专利名称：：一种头孢替唑钠混悬制剂及其新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及到一种头孢替唑钠混悬制剂，具体地涉及到一种头孢替唑钠混悬制剂的制备方法以及该混悬制剂在临床上对淋菌性结膜炎的治疗。
背景技术：
：近年来随着淋菌性泌尿生殖系感染的增多，淋菌性结膜炎已不再罕见。由于其病情险恶，发展迅速，传染性性强，因此，临床医生对此病应保持高度的警惕性，对于急性化脓性结膜炎皆需排除淋菌感染。眼分泌物或结膜刮片细菌学检查见到上皮细胞和中性白细胞内或细胞外G—双球菌是确诊此病的依据，急性期细菌检出率达90%以上。但是，一次细菌学检查阴性不能完全排除此病，临床上症状严重，高度怀疑此病者应重复做眼分泌物或结膜刮片的细菌学检查。由于其病情凶恶，治疗若不及时会并发角膜溃疡、穿孔，导致视功能丧失。如何选择有效的抗生素，及时控制炎症发展，是治疗的关键。头孢替唑钠，又名头孢去甲唑啉钠，英文名，ceftezolesodium，化学名称为(6R，7R)-3-[(l，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠，分子式(^HnN8NaO^，为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。其对需氧的革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有抑制作用。CN1823738A和CN101229129公开了头孢替唑钠的无水物原料直接分装制备的粉针制剂。目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的无水物原料直接分装制备的粉针制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性，在分装制备过程中存在很大的难度，流动性很差，且对环境温湿度要求很高，操作过程复杂，不易操作。而且头孢替唑钠存放过程中，特别是在高温(>50°C)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，长期存放的头孢替唑钠也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替唑钠聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。因此需要提供一种质量更优异的头孢替唑钠针剂，本发明满足了这种需求。
发明内容本发明人为了克服上述粉针制剂存在的缺点，提供了一种新的质量优良的头孢替唑钠混悬制剂，所述头孢替唑钠混悬制剂具有稳定性好，杂质含量少的优点。本发明的头孢替唑钠混悬制剂不同于采用常规技术制备的常规的头孢替唑钠混悬制剂，因为本发明人在预试验中发现由普通工艺和材料制备的常规的头孢替唑钠混悬制剂存在以下不足稳定性不理想，用药安全性也不是很好且药物利用效价有限。本发明人通过参阅一些文献和大量的试验对比，得出了一种不涉及复杂设备，所用原料安全廉价的新的制备方法。特别地，本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂，采用了生物降解聚合物材料，在乳化的过程中，可以很好的和主药结合，以致于后期成品的存放过程中，可以有效地保护主药活性成分，抑制头孢替唑钠聚合物的生成，解决了稳定性问题，提高了用药安全性，从而完成了本发明。本发明实现的技术方案如下—种头孢替唑钠混悬制剂，其在于首先用有机溶剂、乳化剂、助乳化剂、附加剂、生物降解材料制备头孢替唑钠乳化液，然后加入抗氧剂制备成品。在一个优选的实施方案中，提供一种头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于首先用有机溶剂、乳化剂、助乳化剂、附加剂、生物降解材料制备头孢替唑钠乳化液，然后加入抗氧剂制备成品，其中头孢替唑钠、生物降解材料的重量比例为25:1452。在一个优选的实施方案中，提供一种头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于首先用有机溶剂、乳化剂、助乳化剂、附加剂、生物降解材料制备头孢替唑钠乳化液，然后加入抗氧剂制备成品，其中头孢替唑钠、生物降解材料、乳化剂、助乳化剂的重量比例为25:1452:13.518:816。在本发明的一个方面，生物降解材料可以为蛋白质、明胶、桃胶、甲壳素、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或多种任意比例，优选为蛋白质、甲壳素和壳聚糖。在本发明的另一个方面，乳化剂可以选择为卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种任意比例混合，优选为胆固醇、大豆磷脂和聚山梨酯。在本发明的另一个方面，助乳化剂可以选择为甲基纤维素、琼脂、黄原胶、骨胶原中的一种或多种，优选为甲基纤维素和琼脂。在本发明的另一个方面，有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为乙醇、异丙醇。在本发明的另一个方面，附加剂可以选择为PVP、甘露醇、氯化钠、乳糖，优选为氯化钠。在本发明的另一个方面，抗氧化剂可以选择为维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、丁基羟基茴香醚中的一种或几种，优选为亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。本发明还提供了一种头孢替唑钠混悬制剂的制备方法，具体制备步骤如下a.将头孢替唑钠和附加剂溶于适量注射用水中，将生物降解材料、乳化剂、助乳化剂溶于适量有机溶剂中，再将这两种溶液混合转移至乳匀机中，获得乳化液；b.对乳化液进行蒸发洗脱，除去有机溶剂，加入处方量的抗氧剂，均匀溶解于注射用水中，获得母液；c.对母液进行分装，在冻干机内进行冻干，获得成品。本发明还提供了一种头孢替唑钠混悬制剂在淋菌性结膜炎上的显著治疗作用。本发明所提供的头孢替唑钠混悬制剂具有以下优点1.制备工艺涉及设备常见，易于操作，降低了生产投入；2.本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂，由于引入了生物降解聚合物材料，在乳化的过程中，可以很好的和主药结合，以致于后期成品的存放过程中，可以有效的保护主药活性成分，抑制头孢替唑钠聚合物的生成，这样可以在一定程度上解决了现有技术所制备的该产品存放过程中出现的问题，提高了用药安全性；3.本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂稳定性较好，保证了在有效期内的质量。参照中国药典2005版要求，对本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂进行了急性毒性试验、异常毒性试验和细菌内毒素检查，各检查项均符合要求。同时对本发明所制备的头孢替唑钠混悬制剂进行了稳定性试验(结果见具体实施方式试验例一)，各项检查指标均符合要求。具体实施例方式以下所有实施案例仅是对本发明的进一步补充说明，不应当理解为对本发明的进一步限制。实施案例一头孢替唑钠混悬制剂的制备处方(规格0.25g)头孢替唑钠25g甲壳素40g氯化钠12g聚山梨酯18g甲基纤维素20g异丙醇150ml亚硫酸钠9g注射用水600ml制备工艺a.将25g头孢替唑钠和12g氯化钠溶于100ml注射用水中，将40g甲壳素、18g聚山梨酯i、20g甲基纤维素溶于150ml异丙醇中，再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运转60min，获得了头孢替唑钠乳化液；b.对该乳化液进行蒸发洗脱，除去有机溶剂，加入9g亚硫酸钠，均匀溶解于500ml注射用水中，获得了母液；c.将母液分装于西林瓶中，在冻干机内进行冻干，获得头孢替唑钠混悬制剂成实施案例二头孢替唑钠混悬制剂的制备处方(规格0.5g)头孢替唑钠50g乳糖34g壳聚糖28g胆固醇27g琼脂32gPVP7g乙醇250ml亚硫酸氢钠15g注射用水800ml制备工艺a.将50g头孢替唑钠、34g乳糖和7gPVP溶于200ml注射用水中，将28g壳聚糖、27g胆固醇、32g琼脂溶于250ml醇中，再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运转60min，获得了头孢替唑钠乳化液；b.对该乳化液进行蒸发洗脱，除去有机溶剂，加入15g硫酸氢钠，均匀溶解于600ml注射用水中，获得了头孢替唑钠混悬制剂的母液；c.将母液分装于西林瓶中，在冻干机内进行冻干，获得头孢替唑钠混悬制剂成品。实施案例三头孢替唑钠混悬制剂的制备处方(规格0.25g)头孢替唑钠25g蛋白质52g大豆磷脂17g甲基纤维素8g乙醇150ml甘露醇16g亚硫酸氢钠15g注射用水600ml制备工艺a.将25g头孢替唑钠、16g甘露醇溶于100ml注射用水中，将52g蛋白质、17g大豆磷脂、8g甲基纤维素溶于100ml乙醇中，再将这两种溶液混合转移至高压乳匀机中运转40min，获得了头孢替唑钠乳化液；b.对该乳化液进行蒸发洗脱，除去有机溶剂，加入15g硫酸氢钠，均匀溶解于500ml注射用水中，获得了头孢替唑钠混悬制剂的母液；c.将母液分装于西林瓶中，在冻干机内进行冻干，获得头孢替唑钠混悬制剂成品。试验例一头孢替唑钠混悬制剂稳定性考察参照标准中国药典2005版附录XIX试验样品来源实施例一、实施例二、实施例三、上市样品注射用头孢替唑钠为天津新丰制药有限公司生产的批号20080304的样品。试验条件1.影响因素试验分别在高温60°C、光照4500Lx条件下放置10天2.加速试验在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下放置6个月；3.长期试验在高温25t:、相对湿度60%±10%条件下放置24个月进行考察。试验结果如下表表l影响因素结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上市制剂白色块状物5.1符合规定1.0999.8实施例1白色块状物5.2符合规定0.99100.1广A实施例2白色块状物5.2符合规定0.9899.86月实施例3白色块状物5.0符合规定0.9899.7上市制剂白色块状物5.0符合规定1.2099.6实施例1白色块状物5.1符合规定0.99100.1o曰实施例2白色块状物5.1符合规定0.9999.7y月实施例3白色块状物4.9符合规定0.9999.7上市制剂白色块状物4.7符合规定1,4199.3实施例1白色块状物5.0符合规定1,00跳O1oH实施例2白色块状物5.0符合规定1.0199.612月实施例3白色块状物4.8符合规定1.0099.5上市制剂白色块状物4.5不符合规定1.5898.8实施例1白色块状物4.9符合规定1.0099.918月实施例2白色块状物4.8符合规定1.0299.5实施例3白色块状物4.8符合规定1.0199.4上市制剂白色块状物4.3不符合规定1.7298.0由以上试验数据可以看出，经过稳定性考察后，上市样品酸度下降较大，有关物质明显增加，澄明度不符合规定，含量明显下降；而本发明实施例制备的头孢替唑钠混悬制剂各项检测指标均没有明显变化，特别是有关物质头孢替唑钠聚合物没有明显增加，充分说明了生物降解材料对头孢替唑钠的保护作用，具有意料不到的效果。试验例二临床试验1.对象男25例，女19例，年龄4天57岁，其中新生儿4例，儿童3例。确诊时间距离发病3天26天。患者就诊时4例新生儿和3例儿童均是双眼发病，成人患者中9例为单眼发病，其余为双眼发病。患者表现为眼睑肿胀，严重者睑裂不能睁开，睑结膜和穹窿结膜充血红肿，球结膜水肿明显，可肿胀隆起高出角膜缘。大量脓性分泌物自眼裂漏出。诊断标准眼分泌物或结膜刮片细菌学检查见上皮细胞和中性白细胞内或细胞外G-(革兰氏阴性)双球菌。2.方法确诊后给予本发明实施例1制备的头孢替唑钠混悬剂静脉滴注，每日2次，连续5天。成人剂量为3g/次，儿童、婴幼儿为40mg/kg体重。局部用0.9%生理盐水彻底冲洗结膜囊，开始每10分钟1次，分泌物减少后逐渐减为每15、30分钟冲洗1次。氟嗪酸眼药水和15X磺胺醋酰钠眼药水交替滴眼，开始每5min—次，病情缓解后逐渐延长滴药间隔时间。连续用药2周。红霉素眼膏涂入结膜囊，每日2次。3.结果本发明实施例1制备的头孢替唑钠混悬剂治疗1天后，患者症状均明显好转，3天后结膜囊分泌物基本消失，治疗5天后结膜刮片细菌学检查G-双球菌均转为阴性。无角膜溃疡、穿孔等并发症状。通过本组资料的临床研究，我们认为本发明制备的头孢替唑钠混悬剂静脉滴注治疗淋菌性结膜炎安全有效，可作为治疗淋菌性结膜炎的首选用药。8权利要求一种头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于用有机溶剂、乳化剂、助乳化剂、附加剂、生物降解材料制备头孢替唑钠乳化液，然后加入抗氧剂制备成品。2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于头孢替唑钠和生物降解材料的重量比例为25:1452。3.根据权利要求12所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于生物降解材料可以为蛋白质、明胶、桃胶、甲壳素、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的一种或多种任意比例混合的生物降解材料。4.根据权利要求13所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于乳化剂可以选择为卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种任意比例混合的乳化剂。5.根据权利要求14所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于助乳化剂可以选择为甲基纤维素、琼脂、黄原胶、骨胶原中的一种或多种。6.根据权利要求15所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。7.根据权利要求16所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于附加剂可以选择为PVP、甘露醇、氯化钠、乳糖。8.根据权利要求17所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于抗氧剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、丁基羟基茴香醚中的一种或几种。9.根据权利要求18任一所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征在于具体制备步骤为a.将头孢替唑钠和附加剂溶于适量注射用水中，将生物降解材料、乳化剂、助乳化剂溶于适量有机溶剂中，再将这两种溶液混合转移至乳匀机中旋转，获得乳化液；b.对乳化液进行蒸发洗脱，除去有机溶剂，加入处方量的抗氧剂，均匀溶解于注射用水中，获得母液；c.对母液进行分装，在冻干机内进行冻干，获得成品。10.根据权利要求19任一所述的头孢替唑钠混悬制剂，其特征还在于本品在淋菌性结膜炎上的显著治疗作用。全文摘要本发明涉及一种新的头孢替唑钠混悬制剂及其在临床上对淋菌性结膜炎的治疗的新应用。所述的头孢替唑钠混悬制剂由有机溶剂、乳化剂、助乳化剂、附加剂、生物降解材料和抗氧剂组成，其中头孢替唑钠和生物降解材料的重量比例为25∶14～52，所述头孢替唑钠混悬制剂具有稳定性好，杂质含量少等优点。文档编号A61K47/42GK101785756SQ20101010085公开日2010年7月28日申请日期2010年1月26日优先权日2010年1月26日发明者邱民申请人:海南美大制药有限公司