沙利度胺的药物组合物和剂型的制作方法

专利名称：沙利度胺的药物组合物和剂型的制作方法
技术领域：
本发明部分地涉及包括沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的药物组合物和剂型。

背景技术：
沙利度胺是市售商品名为

的外消旋化合物，其化学命名为α-(N-苯二酰亚氨基)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮。最初开发沙利度胺用于治疗孕妇晨吐，但是由于四基因(tetragenic)作用，其退出使用。沙利度胺目前在美国获准用于治疗人麻风结节性红斑。Physician′s Desk

1081-1085(55版，2001)。
据报道沙利度胺已用于患有以下疾病的患者麻风病、慢性移植物抗宿主病(Chronic graft-vs-host disease)、类风湿性关节炎、结节病、某些炎症性皮肤病和炎症性肠病。通常，参见，Koch，H.P.，22Prog.Med.Chem.165-242(1985)。也参见Moller，D.R.等人，159J.Immunol.，5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等人，117Gastroenterology 1278-1287(1999)；和Ehrenpreis，E.D.等人，117Gastroenterology 1271-1277(1999)。专利US No.5,643，915进一步声称沙利度胺可以与其它药物结合治疗与冠状动脉阻塞和脑阻塞有关的缺血/再灌注。
近年来，沙利度胺已经用于特定类型的癌的治疗。这些癌包括顽固性多发性骨髓癌、脑癌、黑色素癌、乳腺癌、结肠癌、间皮癌和肾细胞癌。例如，参见singhal，S.等人，341(21)New England J Med.，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，18Proc.Am.Soc.Clin.Oncology，454a(1999)。进一步报道沙利度胺已经用于预防由多柔比星引起的大鼠慢性心肌病的发生。Costa P.T.等人，92(10suppl.1)Blood，235b(1998)。其它关于使用沙利度胺治疗特定癌的应用的报道包括与卡铂联合治疗多形性恶性胶质瘤。McCann J.，Drug Topics 41-42(June 21，1999)。还报道了沙利度胺用作星形细胞瘤治疗期间的止吐药。Zwart，D.，16(12)Aizneim.-Forsch.，1688-1689(1966)。抑制血管生成的方法由美国专利6,235,756B1公开，该专利以全文方式并入本文作为参考。
沙利度胺对患者口服给药。沙利度胺以0号胶囊形式口服给药，0号胶囊含有相对于总重量为12.5重量％的组合物。胶囊装填重量为400mg，则每只胶囊只含有50mg的沙利度胺。然而，为用于疾病如癌的治疗，通常需要200-800mg的剂量。因此，患者可能不得不摄取4-16只沙利度胺胶囊，从而获得治疗有效量的药物。因为0号胶囊的尺寸较大，并且需要大量的沙利度胺来治疗某种疾病和病症，患者的顺应性可能是个问题。具体地说，某些患者可能不能接受通常的现有口服剂型形式的沙利度胺，或不能摄取有效治疗他们的疾病所必需的大量的沙利度胺。因此需要沙利度胺的新型药物剂型。
发明概述 本发明包括沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的新药物剂型。本发明进一步包括使用新的剂型形式的沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症如，但不限于，麻风病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性病症、炎症性肠病和癌。
定义 如本文所用且除非另有陈述，“基本上不含”化合物的组合物是指含有小于约20重量％、优选小于约10重量％、更优选小于约5重量％和最优选小于约3重量％的化合物的组合物。
如本文所用且除非另有陈述，术语“立体异构纯”是指包括化合物的一种立体异构体但基本上不包含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不包含该化合物的反向对映异构体。有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本上不包含该化合物的其它非对应异构体。典型的立体异构纯化合物包括大于约80重量％的化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体；更优选包括大于约90重量％的化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体；甚至更优选包括大于约95重量％的化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体；最优选包括大于约97重量％的化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。
如本文所用且除非另有陈述，术语“对映体纯”是指有一个手性中心化合物的立体异构纯组合物。
除非另作说明，如本文所用的术语“药学可接受的盐”包括但不限于沙利度胺的酸性部分或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成广泛种类的盐。可用于制备这种碱性化合物的药学可接受的酸式加成盐的酸是那些形成无毒的酸式加成盐即含有药理学可接受阴离子的盐的酸。适当的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、醋酸、蚁酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、鞣酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、glucaronic acid、糖二酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸，或扑酸(即，1，1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))。适当的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。包括胺部分的化合物可以与除了上述酸之外的各种氨基酸形成药学可接受的盐。实质上为酸性的化学部分能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱。这种盐的例子是碱金属盐或碱土金属盐，并且，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾或铁盐。
如本文所用描述化合物部分或化学部分，术语“衍生物”是指其中至少一个键的饱和度已经改变(例如单键已经转变为双键或三键)或其中至少一个氢原子被不同的原子或化学部分替换的化合物部分或化学部分。不同的原子和化学部分的例子包括但不限于卤素、氧、氮、硫、羟基、甲氧基、烷基、胺、酰胺、酮和醛。
如本文所用且除非另有陈述，术语“前药”是指化合物的衍生物，其在生物学条件下可(体外或体内)水解、氧化或起反应，得到该化合物。前药的例子包括但不限于包括可生物水解部分的沙利度胺的衍生物，可生物水解部分如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物。前药的其它例子包括那些含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的沙利度胺的衍生物。
如本文所用且除非另有陈述，术语“可生物水解氨基甲酸酯”、“可生物水解碳酸酯”、“可生物水解酰脲”、“可生物水解磷酸酯”分别是指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)在体内不干扰化合物的生物活性，但是可赋予该化合物有利的性质，如吸收、作用持续时间或起效；或2)为非生物活性的，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳香胺，和聚醚胺。
如本文所用且除非另有陈述，术语“可生物水解酯”是指化合物的酯1)在体内不干扰化合物的生物活性，但是可赋予该化合物有利的性质，如吸收、作用持续时间或起效；或2)为非生物活性的，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解酯的例子包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。
如本文所用且除非另有陈述，术语“可生物水解酰胺”是指化合物的酰胺1)在体内不干扰化合物的生物活性，但是可赋予该化合物有利的性质，如吸收、作用持续时间或起效；或2)为非生物活性的，但在体内转化为生物活性化合物。可生物水解酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。
发明详述 本发明包含沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的药物新剂型。优选剂型适于对患者口服给药。沙利度胺的优选口服剂型比现有技术中该药物的口服剂型包含更高重量百分比的沙利度胺。沙利度胺的优选口服剂型与目前由美国食品与药物管理局批准的该药物的口服剂型生物等效，或比目前批准的剂型具有更好的生物利用度。
本发明也包括含有本发明的药物组合物和剂型的试剂盒。发明还包括治疗和预防疾病和病症的方法，包括对需要的患者给药本发明的药物组合物和剂型。
例如，本发明包括适合对人口服给药的单一单位剂型，该单一单位剂型包括大于约1、5、10、15、20、25mg或30mg的活性成分；和赋形剂；其中活性成分是沙利度胺或其药学可接受的前药、盐、溶剂化物或包合物。优选活性成分的量为约5-约10重量％，此时，活性成分的量为约1-约5mg。
本发明的具体实施方案包括适合对人口服给药的单一单位剂型，其包括大于约25mg的活性成分；和赋形剂；其中活性成分是沙利度胺或其药学可接受的前药、盐、溶剂化物或包合物。优选活性成分的量为约30-约50重量％，更优选，约40重量％，此时活性成分的量为约25mg或更多。
本实施方案的特定例子是适合对人口服给药的单一单位剂型，其包括约50mg的活性成分，其中活性成分是沙利度胺或其药学可接受的前药、盐、溶剂化物或包合物；约74mg的载体、稀释剂或填充剂，其中载体、稀释剂或填充剂包括预胶化玉米淀粉或微晶纤维素或硅化微晶纤维素或磷酸二钙；和约1mg的硬脂酸镁；其中单一单位剂型是0号胶囊。
另一个特定的例子包括适合对人口服给药的单一单位剂型，其包括约40重量％的活性成分，其中活性成分是沙利度胺或其药学可接受的前药、盐、溶剂化物或包合物；约53重量％的粘合剂，其中粘合剂包括预胶化玉米淀粉或微晶纤维素；约4重量％的表面活性剂；约2重量％的崩解剂；和约1重量％的润滑剂；其中所述单一单位剂型是片剂。
本发明的另一个实施方案包括治疗或预防麻风病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性疾病状态、炎症性肠病或癌的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给药本发明的单一单位剂型。在优选方法中，所述疾病是癌。
本发明包括外消旋和立体异构纯沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的药物组合物和单一单位剂型。沙利度胺是市场上可买到的，但是也可通过本领域已知的方法制备。例如，参见The Merck Index，9182页(11版，1989)和本文公开的参考文献。
4.1.药物组合物和剂型 本发明的药物组合物和剂型含有预防有效量或治疗有效量的活性成分(即沙利度胺或其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物)和赋形剂。优选剂型适合口服给药，并可被包衣以减少或避免活性成分在胃肠道内降解。
本发明的药物组合物和剂型也可含有一种或多种第二活性成分。第二活性成分的例子包括但不限于抗癌药物。抗癌药物的例子包括但不限于阿西维辛，阿柔比星，盐酸阿考达唑，阿克罗宁，阿多来新，阿地白介素，六甲蜜胺，安波霉素，醋酸阿美蒽醌，氨鲁米特，安吖啶，阿那曲唑，安曲霉素，门冬酰胺酶，曲林菌素，阿扎胞苷，阿扎替派，阿佐霉素，巴马司他，苯佐替派，比卡鲁胺，盐酸比生群，双奈法德二甲磺酸盐，比折来新，博来霉素硫酸盐，布喹那钠，溴匹立明，白消安，放线菌素C，卡普睾酮，卡醋胺，卡贝替姆，卡铂，卡莫司汀，盐酸卡柔比星，卡折来新，西地芬戈，苯丁酸氮芥，西罗霉素，顺铂，克拉屈滨，甲磺酸

那托，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，盐酸柔红霉素，地西他滨，右奥马铂，地扎胍宁，甲磺酸地扎胍宁，地吖醌，多西他赛，多柔比星，盐酸多柔比星，屈洛昔芬，屈洛昔芬柠檬酸盐，屈他雄酮丙酸盐，达佐霉素，依达曲沙，盐酸伊氟鸟氨酸，依沙芦星，恩洛铂，恩普氨酯，依匹哌啶，盐酸表柔比星，厄布洛唑，盐酸依索比星，雌莫司汀，雌莫司汀磷酸钠，依他硝唑，依托泊苷，依托泊苷磷酸酯，依托林，盐酸法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，氮尿苷，磷酸氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟西他滨，磷喹酮，磷曲星钠，吉西他滨，盐酸吉西他滨，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，伊莫福新，白介素II(包括重组白介素II，或rIL2)，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素α-n1，干扰素α-n3，干扰素β-Ia，干扰素γ-Ib，异丙铂，盐酸伊立替康，醋酸兰瑞肽，来曲唑，醋酸亮丙瑞林，利阿唑盐酸盐，洛美曲索钠，洛莫司汀，盐酸洛索蒽醌，马索罗酚，美登素(maytansine)，盐酸氮芥，醋酸甲地孕酮，醋酸美仑孕酮，美法仑，美诺立尔，巯嘌呤，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，氯苯氨啶(metoprine)，美妥替哌，米丁度胺，米托凯星(mitocarcin)，米托罗明(mitocromin)，米托洁林，米托马星，丝裂霉素，米托司培，米托坦，盐酸米托蒽醌，麦可酚酸，诺考达唑，诺加拉霉素，右奥马铂，奥昔舒仑，紫杉醇，培门冬酶，培利霉素，奈莫司汀，硫酸培洛霉素，培磷酰胺，哌泊溴烷，哌泊舒凡，盐酸吡罗蒽醌，普卡霉素，普洛美坦，卟吩姆钠，泊非霉素，泼尼莫司汀，丙卡巴肼盐酸盐，嘌罗霉素，盐酸嘌罗霉素，吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)，利波腺苷，罗谷亚胺，沙芬戈，沙芬戈盐酸盐，司莫司汀，辛曲秦，司帕磷酸钠，司帕霉素，盐酸锗螺铵，螺莫司汀，螺铂，链黑霉素，链佐星，磺氯苯脲，他利霉素，替可加兰钠，替加氟，盐酸替洛蒽醌，替莫泊芬，替尼泊苷，替罗昔隆，睾内酪，硫咪嘌呤(thiamipfine)，硫鸟嘌呤，塞替派，噻唑呋林，替拉扎明，柠檬酸托瑞米芬，醋酸曲托龙，磷酸曲西立滨，三甲曲沙，葡萄醛酸三甲曲沙，曲普瑞林，盐酸妥布氯唑，乌拉莫斯汀，妥替哌，伐普肽，维替泊芬，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，长春地辛，硫酸长春地辛，硫酸长春匹定，硫酸长春甘酯，硫酸长春罗新，酒石酸长春瑞滨，硫酸长春罗定，硫酸长春利定，伏氯唑，折尼铂，净司他丁，盐酸佐柔比星。其它抗癌药物包括但不限于20-表-1，25-二羟基维生素D3，5-乙炔基脲嘧啶，阿比特龙，阿柔比星，acylfulvene，adecypenol，阿多来新，阿地白介素(aidesleukin)，ALL-TK拮抗剂，六甲蜜胺，氨莫司汀，amidox，氨磷汀，氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)，安柔比星，安吖啶，阿那格雷，阿那曲唑，穿心莲内酯，血管生成抑制剂，拮抗剂D，拮抗剂G，安雷利克斯(antarelix)，抗背部化形成蛋白-1(anti-dorsalizing morphogeneticprotein-1)，抗雄激素物质，前列腺癌，抗雌激素药物，抗恶性肿瘤物质，反义寡核苷酸，甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)，凋亡基因调节剂，凋亡调节剂，脱嘌呤核酸(apurinic acid)，ara-CDP-DL-PTBA，精氨酸脱氨酶，asulacrine，阿他美坦，阿莫司汀，axinastatin1，axinastatin2，axinastatin3，阿扎斯琼，阿扎霉素(azatoxin)，氮杂酪氨酸，浆果赤霉素III衍生物，balanol，巴马司他，BCR/ABL拮抗剂，苯并二氢卟酚(benzochlorins)，苯甲酰十字孢碱(benzoylstaurosporine)，β内酰胺衍生物，β-alethine，β-clamycin B，华木酸(betulinic acid)，bFGF抑制剂，比卡鲁胺，比生群，bisaziridinylspermine，双奈法德，双枸缘酸环己噻卓酯A(bistratene A)，比折来新，breflate，溴匹立明，布度钛，丁硫堇(buthionine sulfoximine)，卡泊三醇，钙感光蛋白(caiphostin)C，喜树碱衍生物，金丝雀疹IL-2，卡培他滨，碳酰胺-氨基-三唑，碳酰胺三唑，CaRest M3，CARN 700，软骨衍生抑制剂，卡折来新，酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)，澳粟精胺(castanospermine)，天蚕抗菌肽B，西曲瑞克，chlorlns，chioroquinoxaline磺酰胺，西卡前列素，顺-卟啉，克拉屈滨，克罗米芬类似物，克霉唑，collismycin A，collismycin B，风车子素A4，风车子素类似物，conagenin，crambescidin 816，

那托(crisnatol)，cryptophycin 8，cryptophycin A衍生物，curacin A，cyclopentanthraquinones，cycloplatam，cypemycin，阿糖胞苷ocfosfate，溶细胞因子，磷酸己烷吡酚(cytostatin)，达昔单抗，地西他滨，去氢代代宁B，地洛瑞林，地塞米松，dexifosfamide，右雷佐生，右维拉帕米，地吖醌，代代宁B，didox，diethylnorsperinine，二氢-5-氮胞啶，二氢紫杉醇(dihydrotaxol)，9-，二氧霉素，二苯基螺莫司汀，多西他赛，二十二醇(docosanol)，多拉司琼，去氧氟尿苷，屈洛昔芬，屈大麻酚，duocarmycin SA，依布硒，依考莫司汀，依地福新，依决洛单抗，依氟鸟氨酸，榄烯(elemene)，乙嘧替氟，表柔比星，爱普列特，雌莫司汀类似物，雌激素激动剂，雌激素拮抗剂，依他硝唑，磷酸依托泊苷，依西美坦，法倔唑，法扎拉滨，芬维A胺，非格司亭，非那雄胺，flavopiridol，氟卓斯汀(flezelastine)，fluasterone，氟达拉滨，fluorodaunorunicin盐酸盐，福酚美克，福美坦，福司曲星，福莫司汀，gadolinium texaphyrin，硝酸镓，加洛他滨，加尼瑞克，明胶酶抑制剂，吉西他滨，谷胱甘肽抑制剂，金丝桃属素(hepsnlfam)，heregulin，六甲撑二乙酰胺(hexamethylene bisacetarnide)，金丝桃素，伊班膦酸(ibandronic acid)，伊达比星，艾多昔芬，伊决孟酮，伊莫福新，伊洛马司他，咪唑吖啶酮，咪喹莫特，免疫刺激肽，胰岛素类生长因子-I受体抑制剂，干扰素拮抗剂，干扰素，白介素，碘苄胍，碘多柔比星，甘薯苦醇，4-，伊罗普拉，伊索格拉定(irsogladine)，isobengazole，isohomohalicondrin B，伊他司琼，jasplakinolide，kahalalideF，lamellarin-N三乙酸盐，兰瑞肽，leinamycin，来格司亭，硫酸蘑菇多糖，leptoistatin，来曲唑，白血病抑制因子，白细胞α干扰素，亮丙瑞林+雌激素+黄体酮，亮丙瑞林，左旋咪唑，利阿唑，线型聚胺类似物，亲脂性二糖肽，亲脂性铂化合物，lissoclinamide 7，洛铂，蚯蚓磷脂，洛美曲索，氯尼达明，洛索蒽醌，洛伐他汀，洛索立宾，勒托替康，lutetiumtexaphyrin，lysofylline，溶解性肽，美坦新，mannostatin A，马马司他(marimastat)，马索罗酚，maspin，基质溶解因子(matrilysin)抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，美诺立尔，merbarone，美替瑞林，蛋氨酸，甲氧氯普胺，MIF抑制剂，美服培酮，米替福新，米立司亭，错配双链RNA，米托胍腙，二溴卫矛醇，丝裂霉素类似物，米托萘胺，mitotoxin成纤维细胞生长因子-肥皂草素，米托蒽醌，莫法罗汀，莫拉司亭，单克隆抗体，人绒膜促性腺激素，单磷酸酯质A+分枝杆菌细胞壁sk，莫哌达醇，多药物耐受基因抑制剂，多肿瘤抑制剂1-基治疗，氮芥抗癌药，印度洋海绵B，分枝杆菌细胞壁提取物，myriaporone，N-乙酰基地那林，N-取代的苯甲酰胺，那法瑞林，那瑞替喷(nagrestip)，纳洛酮+喷他佐辛，napavin，naphterpin，那托司亭，奈达铂，奈莫柔比星，奈立膦酸，中性肽链内切酶，尼鲁特米，nisamycin，一氧化氮调节剂，氮氧化物抗氧化剂，卡莫司汀，六氧苯甲基鸟嘌呤，奥曲肽，okicenone，寡核苷酸，奥那司酮，昂丹司琼，昂丹司琼，oracin，口服细胞因子诱导剂，奥马铂，奥沙特隆，奥沙利铂，oxaunomycin，紫杉醇，紫杉醇类似物，紫杉醇衍生物，钯铵(palauamine)，棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)，帕米膦酸，人参炔三醇，帕诺米芬，parabactin，帕折普汀，培门冬酶，培得星，戊聚糖多硫酸钠，喷司他丁，pentrozole，全氟溴烷，培磷酰胺，芥子醇，phenazinomycin，乙酸苯酯，磷酸酶抑制剂，溶链菌(picibanil)，盐酸毛果芸香碱，吡柔比星，吡曲克辛，placetin A，placetin B，纤溶酶原活化剂抑制剂，铂复合物，铂类化合物，铂-三胺复合物，卟吩姆钠，泊非霉素，泼尼松，丙基二吖啶酮，前列腺素J2，蛋白酶体抑制剂，蛋白A-系免疫调节剂，蛋白激酶C抑制剂，蛋白激酶C抑制剂，microalgal，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，红紫素，吡唑丙吖啶，吡醇羟基化血红蛋白聚氧化烯共轭物，raf拮抗剂，雷替曲塞，雷莫司琼，ras法尼基蛋白转移酶抑制剂，ras抑制剂，fas-GAP抑制剂，去甲基瑞替利汀(retelliptine demethylated)，依替膦酸铼Re 186，利索新，核酶，RII retinamide，罗谷亚胺，rohitukine，罗莫肽，罗奎美克(roquininlex)，rubiginone Bl，ruboxyl，沙芬戈，saintopin，sarCNU，sarcophytol A，沙拉莫司亭(sargramostim)，Sdi 1类似物，司莫司汀，衰老衍生抑制剂1，正义寡核苷酸，信号转导抑制剂，信号转导调节剂，单链抗原结合蛋白，西佐喃，索布佐生，硼卡钠，苯基乙酸钠，solverol，生长调节素结合蛋白，索纳明，膦门冬酸，spicamycin D，螺莫司汀，splenopentin，spongistatin 1，角鲨胺(squalamine)，干细胞抑制剂，干细胞分裂抑制剂，stipiamide，基质裂解素抑制剂，sulfinosine，超活性血管活性肠内肽拮抗剂，suradista，苏拉明，苦马豆素，合成粘多糖，他莫司汀，他莫昔芬甲基碘化物，牛磺莫司汀，他扎罗汀，替可加兰钠，替加氟，tellurapyrylium，端粒酶抑制剂，替莫泊芬，替莫唑胺，替尼泊苷，四氯十烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)，tetrazomine，thaliblastine，噻可拉林(thiocoraline)，血小板生成素，血小板生成素类似物，胸腺法新，胸腺生成素受体激动剂，胸腺曲南，甲状腺刺激激素，乙基初卟啉锡，替拉扎明，二氯钛烯，topsentin，托瑞米芬，tofipotent干细胞因子，翻译抑制剂，维甲酸，三乙酰基尿苷，曲西立滨，三甲曲沙，曲普瑞林，托烷司琼，妥罗雄脲，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)，UBC抑制剂，乌苯美司，泌尿生殖窦衍生生长抑制因子，尿激酶受体拮抗剂，伐普肽，variolin B，载体系统，红细胞基因治疗，维拉雷琐，维拉明，verdins，维替泊芬，长春瑞滨，vinxaltine，vitaxin，伏氯唑，扎诺特隆，折尼铂，亚苄维，和净司他丁斯酯。
优选药物组合物和剂型含有大于约25重量％的活性成分(即沙利度胺或其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物)。发明包括的药物组合物和剂型含有相对于组合物或剂型总量为30-约50重量％、优选约35-约45重量％、最优选约40重量％的活性成分。
本发明的药物组合物和剂型含有相对于组合物或剂型总量小于约75重量％一种或多种赋形剂。本发明包括的药物组合物和剂型含有约50-约70重量％、优选约55-约65重量％、更优选约60重量％的赋形剂。
赋形剂包括载体、稀释剂、填充剂、润滑剂和助流剂。本发明的一个实施方案包括含沙利度胺、以及载体、稀释剂或填充剂的药物组合物。载体、稀释剂或填充剂的量优选为约50-约75重量％、优选约55-约65重量％。优选的药物组合物进一步包括约0.01-约4重量％、更优选约0.1-约1重量％的润滑剂或助流剂。在另一个实施方案中，组合物进一步含有崩解剂，其量优选约1-约8重量％、更优选约1-约3重量％。
适合在药物组合物和剂型中使用的载体、稀释剂和填充剂包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、三代硫酸钙(tribasic calcium sulfate)、羧甲基纤维素钙、纤维素、纤维素(例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素和醋酸纤维素)、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖(葡萄糖)、果糖、乳糖醇、乳糖、碳酸镁、氧化镁、matitol、麦芽糖糊精、麦芽糖、山梨糖醇、淀粉(例如预胶凝淀粉)、蔗糖、糖和木糖醇。
预胶化淀粉的一个例子是SPRESS B-820。适当形式的微晶纤维素包括但不限于市售物质如AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103，AVICELRC-581，AVICEL-PH-105(购自FMC Corporation，American ViscoseDivision，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，PROSOLV SMCC 90HD(Penwest，Patterson，NY)，及其混合物。载体、稀释剂和填充剂也可用于预混合料中。
可用在本发明的药物组合物和剂型中的润滑剂包括但不限于琼脂、硬脂酸钙、油酸乙酯、月桂酸乙酯、甘油、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油(例如玉米油、棉子油、橄榄油、花生油、芝麻油、豆油和向日葵油)、氧化镁、硬脂酸镁、甘露糖醇、泊洛沙姆、二醇(例如聚乙二醇)、苯甲酸钠、月桂硫酸钠、硬脂酸钠、山梨糖醇、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、及其混合物。
助流剂包括例如合成二氧化硅胶态二氧化硅凝固气溶胶、三硅酸镁、粉状纤维素、火成二氧化硅产品(例如Cabot Co.ofBoston，MA出售的CAB-O-SIL)、淀粉、硅酸盐二氧化硅凝胶(例如AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、滑石、磷酸钙、及其混合物。如果使用润滑剂，则润滑剂通常的用量相对于其要被引入的药物组合物或剂型为小于约1重量％。
本发明的组合物使用崩解剂，当片剂暴露于液相环境下时用于片剂的崩解。含有太多崩解剂的片剂在贮存时可能碎裂，而含有太少崩解剂的片剂不能以所需速率崩解或不能在所需条件下崩解。因此，应使用既不太多也不太少而不至于不利地改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本发明的组合物。崩解剂的用量随着剂型的不同而不同，并可由本领域技术人员容易地判断。可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻胶(例如藻酸)、碳酸钙、羧甲基纤维素、纤维素(例如羟丙纤维素、微晶纤维素和硅化微晶纤维素)、粘土、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、树脂、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林钾、藻酸钠、羧甲基淀粉钠、淀粉(例如预胶化淀粉、马铃薯淀粉和木薯淀粉)、及其混合物。
药物组合物和剂型还可以含有润湿剂、乳化剂和pH缓冲剂。
本发明的药物组合物适合作为离散剂型如胶囊(如明胶胶囊)、囊片(caplet)、片剂、锭剂、糖锭、分散剂和栓剂进行给药，所述离散剂型各自含有预定量的以下形式的活性成分粉末、颗粒、溶液或在水性液体或非水液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂。由于给药容易，片剂、囊片和胶囊代表了优选的口服剂型单位形式。
优选的片剂、囊片和胶囊含有约50-约500mg的药物组合物(即活性成分和赋形剂))、更优选约125mg-约500mg的药物组合物。本发明特定的单一单位剂型含有50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、750或1000mg的活性成分。胶囊可以是任何尺寸。标准尺寸的例子包括#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4、#5。例如，参见Remington′sPharmaceutical Sciences，1658-1659页(Alfonso Gennaro编，MackPublishing Company，Easton Pennsylvania，18版，1990)。本发明的优选胶囊的尺寸为#0、#2或#4。
本发明的具体实施方案包括重约125mg的单一单位剂型，其中约50mg是活性成分。在这一实施方案中，组合物优选装入#4胶囊中。另一个实施方案重约250mg，其中约100mg是活性成分。在这一实施方案中，组合物优选装入#2胶囊中。另一个单一单位剂型重约500mg并含有约200mg的活性成分。在这一实施方案中，组合物优选装入#0胶囊中。
表1说明了本发明的沙利度胺的口服剂型的例子。
表1.包囊的沙利度胺剂量 胶囊尺寸胶囊重量(mg)沙利度胺剂量(mg) #0 500 200 #2 250 100 #4 12 550 本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水能促进某些化合物降解。例如，在药物领域中普遍接受的是加入(如5％)的水作为模拟保存期即长期保存的方法，以确定该制剂如保存期或制剂稳定性随时间变化的特征。例如，参见Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples&Practice，2版，Marcel Deicker，NY，NY，1995，379-80页。水和热有效地促进分解。因此，水对制剂的作用是重要的，因为在制剂的制造、处理、包装、贮存、运输和使用过程中经常遇到水气和/或湿度。
应制备和贮存无水药物组合物使其无水性得以保持。因此，无水组合物优选使用已知防止与水接触的材料包装，使得无水组合物可包含在适当的试剂盒中。适当包装的例子包括但不限于密封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条形包装。
在这点上，本发明包括制备包括活性成分的固体药物制剂的方法，通过将活性成分和赋形剂在无水或低水气/湿度条件下混合，其中各成分基本上不包含水。本方法可以进一步包括在低湿条件下包装无水或不吸湿的固体制剂。通过使用这种条件，减少了与水接触的风险，可以预防或基本上减少活性成分的降解。
本发明进一步包括不含乳糖的药物组合物和剂型。包含伯胺或仲胺活性成分的组合物和剂型优选不含乳糖，如本文所用，术语“不含乳糖”是指乳糖的存在量不足以实质地增加伯胺或仲胺活性成分的降解速率。
本发明的不含乳糖的组合物可以包含本领域公知并列于USP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂，所述文献并入本文。通常，不含乳糖的组合物包含药学相容的和药学可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
4.2.剂型制备过程 本发明的剂型可通过药学方法制备，但是所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的赋形剂结合的方法。通常，通过将活性成分与液体赋形剂或精细筛分的固体赋形剂均匀混合，或与二者均匀混合，然后，如有必要，将产品成形为所需表现形式。如果需要，可通过标准的水性技术或无水技术对片剂包衣。
本发明的片剂或囊形片可通过压缩或成型制备，任选具有一种或多种辅助成分。压制片可通过在适当机器中将自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分任选地与上述赋形剂和/或表面活性剂或分散剂混合压缩制备。成型片可通过在适当机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物成型制备。本发明剂型的包囊可使用甲基纤维素、海藻酸钙或明胶胶囊进行。
4.2.1.过筛 制备本发明的药物组合物的过程优选包括活性成分和赋形剂的过筛。优选地，通过具有约430-约750微米孔的筛子。更优选，活性成分通过具有约600-约720微米孔的筛子。在一个实施方案中，沙利度胺通过具有约710微米孔的筛子。根据所用的赋形剂不同，筛孔可以改变。例如，崩解剂和粘合剂优选通过约430-约750微米的孔、更优选通过约600-约720微米的孔，最优选通过约710微米的孔。润滑剂优选通过较小的孔，例如约150-约250微米的筛孔。在一个实施方案中，润滑剂通过约210微米的筛孔。
4.2.2.预混合 在各成分过筛后，赋形剂和活性成分优选在扩散混合器(diffusionmixer)中混合。在一个实施方案中，混合时间为约1-约50分钟，优选约5-约45分钟，更优选混合时间为约10-约40分钟，最优选为约10-约25分钟。在另一个实施方案中，搅拌时间为约15分钟。
当使用一种以上的赋形剂时，在赋形剂与活性成分混合之前，所述赋形剂可在桶混机(tumble blender)中混合约1-约20分钟，优选约5-约10分钟。
4.2.3.碾压 在一个实施方案中，预混合物可通过碾压机，该碾压机在其出料口(discharge)具有锤式粉碎机。
4.2.4.最终混合 当使用润滑剂如硬脂酸镁时，润滑剂在本过程的结尾与预混合物混合，从而得到药物组合物。这一附加的混合时间优选为约1-约10分钟，更优选为约3-约5分钟。
4.2.5.包囊 然后使用如装囊机或旋转式压片机将制剂混合物装入到所需尺寸的胶囊壳中。
4.3.试剂盒 包含本文公开的药物组合物或剂型的药物包装或试剂盒也包括在本发明中。试剂盒的一个例子是包括管理药物或生物制品生产、使用或销售的政府机构所描述的说明书，其反映了该机构对其用于人类的生产、使用和销售的批准。
4.4.治疗和预防方法 本发明还涉及治疗和预防患者(如哺乳动物包括人)各种疾病和病症的方法。这些疾病和病症的例子包括但不限于麻风病、慢性移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性疾病病症(例如皮炎)、炎症性肠病和癌。可以使用本发明的药物组合物和剂型治疗的癌的例子包括但不限于头、颈、眼睛、口、咽喉、皮下组织、淋巴结、食管、胸、骨、肠、肺、结肠、直肠、胃、心脏、前列腺、乳腺、卵巢、肾上腺、肾、肝脏、胰腺和脑的原发癌和转移癌。可治疗的癌的特定例子包括但不限于爱滋病相关的白血病和成人T细胞白血病；肛门癌；星形细胞瘤；胆道瘤；膀胱癌，包括膀胱癌；脑癌、包括恶性胶质瘤和成神经管细胞瘤；乳腺癌，包括乳腺瘤；子宫癌；绒毛膜癌；结肠癌，包括结直肠瘤；子宫内膜癌；食道癌；尤因肉瘤；胃癌；妊娠滋养层瘤；胶质瘤；多毛细胞白血病；头和颈瘤；血液瘤，包括急性和慢性淋巴细胞和骨髓性白血病；肝细胞瘤；卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)；肾癌；多发性骨髓瘤；上皮瘤，包括皮肤原位癌(Bowen’s disease)和佩吉特病(paget’sdisease)；肝癌；肺癌，包括小细胞癌；淋巴瘤，包括何杰金氏病，淋巴细胞性淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)，弥漫性大细胞淋巴瘤，滤泡混合细胞淋巴瘤，和成淋巴细胞性淋巴瘤；淋巴细胞性白血病；成神经细胞瘤；口腔癌，包括鳞状上皮细胞癌；卵巢癌，包括那些从上皮细胞、间质细胞、生殖细胞和间充质细胞生成的癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤，包括软组织肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤(liposcarcoma)，纤维肉瘤，和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤，卡波济氏肉瘤，基细胞癌和鳞状上皮细胞癌；睾丸癌，包括睾丸瘤和生殖细胞瘤(例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤[畸胎瘤、绒毛膜癌])；基质瘤和生殖细胞瘤；甲状腺癌，包括甲状腺腺瘤和髓状瘤；和肾癌包括腺癌和肾母细胞瘤(Wilm’s tumor)。术语“结肠直肠癌”是指结肠、乙状结肠和/或直肠以及结肠、乙状结肠和/或直肠邻近的皮肤组织、器官、血液和血管的疾病。
可使用本发明的药物组合物治疗的其它疾病和病症公开在D′Amato的美国专利5,712,291和6,235,756，两篇专利并入本文作为参考。
本发明还包括减少或预防与化疗和放疗有关的副作用的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的患者给药足够减少与化疗和放疗有关的副作用的量的本发明的药物组合物或剂型。该实施方案包括使用药物组合物或剂型保护或治疗与使用化疗或放疗有关的副作用，包括提高患者对化疗或放疗的耐受性。
与化疗和放疗有关的副作用的例子包括但不限于胃肠毒性如但不限于从早到晚的形成腹泻和胃肠气胀；恶心；呕吐；厌食；白血球减少症；贫血；中性白细胞减少；虚弱；腹部痉挛；发烧；疼痛；体重减轻；脱水；脱发；呼吸困难；失眠；眩晕，粘膜炎，口腔干燥，和肾衰竭。
对患者实际给药的活性成分的量根据多种因素而改变，所述因素如，但不限于，正在治疗或预防的疾病或病症，特定活性成分，和给药方法。例如，剂量和/或给药频率也可根据患者的年龄，体重，应答，和过去的病历不同而改变。可通过本领域的技术人员容易地选择适当的给药方案，并适当考虑文献中报道的和Physician′s Desk

(55版，2001)中推荐的剂量。
在本发明的一个实施方案中，活性成分的每日口服剂量为约50-约2000mg，优选约50-约1000mg，更优选约50-800mg。在优选实施方案中，推荐活性成分的剂量为约200-约800mg。
实施例 参考以下实施例，本领域的技术人员可以充分地理解本发明的实施方案。但是这些实施例是用于说明本发明的药物组合物和剂型的，本发明不受以下实施例的限制。除非另外说明，所有分数按重量计。
5.1.实施例1200MG沙利度胺剂量的胶囊 表2说明了200mg，即约40重量％沙利度胺单一剂量单位#0胶囊的批配方和单一剂量配方 表2200mg沙利度胺胶囊配方 预胶化淀粉(SPRESS B-820)和沙利度胺组分通过710微米的筛子，然后装入具有挡板插入件的扩散搅拌机中混合15分钟。硬脂酸镁通过210微米的筛子，然后加入到扩散搅拌机中，然后将混合物在#0胶囊中封装，使用Dosator型胶囊填充机，每只胶囊重500mg(每批产8400只胶囊)。
5.2.实施例2100MG沙利度胺剂量的片剂 表3说明了100mg，即40重量％沙利度胺单一剂量单位片剂的批配方和单一剂量单位配方。
表3100mg沙利度胺片剂的配方 微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和沙利度胺组分通过30目筛子(约430μ-约655μ)。Pluronic F-

(由JRH Biosciences，Inc.of Lenexa，KS生产)通过20目筛子(约457μ-约1041μ)。将Pluronic F-68表面活性剂和0.5kg的交联羧甲纤维素钠加入到16qt.的双筒桶混机中并混合约5分钟，将混合物转移到3立方英尺的双壳翻滚式混合器中，向其中加入微晶纤维素并混合约5分钟。然后加入沙利度胺并另外混合25分钟。使预混合物通过在碾压机的泻料处带有锤式粉碎机的碾压机中并返回到桶混机中。然后向桶混机中加入剩余的交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁并混合约3分钟。将最终的混合物在旋转式压片机中压片，每片重250mg(每批产200,000片)。
5.3.实施例3现有技术的沙利度胺的剂量单位 表4说明了50mg，即12.5重量％沙利度胺单一剂量单位#0胶囊的现有技术的批配方和单一剂量单位配方。
表450mg沙利度胺#0单一剂量单位配方 1也由BASF作为Povidone 90F USP生产 分别称重微晶纤维素、KOLLIDON 90F、硬脂酸、胶态二氧化硅、交聚维酮和无水乳糖并通过710μ的筛子。将原料转移到辊筒式Fielder混合机中。然后，称重碾碎的沙利度胺并使其通过筛子加入到原料中，然后加入无水乳糖。搅拌混合物约2.5分钟到约6分钟，直到混合物混合均匀。通过使混合物通过碾压机(Mexanderwerk Compactor WP 50N175)压缩，然后，使用Zanasi Az20装囊机将混合物包囊(每批生产150,000只胶囊)。将混合物装入到#0硬胶囊中，使其中含有所需装填重量的粉末和50mg的沙利度胺。
尽管已经参考具体实施方案描述了本发明，但是本领域的技术人员可以作各种改变或变化，而不脱离本发明的权利要求所定义的实质和范围。这些变体都将落在现有权利要求的范围之内。
权利要求
1.包含沙利度胺和一种或多种药学可接受的赋形剂的口服剂型，该种口服剂型与2002年之前美国食品药品监督管理局所批准的沙利度胺的口服剂型至少生物等效，其中沙利度胺占该剂型的所有内含物的重量的40％，该剂型的所有内含物为约125mg、250mg或500mg。
2.如权利要求1所述的口服剂型，其是胶囊的形式。
3.如权利要求2所述的口服剂型，其中该剂型中的内含物的总重量为约125mg，以#4胶囊的形式施用。
4.如权利要求2所述的口服剂型，其中该剂型中的内含物的总重量为约250mg，以#2胶囊的形式施用。
5.如权利要求2所述的口服剂型，其中该剂型中的内含物的总重量为约500mg，以#0胶囊的形式施用。
6.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述赋形剂包括预胶化淀粉。
7.如权利要求6所述的口服剂型，其中所述预胶化淀粉占整个组合物重量的约60％。
8.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述赋形剂包括硬脂酸镁。
9.如权利要求8所述的口服剂型，其中所述硬脂酸镁占整个组合物重量的约1％。
10.如权利要求1-9任一项所述的口服剂型在制备治疗麻风病、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性疾病、炎症性肠病或癌症的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病是癌症。
12.如权利要求11的用途，其中所述癌症是头、颈、眼睛、口、咽喉、皮下组织、淋巴结、食管、胸、骨、肠、肺、结肠、直肠、胃、心脏、前列腺、乳腺、卵巢、肾上腺、肾、肝脏、胰腺或脑的原发癌或转移性癌。
全文摘要
本发明公开了沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物或包合物的药物组合物和单一单位剂型。还公开了使用本文公开的新剂型治疗或预防疾病或疾病状况如但不限于麻风病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性疾病、炎症性肠病或癌的方法。
文档编号A61K9/00GK101816626SQ20101011503
公开日2010年9月1日 申请日期2003年11月13日 优先权日2002年11月14日
发明者P·德安吉奥 申请人:细胞基因公司