专利名称：：一种头孢匹胺组合药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种头孢匹胺组合药物及其制备方法。
背景技术：
：头孢匹胺或其药学上可接受的盐是当前临床应用的抗菌药。头孢匹胺为半合成第三代头孢菌素，分子式为C25H24N8O7S215其他名称有甲吡唑头孢菌素，泰吡信，泰毗信，先福口比兰，Cefpiramid，Cefpiran，Sepatren,Sopatren等。其抗菌谱广，抗菌作用强，口服不吸收，静脉及肌肉注射给药吸收良好。但是，现有的头孢匹胺类注射剂在25°C以下保存不稳定，在施用时可能会产生下述不良反应药物过敏，对胃肠道、肝、肾、血液、神经系统等有影响，药物热反应，静脉滴注疼痛和产生静脉炎等。
发明内容为了克服现有头孢匹胺或其药学上可接受的盐在作为药物应用过程中存在的上述不良反应的缺陷，同时提高药物的疗效，本发明提供一种头孢匹胺组合药物及其制备方法。本发明提供的一种头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或其药学上可接受的盐(以头孢匹胺计)5002000；利多卡因100200；还原型谷胱甘肽20100；阿司匹林赖氨酸盐50100。作为优选，上述头孢匹胺药学上可接受的盐为头孢匹胺钠。本发明还提供一种上述组合药物的制备方法，包括以下步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液。(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22μm的膜滤过，得到组合药物的药液。(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量。(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型按照药剂学允许的头孢匹胺剂量，将上述组合药物的药液无菌分装到西林瓶中，冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，再按常规方法将冻干固体制成冻干针剂或喷雾剂。本发明能够达到以下的技术效果1.本发明的组合药物提高了头孢匹胺的抗菌效果。2.以抗氧剂还原型谷胱甘肽保护头孢匹胺在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且还原型谷胱甘肽又有保护肝、肾不被药物损害作用；3.利多卡因与阿司匹林赖氨酸盐既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；4.阿司匹林赖氨酸盐既是头孢匹胺的助溶剂又可抗头孢匹胺在静脉滴注时造成的静脉炎；5.本发明的制备工艺中，用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，可大大减轻头孢匹胺的药物热反应；6.本发明是在超滤后，调pH值8.09.0，并再经0.22ym的膜滤，除去沉淀的重金属离子及高价金属离子，并除菌，使本发明的组合药物更稳定。7.由于本发明加了抗氧剂、在常温下除热原、在常温下除菌，避免现有技术的加活性炭高温除热原，避免活性炭工艺所带进重金属离子及活性炭微小粒子到药液中，本发明能够彻底除去药液中重金属离子、热原和菌类，药物品质高，质量稳定；8.本发明的制备方法节能环保。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。实施例1本实施例提供的头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或头孢匹胺钠(以头孢匹胺计)500；利多卡因100；还原型谷胱甘肽20；阿司匹林赖氨酸盐50。上述组合药物的制备方法，包括下述步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液。以抗氧剂还原型谷胱甘肽保护头孢匹胺在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且还原型谷胱甘肽又有保护肝、肾不被药物损害作用；利多卡因与阿司匹林赖氨酸盐既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；阿司匹林赖氨酸盐既是头孢匹胺的助溶剂又可抗头孢匹胺在静脉滴注时造成的静脉炎。(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22ym的膜滤过，得到组合药物的药液。用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于42000D的热原及热原片断，可大大减轻头孢匹胺的药物热反应；在超滤后，调pH值8.09.0，并再经0.22ym的膜滤，除去沉淀的重金属离子及高价金属离子，并除菌，使组合药物更稳定。(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量。(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型按照药剂学允许的头孢匹胺剂量，将上述组合药物的药液无菌分装到西林瓶中，冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，再按常规方法将冻干固体制成冻干针剂或喷雾剂。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重1822g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用头孢匹胺对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，以后每隔6小时给药。注意观察动物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>实施例2本实施例提供的头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或头孢匹胺钠(以头孢匹胺计)2000；利多卡因200；还原型谷胱甘肽100；阿司匹林赖氨酸盐100。上述组合药物的制备方法，包括下述步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液。以抗氧剂还原型谷胱甘肽保护头孢匹胺在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且还原型谷胱甘肽又有保护肝、肾不被药物损害作用；利多卡因与阿司匹林赖氨酸盐既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；阿司匹林赖氨酸盐既是头孢匹胺的助溶剂又可抗头孢匹胺在静脉滴注时造成的静脉炎。(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22ym的膜滤过，得到组合药物的药液。用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，可大大减轻头孢匹胺的药物热反应；在超滤后，调pH值8.09.0，并再经0.22ym的膜滤，除去沉淀的重金属离子及高价金属离子，并除菌，使组合药物更稳定。(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量。(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型按照药剂学允许的头孢匹胺剂量，将上述组合药物的药液无菌分装到西林瓶中，冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，再按常规方法将冻干固体制成冻干针剂或喷雾剂。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重1822g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分为A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用头孢匹胺对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，以后每隔6小时给药。注意观察动物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例3本实施例提供的头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或头孢匹胺钠(以头孢匹胺计)1250；利多卡因165；还原型谷胱甘肽80；阿司匹林赖氨酸盐73。上述组合药物的制备方法，包括下述步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液。以抗氧剂还原型谷胱甘肽保护头孢匹胺在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且还原型谷胱甘肽又有保护肝、肾不被药物损害作用；利多卡因与阿司匹林赖氨酸盐既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；阿司匹林赖氨酸盐既是头孢匹胺的助溶剂又可抗头孢匹胺在静脉滴注时造成的静脉炎。(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22ym的膜滤过，得到组合药物的药液。用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，可大大减轻头孢匹胺的药物热反应；在超滤后，调pH值8.09.0，并再经0.22ym的膜滤，除去沉淀的重金属离子及高价金属离子，并除菌，使组合药物更稳定。(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量。(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型按照药剂学允许的头孢匹胺剂量，将上述组合药物的药液无菌分装到西林瓶中，冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，再按常规方法将冻干固体制成冻干针剂或喷雾剂。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重1822g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分为A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用头孢匹胺对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，以后每隔6小时给药。注意观察动物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例4本实施例提供的头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或头孢匹胺钠(以头孢匹胺计)500；利多卡因200；还原型谷胱甘肽20；阿司匹林赖氨酸盐100。上述组合药物的制备方法，包括下述步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液。以抗氧剂还原型谷胱甘肽保护头孢匹胺在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且还原型谷胱甘肽又有保护肝、肾不被药物损害作用；利多卡因与阿司匹林赖氨酸盐既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；阿司匹林赖氨酸盐既是头孢匹胺的助溶剂又可抗头孢匹胺在静脉滴注时造成的静脉炎。(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22ym的膜滤过，得到组合药物的药液。用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，可大大减轻头孢匹胺的药物热反应；在超滤后，调pH值8.09.0，并再经0.22ym的膜滤，除去沉淀的重金属离子及高价金属离子，并除菌，使组合药物更稳定。(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量。(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型按照药剂学允许的头孢匹胺剂量，将上述组合药物的药液无菌分装到西林瓶中，冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，再按常规方法将冻干固体制成冻干针剂或喷雾剂。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重1822g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分为A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用头孢匹胺对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，以后每隔6小时给药。注意观察动物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例5本实施例提供的头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或头孢匹胺钠(以头孢匹胺计)2000；利多卡因100;还原型谷胱甘肽100;阿司匹林赖氨酸盐50。上述组合药物的制备方法，包括下述步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液。以抗氧剂还原型谷胱甘肽保护头孢匹胺在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且还原型谷胱甘肽又有保护肝、肾不被药物损害作用；利多卡因与阿司匹林赖氨酸盐既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；阿司匹林赖氨酸盐既是头孢匹胺的助溶剂又可抗头孢匹胺在静脉滴注时造成的静脉炎。(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22ym的膜滤过，得到组合药物的药液。用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，可大大减轻头孢匹胺的药物热反应；在超滤后，调pH值8.09.0，并再经0.22ym的膜滤，除去沉淀的重金属离子及高价金属离子，并除菌，使组合药物更稳定。(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量。(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型按照药剂学允许的头孢匹胺剂量，将上述组合药物的药液无菌分装到西林瓶中，冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2%以下，再按常规方法将冻干固体制成冻干针剂或喷雾剂。药效学验证试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重1822g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作为感染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。(5)试验方法将小鼠分为A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用头孢匹胺对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，以后每隔6小时给药。注意观察动物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。试验结果对照A菌种B菌种C菌种D菌种药物热胃、肝感染组感染组感染组感染组注射疼项目反应率不良反死亡率死亡率死亡率死亡率痛率％%应率％%%%%不给药治疗10010010010020mg/kg注射用60606050303010头孢匹胺给药20mg/kg本发明303020200100药给药以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本
技术领域：
的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。1权利要求一种头孢匹胺组合药物，其特征在于，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或其药学上可接受的盐(以头孢匹胺计)500～2000；利多卡因100～200；还原型谷胱甘肽20～100；阿司匹林赖氨酸盐50～100。2.根据权利要求1所述的组合药物，所述头孢匹胺药学上可接受的盐为头孢匹胺钠。3.权利要求1或2所述的组合药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1).取所述头孢匹胺重量的50200倍的注射用水，搅拌下，分别把所述量的头孢匹胺或其药学上可接受的盐、利多卡因、还原型谷胱甘肽和阿司匹林赖氨酸盐溶解完全，制得药物的溶液；(2).步骤(1)得到的溶液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8%的氢氧化钠水溶液液调pH值至8.09.0，以0.22μm的膜滤过，得到组合药物的药液；(3).测定步骤(2)得到的组合药物药液中头孢匹胺或其药学上可接受的盐的含量；(4).将所述组合药物的药液制成药剂学上可接受的剂型。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述药剂学上可接受的剂型为冻干针剂或喷雾剂。5.权利要求1所述的组合药物制备的用于抗菌的药物。全文摘要本发明公开了一种头孢匹胺组合药物，包括下述重量份数的有效药效成分头孢匹胺或其药学上可接受的盐(以头孢匹胺计)500～2000；利多卡因100～200；还原型谷胱甘肽20～100；阿司匹林赖氨酸盐50～100。上述组合药物无不良反应，疗效高，且制备方法简单环保。文档编号A61P31/04GK101822680SQ20101010429公开日2010年9月8日申请日期2010年2月2日优先权日2010年2月2日发明者蔡海德,邓学峰申请人:邓学峰