾衰竭、感染性疾病(包括细菌感染、病毒感染(例如人免疫缺陷病毒导致的感染、丙型肝炎、乙型肝炎、黄热病、西尼罗、登革热、马尔堡、埃博拉等)和寄生虫感染)、遗传性疾病(例如脑苷脂酶缺乏(cerbrosidasedeficiency)和腺苷脱氨酶缺乏症)、高血压、脓毒性休克、自身免疫疾病(例如格雷夫斯病、系统性红斑狼疮、多发性硬化和类风湿性关节炎)、休克和消耗病、囊性纤维化、乳糖不耐受、克罗恩病、炎性肠病、胃肠癌(包括结肠癌和直肠癌)、乳腺癌、白血病、肺癌、膀胱癌、肾癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌症、前列腺癌和其他癌。此外，一些上述活性剂用于治疗需要长期治疗的感染性疾病，包括、但不限于肺结核、疟疾、利什曼病、锥虫病(非洲锥虫病和南美洲锥虫病)和寄生蠕虫。高浓缩药物颗粒制剂中药物的量是递送治疗有效量的活性剂以在递送部位达到期望的治疗效果所必需的用量。实际上，它可以根据例如具体活性剂、递送部位、疾病严重性和期望的治疗效果的变量的不同而改变。有益活性剂及其剂量单位用量是现有技术中公知的，在Goodman&Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第11版，(2005),McGrawHill:Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，(1995),MackPublishingCo.；禾口Martin的PhysicalPharmacyandPharmaceuticalSciences,1.00版(2005)，LippincottWilliams&Wilkins中。典型地，就渗透递药系统而言，包含药物制剂的室体积在约IOOul-约IOOOul、更优选约140ul-约200ul。在一个实施方案中，包含药物制剂的室体积约为150ul。本发明的高浓缩药物颗粒制剂优选在递送温度下在化学和物理上稳定至少约1个月、至少约1.5个月、优选至少约3个月、优选至少约6个月、更优选至少约9个月、更优选至少约12个月。递送温度典型地是正常人体的体温，例如约37°C或稍高，例如约40°C。此外，本发明高浓缩药物颗粒制剂优选在贮存温度下在化学和物理上稳定至少约3个月、优选至少约6个月、更优选至少约12个月。贮存温度的实例包括冷藏温度，例如约5°C;或室温，例如约25°C。高浓缩药物颗粒制剂可以被视为在化学上稳定的，条件是在递送温度下在约3个月后、优选约6个月后、优选约12个月后和在贮存温度下约6个月后、约12个月后且优选约M个月后形成低于约25%、优选低于约20%、更优选低于约15%、更优选低于约10%且更优选低于约5%的药物颗粒分解产物。高浓缩药物颗粒制剂可以被视为在物理上稳定的，条件是在递送温度下在约3个月后、优选约6个月后和在贮存温度下约6个月后、优选约12个月后形成低于约10%、优选低于约5%、更优选低于约3%、更优选低于的药物聚集物。实施例3A提供了涉及本发明高浓缩药物颗粒制剂稳定性的典型数据。当高浓缩药物颗粒制剂中的药物是蛋白质时，将蛋白质溶液保持在冷冻条件下并且冻干或喷雾干燥至固态。Tg(玻璃转化温度)可以是考虑得到稳定蛋白质组合物的一个因素。尽管不期望受到任何具体理论约束，但是形成高Tg无定形固体以稳定肽类、多肽类或蛋白质的理论已经用于制药工业。一般而言，如果无定形固体具有较高Tg，例如100°C，则蛋白质在室温乃至在40°c下贮存时不具有活动性，因为贮存温度低于Tg。使用分子信息计算已经证实，如果玻璃转化温度高于50°C的贮存温度，则存在分子的零活动性。分子的零活动性与更好的稳定性相关。Tg还依赖于产物制剂中的水分水平。一般而言，水分越多，则组合物中的Tg越低。因此，在本发明的一些方面中，具有较高Tg的赋形剂可以包括在蛋白质制剂中以改善稳定性，例如，蔗糖(Tg=750C)和海藻糖(Tg=IlO0C)。优选可使用例如喷雾干燥、冻干、脱水、冷冻干燥、研磨、制粒、超声点滴生成(dropcreation)、结晶、沉淀或本领域用于由成分混合物形成颗粒的其他可利用的技术形成颗粒制剂。颗粒优选在形状和大小上是基本上均勻的。典型喷雾干燥方法可以包括，例如使包含小分子或蛋白质，例如肠降血糖素模拟物(例如艾塞那肽实施例1)；和稳定赋形剂的喷雾溶液加载入样品室。将样品室典型地维持在期望温度下，例如冷藏温度至室温。冷藏一般促进药物的稳定性。将溶液、乳剂或混悬剂导入喷雾干燥器，其中流体雾化成微滴。可以通过使用旋转雾化器、压力雾化喷嘴、气动雾化喷嘴或声波喷嘴形成微滴。即刻使微滴雾接触干燥室内的干燥气体。干燥气体从微滴中除去溶剂并且携带颗粒进入收集室。在喷雾干燥过程中，可能影响收率的因素包括、但不限于定位在颗粒上的电荷(可以促进颗粒与喷雾干燥器粘附)和颗粒的空气动力学(可能难以收集颗粒)。一般而言，喷雾干燥过程的收率部分取决于颗粒制剂。在本发明的一个实施方案中，将颗粒大小分级，使得它们可以通过可植入渗透递药装置递送。一致的颗粒形状和大小典型有助于提供一致性和均勻性的从这种递药装置中的释放速率；然而，也可以使用有非正常颗粒大小分布特性的颗粒制剂。例如，在具有递送孔口的典型可植入渗透递药装置中，颗粒的大小低于递送孔口直径的约30%、更优选低于约20%、更优选低于约10%。在用于渗透递药系统的颗粒制剂的一个实施方案中，其中植入物的递送孔口直径约0.5mm，颗粒大小可以为例如低于约150微米-约50微米。在用于渗透递药系统的颗粒制剂的一个实施方案中，其中植入物的递送孔口直径约为0.1mm，颗粒大小可以为例如低于约30微米-约10微米。在一个实施方案中，孔口约为0.25mm(250微米)且颗粒大小约为2微米-约5微米。典型地，本发明颗粒制剂的颗粒在掺入悬浮载体中时在递送温度下在低于约3个月内不会沉降、优选在低于约6个月内不会沉降、更优选在低于约12个月内不会沉降、更优选在低于约M个月内不会沉降，并且最优选在递送温度下在低于约36个月内不会沉降。悬浮载体典型地具有约5，000-约30，000泊、优选约8，000-约25，000泊、更优选约10，000-约20，000泊的粘度。在一个实施方案中，悬浮载体具有约15，000泊士约3，000泊的粘度。一般而言，较小颗粒倾向于在粘性悬浮载体中具有低于较大颗粒的沉降率。因此，微米至纳米大小的颗粒典型地是期望的。基于模拟模型研究，在粘性混悬制剂中，期望本发明约2微米-约10微米的颗粒在室温下至少20年不沉降。在本发明用于可植入渗透递药装置的颗粒制剂的一个实施方案中，包含的颗粒大小低于约50微米、更优选低于约10微米、更优选约2-约7微米。在一个实施方案中，本发明高浓缩药物颗粒制剂包含一种或多种如上所述的药物和一种或多种其他成分(例如一种或多种稳定剂)。稳定剂可以是例如碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、无机化合物或表面活性剂。可以基于稳定剂和缓冲剂的活性和期望的制剂特征通过实验方式确定稳定剂和缓冲剂在颗粒制剂中的量。典型地，通过关注聚集确定制剂中碳水化合物的量。一般而言，碳水化合物水平不应太高以避免因过量碳水化合物不与药物结合而导致在水的存在下促进结晶生长。典型地，通过关注氧化确定制剂中抗氧化剂的量，而通过关注氧化和/或在喷雾干燥过程中颗粒的可成形性确定制剂中氨基酸的量。典型地，通过关注预加工、关注稳定性和喷雾干燥过程中颗粒的可成形性确定制剂中缓冲剂的量。在增溶全部赋形剂时，可能需要缓冲剂稳定加工过程中的药物，例如溶液制备和喷雾干燥。可以包括在颗粒制剂中的碳水化合物的实例包括、但不限于单糖(例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、海藻糖和纤维二糖)、多糖(例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐和淀粉)以及糖醇(非环状多元醇；例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇山梨醇、吡喃糖基山梨醇和肌醇(myoinsitol))。优选的碳水化合物包括二糖和/或非还原糖，例如蔗糖、海藻糖和棉子糖。可包括在颗粒制剂中的抗氧化剂的实例包括、但不限于甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、钼、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸椽酸、半胱氨酸类、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯和没食子酸丙酯。此外，用容易氧化的氨基酸可以用作抗氧化剂，例如半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。优选的抗氧化剂是甲硫氨酸。可包括在颗粒制剂中的氨基酸的实例包括、但不限于精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、异-亮氨酸、L-苏氨酸、2-苯胺、缬氨酸、正缬氨酸、胡桃糖、苯丙氨酸、色氨酸(trytophan)、丝氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、酪氨酸、赖氨酸和正亮氨酸。优选的氨基酸包括容易氧化的那些，例如，半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。可包括在颗粒制剂中的缓冲剂的实例包括、但不限于枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、tris、乙酸盐、碳水化合物和gly-gly。优选的缓冲剂包括枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐和tris。可包括在颗粒制剂中的无机化合物的实例包括、但不限于NaCl、Na2SO4,NaHCO3^KCl、Iffl2PO4、CaCl2和MgCl2。此外，颗粒制剂可包括其他赋形剂，例如表面活性剂和盐。表面活性剂的实例包括、但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、PLURONIC(BASFCorporation,MountOlive，NJ)F68和十二烷基硫酸钠(SDS)。盐的实例包括、但不限于氯化钠、氯化钙和氯化镁。包括在颗粒制剂中的所有成分典型地是用于哺乳动物特别是人的药用可接受的。以下表1提供了包含蛋白质的颗粒的颗粒制剂组成范围的实例(范围值是近似的，例如在“范围”的竖栏中，蛋白质的存在量是约25wt%-约80wt%)。尽管优选实施方案包括蛋白质、碳水化合物、抗氧化剂和/或氨基酸和缓冲剂，但是一些实施方案，例如可以仅包括蛋白质和碳水化合物；蛋白质和抗氧化剂；蛋白质和缓冲剂；蛋白质、碳水化合物和抗氧化剂；蛋白质、碳水化合物和缓冲剂；蛋白质、抗氧化剂和缓冲剂；其中蛋白质的范围指定在表1中且其余由选择的其他成分构成。因此，在一些实施方案中，颗粒制剂可以包含选择的成分，而在其他实施方案中，基本上由选择的成分组成。此外，如上所述，本发明的颗粒制剂可以包含其他赋形剂和/或稳定剂。本发明优选的实施方案基本上由蛋白质组成，其近似的范围提供在表1中，还加上选择的稳定剂(例如碳水化合物和/或抗氧化剂和/或氨基酸和/或缓冲剂及其组合)，以使全部wt%基本上达到100%。还可以如本文所述配制小分子。典型地，选择的小分子的的范围与表1中对蛋白质提供的范围相同。表权利要求1.颗粒制剂，其包含约25wt%-约80wt%的药物；和约75wt%-约20衬％的一种或多种其他成分，其中药物其他成分之比为约11-约51。2.权利要求1的颗粒制剂，其中药物占约40wt%-约75wt%且一种或多种其他成分约占60wt%-约25wt%。3.权利要求1或权利要求2的颗粒制剂，其中一种或多种其他成分选自抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂。4.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中一种或多种其他成分包含抗氧化剂且抗氧化剂选自半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。5.权利要求4的颗粒制剂，其中抗氧化剂是甲硫氨酸。6.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中一种或多种其他成分包含缓冲剂且缓冲剂选自枸橼酸盐、组氨酸、琥珀酸盐及其混合物。7.权利要求6的颗粒制剂，其中缓冲剂是枸橼酸盐。8.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中一种或多种其他成分包含碳水化合物且碳水化合物是二糖。9.权利要求8的颗粒制剂，其中二糖选自乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖及其混合物。10.权利要求9的颗粒制剂，其中二糖是蔗糖。11.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中一种或多种其他成分包含抗氧化剂、碳水化合物和缓冲剂且药物抗氧化剂碳水化合物缓冲剂之比为约2-201-51-51-10。12.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中该颗粒制剂是喷雾干燥的颗粒制剂。13.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中药物是蛋白质。14.权利要求13的颗粒制剂，其中蛋白质是干扰素。15.权利要求14的颗粒制剂，其中干扰素选自复合α干扰素、α干扰素、β干扰素、Y干扰素、tau干扰素、ω干扰素及其混合物。16.权利要求13的颗粒制剂，其中蛋白质是肠降血糖素模拟物。17.权利要求16的颗粒制剂，其中肠降血糖素模拟物是高血糖素样肽-1(GLP-I)、GLP-I的衍生物或GLP-I的类似物。18.权利要求17的颗粒制剂，其中肠降血糖素模拟物是GLP-I(7-36)酰胺。19.权利要求16的颗粒制剂，其中肠降血糖素模拟物是艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽类似物。20.权利要求19的颗粒制剂，其中肠降血糖素模拟物是艾塞那肽。21.权利要求13的颗粒制剂，其中蛋白质选自艾塞那肽、PYY、GLP-1(7-36)酰胺、胃泌酸调节素、GIP和瘦素。22.权利要求13的颗粒制剂，其中蛋白质选自重组抗体、抗体片段、人源化抗体、单链抗体、单克隆抗体和avimers。23.权利要求13的颗粒制剂，其中蛋白质选自人生长激素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子和神经生长因子。24.权利要求13的颗粒制剂，其中蛋白质是细胞因子。25.上述权利要求任一项的颗粒制剂，其中该颗粒制剂的颗粒是约2微米-约10微米的颗粒。26.混悬制剂，其包含任一上述权利要求的颗粒制剂；和非水性、单相悬浮载体，该载体包含一种或多种聚合物和一种或多种溶剂；其中悬浮载体显示粘性流体特征；且颗粒制剂均勻分散于该载体中。27.权利要求沈的混悬制剂，其中一种或多种聚合物是包含吡咯烷酮类的聚合物。28.权利要求27的混悬制剂，其中一种或多种聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。29.权利要求沈-观任一项的混悬制剂，其中一种或多种溶剂选自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。30.权利要求沈的混悬制剂，其中悬浮载体主要由一种或多种聚合物和一种或多种溶剂组成。31.权利要求30的混悬制剂，其中一种或多种溶剂主要由苯甲酸苄酯组成。32.权利要求30或权利要求31的混悬制剂，其中一种或多种聚合物主要由聚乙烯吡咯烷酮组成。33.权利要求30的混悬制剂，其中悬浮载体主要由苯甲酸苄酯和包含吡咯烷酮类的聚合物组成。34.权利要求沈-33任一项的混悬制剂，其中悬浮载体是约50%的溶剂和约50%的聚合物。35.权利要求沈-34任一项的混悬制剂，其中悬浮载体具有约15，000泊士约3，000泊的粘度。36.渗透递药装置，包含权利要求沈-35任一项的混悬制剂。37.权利要求36的渗透递药装置，其中该渗透递药装置包含具有约35mm-约20mm长度和约8mm-约3mm直径的尺度的贮器。38.权利要求37的渗透递药装置，其中该贮器具有约30mm-约25mm长度和约4mm_约3.8mm直径的尺度。39.渗透递药装置的制备方法，包含将权利要求沈-35任一项的混悬制剂加入到渗透递药装置的贮器中。40.权利要求39的方法，其中渗透递药装置包含具有约35mm-约20mm长度和约Smm-约3mm直径的尺度的贮器。41.权利要求40的方法，其中该贮器具有约30mm-约25mm长度和约4mm_约3.8mm直径的尺度。42.药物制剂，其包含权利要求1-25任一项的颗粒制剂。43.药物制剂，其包含权利要求沈-35任一项的混悬制剂。全文摘要描述了高浓缩药物颗粒制剂，其中药物占颗粒制剂的约25wt％-80wt％。本发明的颗粒制剂包含例如大分子例如蛋白质和/或小分子(例如类固醇激素)。该颗粒制剂典型地还包括一种或多种其他成分，例如一种或多种稳定剂(例如碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸和缓冲剂)。这种高浓缩颗粒制剂可以与悬浮载体合并成混悬制剂。该混悬制剂包含(i)非水性的、单相载体，该载体包含一种或多种聚合物以及一种或多种溶剂，其中该载体表现出粘性流体特征，以及(ii)高浓缩药物颗粒制剂。还描述了用于递送该混悬制剂的装置以及使用方法。本发明提供了用于改善患者依从性和扩展药物利用率的药物制剂和递送中的所需改善。文档编号A61K47/18GK102281865SQ200980140859公开日2011年12月14日申请日期2009年10月14日优先权日2008年10月15日发明者C·M·罗尔洛夫,R·D·莫瑟尔,T·R·阿莱西,杨冰申请人:精达制药公司