专利名称：伐仑克林的透皮系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药用途的药物组合物。
背景技术：
伐仑克林具有下列结构伐仑克林也称作5,8,14-三氮杂四环[10. 3. 1. 02’11. 04’9]-十六碳 _2 (11)，3，5，7， 9-五烯或7，8，9，10-四氢-6，10-亚甲基-6H-吡嗪[2，3_h] [3]-苯并吖庚因。伐仑克林和 其药学可接受的酸加成盐在1999年7月15日公开的国际专利公开W0 99/35131中提及， 将其内容引入本文作为参考。伐仑克林结合到神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点上，可以用于调节胆碱能 功能。因此，该化合物可以用于治疗各种疾病或病症，包括但不限于炎性肠病(包括但不限 于，溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和克劳恩病)、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性痛、 急性痛、口炎性腹泻、结肠袋炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁、双相性精神障碍、自闭 症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺 乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖和成 瘾(例如，对尼古丁(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮￥类、巴比妥类、阿片类或可卡因 依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫症(0⑶)、精神病、亨廷顿舞蹈 病、迟发型运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多发性脑梗死性痴呆、与年龄有关 的认知衰退、癫痫，包括癫痫失神小发作、阿尔茨海默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注 意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征。伐仑克林是非常有效力的化合物，以至于必须用赋形剂高度稀释其剂型。这些赋 形剂可提供具有适当稳定性的剂型，同时还提供所需的特征，诸如控制药物溶解(例如，在 2003年9月25日共同未决的申请美国专利公开号2003-0180360 A1和2004年5月18日 提交的序列号10/848,464中所述，快速溶解或缓慢溶解在控释系统中，通过引用将它们的 内容以整体引入本文)、掩蔽不好的味道，并提供制备该剂型的适当性质(即，片剂的压制 性质)。最后，由于用稀释剂高度稀释，伐仑克林与赋形剂本身或与赋形剂的微量杂质(即， 降解物)的反应性可能是特别成问题的。以透皮组合物的形式递送伐仑克林是有利的。例如，相对于口服剂型例如片剂或 胶囊，经透皮组合物递送伐仑克林将是吞咽片剂、胶囊或其它固体困难的受治疗者的优先
N选择。在一些情况下，伐仑克林的片剂已经在受治疗者中显示出一定水平的恶心。需要 降低这些副作用。伐仑克林剂型的逐渐释放，例如从透皮组合物中释放可证明对于降低恶 心的发病率和增强药物对需要使用它的更大受治疗者群的合乎需要性是有用的。最后，很 有可能的是，假定相对于每日1或2次用水服用片剂或胶囊，如果受治疗者可以使用在一天 或更长的一段时间内递送治疗有用水平的活性成分的透皮贴剂，那么将会有更高的坚持服 药率。因此，需要提供伐仑克林的透皮剂型。
发明内容
本发明涉及伐仑克林和其药学可接受的盐形式，及其任何在此被称为活性成分的 前药的透皮应用，和将其递送给个体的方法，特别是涉及适合施用于皮肤以提供局部或全 身治疗作用的粘附剂涂层片形式的这类组合物。该组合物包含柔软而适合皮肤区域的背 层，该背层具有相对的表面，当使用时分别远侧和接近皮肤；和背层的邻面上的涂层。该涂 层包含(a)粘附剂和(b)包含伐仑克林或其盐的水溶性活性剂，该活性剂以治疗有效的总 量存在并且分散在基质中，该基质包含0到小于活性剂总溶解有效量的除粘附剂外的一种 或多种溶剂。当除粘附剂外的一种或多种溶剂，例如水或多元醇例如聚乙二醇或丙二醇如本文 定义为以“小于活性剂总溶解有效量”存在，应当理解为，这类溶剂的量不足以溶解涂层中 存在的所有活性剂。活性剂可以以固体颗粒形式分散于基质中。或者，当该基质主要由粘 附剂形成时，活性剂可以任选全部或部分地以分子分散于，即，固体溶液，这种基质中。本发明也涉及制备该组合物的方法和治疗方法，包括将该组合物施用于需要的受 治疗者皮肤上。本发明并不限于使用任何方法来制备它们。在一个说明性的方法中，在于粘附剂 混合前，将活性剂溶解于溶剂或溶剂的混合物，例如醇和水中。但是，典型地，随后通过加热 除去溶剂或溶剂的混合物，因此，根据本发明的最终组合物不包含溶剂，或只具有小于活性 剂总溶解有效量的溶剂。在一个优选的实施方案中，该涂层包含具有分散在基质中的活性剂的一个层，其 中该基质包含粘附剂。或者，该涂层可以包含两个层包含接近背层的活性剂的贮药层和当 使用时接近皮肤的粘附剂层。任选地，在涂层中，在贮药层和粘附剂层之间存在允许传递活 性剂的膜。在优选的组合物中，该涂层进一步包含一种或多种皮肤渗透促进剂。优选也提供 可剥离的释放衬衬垫。在使用前，该衬衬垫与包含粘附剂的层近侧，在皮肤上使用该组合物 前除去该衬衬垫。另一个实施方案是制备使用活性成分的透皮递送压力敏感性粘附性基质贴剂的 方法。在透皮施用的的一个具体实施方案中，活性成分可以包含在基质中，它从其中以所需 的逐渐、恒定和可控的方式释放。在活性成分释放期间基质的渗透性是基于扩散。进一步 提供一种系统治疗受治疗者的方法，该方法包括将本文提供的药物组合物应用于受治疗者 的皮肤表面，将组合物留在该位置一段时间，其中该时间可以有效地允许透皮递送治疗有 效量的活性剂。
发明详述本发明涉及伐仑克林和其药学可接受的盐形式，及其任何前药作为活性成分的透 皮应用，和将其递送给个体，特别是递送适合施用于皮肤提供局部或全身治疗作用的粘附 剂涂层片形式的组合物的方法。本发明使用伐仑克林或其药学可接受的盐作为活性成分。 可以使用伐仑克林本身或其药学可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的形式。尽管可以在 本发明中使用伐仑克林的任何药学可接受的形式，优选使用该药物的盐形式。该药物特别 优选的盐形式是L-酒石酸盐。该组合物包含柔软而适合皮肤区域的背层，该背层具有相对的表面，当使用时分 别远侧和接近皮肤；和背层的邻面上的涂层。该涂层包含(a)粘附剂和(b)包含伐仑克林 或其盐的水溶性活性剂，该活性剂总量是治疗有效的，分散在基质中，其中该基质包含0到 小于除粘附剂外活性剂总溶解有效量的一种或多种溶剂。特别地，本发明提供一种降低尼古丁成瘾或帮助受治疗者戒断或减少使用烟草的 方法。该方法包括通过施用该药物的透皮剂型给受治疗者施用一定量的伐仑克林，其中该 量可以有效降低尼古丁成瘾或帮助戒断或减少使用烟草。本发明可以用于治疗疾病或病症，包括但不限于，炎性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽 性脓皮病、克劳恩病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性痛、急性痛、口炎性腹泻、结肠 袋炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁、双相性精神障碍、自闭症、睡眠障碍、时差综合征、 肌萎缩性侧索硬化(ALS)、认知障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分 泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖和成瘾；例如，对尼古丁、烟草产 品、酒精、苯并二氮$类、巴比妥类、阿片类或可卡因依赖或成瘾；头痛、中风、外伤性脑损 伤(TBI)、强迫症(0⑶)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发型运动障碍、运动过度、诵读困难、精 神分裂症、多发性脑梗死性痴呆、与年龄有关的认知衰退、癫痫、癫痫失神小发作、阿尔茨海 默型老年痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)、图雷特综合征和本领域技术 人员已知的其它任何类似的疾病或病症。本文使用的术语“伐仑克林”是指结合到神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点 上的药物，可以用于调节胆碱能功能。伐仑克林具有下列通式 伐仑克林包括母体药物和其所有药学可接受的盐及前药。在1999年7月15日公 开的国际专利公开W0 99/35131中描述了伐仑克林的母体前药，将其内容以整体引入本文 作为参考。在任何的实施方案中，可以使用伐仑克林或其任何的药学可接受的盐、溶剂化物 和/或水合物。在美国专利6，410，550中描述了制备伐仑克林的方法，将其内容以整体引 入本文。在W0 01/62736中描述了伐仑克林的外消旋混合物的拆分，将其内容以整体引入 本文。术语“mgA”是指基于药物的游离碱形式，活性药物的克数。术语“药学可接受的”是指，物质或组合物与包含制剂的其它组分和/或要治疗的 哺乳动物必须是化学、物理和/或毒理学上相容的。
术语“药学可接受的盐”是指来自无机和有机酸的无毒性酸加成盐。适当的盐衍 生物包括但不限于，商化物、硫氰酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、芳基磺酸 盐、烷基磺酸盐、碳磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、烷醇酸盐、环烷 基烷醇酸盐、芳基烷醇酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚 糖酸盐、甘油磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、特 戊酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、三氟醋酸盐 寸寸。术语“活性成分”是指治疗活性化合物伐仑克林，及其任何前药，和该化合物药学 可接受的盐、水合物和溶剂化物剂前药。术语“成分”是指与伐仑克林或该药物的任何药学可接受的盐、水合物和溶剂化物 配制在一起的任何的赋形剂、稀释剂、溶剂、渗透促进剂、防腐剂、缓冲剂、成胶剂、润滑剂、 载体、稳定剂、凝胶、染料、色素、表面活性剂、惰性填充剂、胶粘剂、软化剂、乳化剂和其混合 物。术语“适当的时间”或“适宜的时间，，是指达到需要的效果或结果所必需的时间。 例如，可以混合混合物直至达到化合物的给定应用或用途可接受范围内的效能分布。术语“剂量单元”、“单位剂量”或“单位剂型”是指包含经计算可产生所需的治疗 效果的预定量的活性成分的物理分离的单位。本文使用的术语“有效量”是指本领域考虑到在个体中减少尼古丁成瘾或帮助受 治疗者戒断或减少使用烟草而确定的量，其中它必须有效地在所治疗的受治疗者中提供可 测量的缓解，例如显示下列方面的改善，包括但不限于，更快地恢复、症状改善或消失、或并 发症减少、对包含尼古丁的化合物没有依赖性、不需要包含尼古丁的化合物、或医学领域技 术人员适当和已知的其它测量值。本发明具有很多实施方案。在任何的实施方案中，伐仑克林的药物组合物应当以 每日约0. ImgA到约6mgA (其中mgA是指基于药物的游离碱形式，活性药物的mg)的剂量范 围施用，更有选约0.5到4mgA/日，最优选约每日约1到4mgA，单或多剂量。但是，根据要治 疗的受治疗者的体重和情况，这些剂量可以进行必要的改变。根据个体应答，低于上述范围 的下限值的剂量水平可以是更为适当的，而在其它情况中可以使用更大的剂量而不会导致 任何有害的副作用。将最终的药物制剂制成单位剂型，然后包装分配。处理步骤根据具体 的单位透皮剂型而不同。本领域技术人员公知这些用于制备不同单位剂型的方法。本发明提供一种包含活性成分的透皮组合物和递送它至个体的方法。该透皮组合 物中的活性成分通过皮肤逐渐释放到体循环中。此外，合理的是，假设该透皮组合物中的活 性成分在一段适当的时间内通过皮肤释放。据信，活性成分从透皮组合物中的控制释放可 防止体内药物的浓度过高，因此可减轻或防止恶心这种副作用。本发明的药物组合物在下文被描述为“粘附剂涂层片”，这是一个通用名，应当理 解为包括粘附于皮肤上的贴剂、带子、泥罨剂、衬垫、膏药、糊剂和敷料。本文将根据该组合 物所应用的皮肤来描述该粘附剂涂层片的组分。在本文中用于描述层或表面时，当正确使 用该组合物时，术语“近侧”是指朝向皮肤表面，术语“远侧”是指远侧皮肤表面。该组合物的最远侧层是背层，其柔软而适合皮肤区域。背层可以使用任何适当的 材料，但典型地使用聚合物膜例如聚乙烯、聚氯乙烯、醋酸乙基乙烯基酯、聚氨酯和聚酯、或纺织或无纺织物中的一种或多种，任选在背层上层压着聚合物膜。背层可以是密闭的和/ 或耐水的，产生了一个基本上封闭的敷料。或者，可以使用具有孔或向所治疗皮肤区域流通 空气的其它装置的背层。优选的背层是厚度为约20到约IOOym的醋酸乙烯乙酯膜，例如 Mylan Technologies, Inc 的Med i f 1 ex 1200。可以通过几种方法来实现透皮递送。医用绷带型的递送装置使用膜控制系统或基质系统，其中活性成分贮存器在粘附剂层中(S. Venkatraman，N. Davar, A. Chester, and L. Kleiner, “ An Overviewof Controlled Release Systems " pp. 445-452, Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology ed Donald L. Wise,Marcel Dekker, Inc. ,NY 2000.)。替代装置包括喷雾到液体中的活性成分上，以使得由于液体蒸发，活性成 分在皮肤上呈更浓缩的形式。美国专利5，958，379举例说明了这种类型的实施方案，将其 包括在本文内。也可以将软膏、乳膏、洗剂、溶液或膏药的形式的或本领域技术人员已知形 式的活性成分应用于皮肤上。在用于透皮递送的一个具体的实施方案中，活性成分可以包含在基质中，它从其 中以所需的逐渐、恒定和可控的方式释放出来。在活性成分释放期间基质的渗透性是基于 扩散。该类型的系统在美国专利4，769，028中进行了描述，将其引入本文作为参考。它包 括不可渗透的背层，与聚合性化合物相连和由其制成的活性化合物贮药器，与贮药器相连 的活性成分可渗透的接触性粘附剂层和覆盖该接触-粘附剂层的保护层，后者可以在使用 时除去。其它实施方案包括贮药层，其具有高度的内在粘性，可以作为接触-粘附剂层同时 使用。一种有用的实施方案是一种制备透皮递送的压力敏感性粘附性基质贴剂的方法， 如美国专利6，365，178 Bl所述，使用的是亲水性活性成分和它们的盐，将其引入本文作为 参考。制备基质透皮装置的一个实施方案的步骤是a.将有效量的伐仑克林溶解于水性分散液中形成混合物，该水性分散液包含水 相、疏水性压力敏感性粘附剂和任选的渗透促进剂；b.将该混合物薄膜塑型并蒸发水相，得到疏水性压力敏感性粘附基质膜，其中活 性成分完全溶解于其中，并且具有第一和第二表面；c.将释放衬衬垫层压到基质膜的第一表面上，并将药物基本上不可渗透的背层层 压到第二表面上。优选基于水的粘附剂是丙烯酸共聚物、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物，或聚异丁烯聚 合物或共聚物(其是水不溶性聚合物颗粒在水中的两相分散体)。压力敏感性粘附剂必须 也是药学可接受的。粘附于包含活性成分的粘附剂层上的背层可以在使用时作为贴剂的最上层，具有 透皮递送的主要结构元件的功能。背层是由一张优选柔软的弹性材料片制成的，其中该弹 性材料是活性成分和任何可能存在的渗透促进剂基本上不可渗透的。背层典型的厚度是约 0. 001-0. 004英寸，优选是允许将透皮递送装置舒适地戴在任何皮肤区域的材料。用于背层 的聚合物的例子包括但不限于，聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚偏二 氯乙烯、嵌段共聚物例如PEBAX等等。背层也可以包含一种或多种上述聚合物的层压材料。释放衬衬垫是一种用完即可处理的器件，仅在应用于皮肤前用于保护透皮装置。 典型地，该释放衬衬垫是由透皮装置的活性成分、渗透促进剂和任何其它组分不可渗透的材料形成的，并且容易从压力敏感性粘附剂中剥离。释放衬衬垫一般是由与背层相同的材料制备的。除了粘附剂、活性成分和任选的渗透促进剂外，活性成分粘附基质层也可以包含 其它任选的成分，例如增稠剂、赋形剂、乳化剂、胶粘剂、防腐剂、消泡剂、抗氧化剂、表面活 性剂等等，它们都是无毒性的，不会干扰活性成分的递送。医用绷带的其它实施方案包括控速膜和/或分散在固体载体、半固体载体或软膏 中的活性成分贮药器，在US 4，752，478中进行了举例说明，将其引入本文作为参考。该控 速膜可以是微孔膜，可以是由任何允许活性成分通过的多孔材料制成的，例如但不限于微 孔聚丙烯、微孔尼龙、微孔聚碳酸酯。可以用作控速膜的其它材料包括如US4，588，580所述 的乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚乙烯，如US 3，797，494所述的其它材料，将这两篇文献引入 本文作为参考。控速膜的另一个实施方案在US 6，375，978B1中进行了举例说明，将其引入本文 作为参考。在这个实施方案中，可以通过退火过程预处理该控速膜，以在较长时间和提高的 贮存条件下提供恒定的膜功能。对于具体的膜材料，透皮药物递送装置的控速取决但不限于，控速膜的组成、孔径 和厚度、活性成分制剂的粘性和可以渗透该孔的任何分散介质。该透皮装置可以在背层和接触性粘附剂层之间包含活性成分贮药器，其中控速 膜是在活性成分贮药器层的近_皮肤侧。该药物贮药器可以任选包含渗透促进剂和/或 其它赋形剂。该装置一个可替代的实施方案具有分离的渗透促进剂贮存器，其位于背层的 近皮肤侧，并通过控速膜与接近皮肤的活性药物贮药器分离。该膜材料选自但不限于下 列材料乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、乙烯的共聚物、聚烯烃包括环氧乙烷共聚物例如 Engage (DuPont Dow Elastomers)、聚酰胺、纤维素材料、聚氨酯、聚醚嵌段酰胺共聚物 例如PEBAX (Elf AtochemNorth America, Inc.)和聚醋酸乙烯酯。活性成分和/或渗透促进剂贮存器可以是凝胶或聚合物，可以包含水性或非水 性组合物。在贮药器中使用的适当材料包括但不限于胶化的液状石蜡、聚异丁烯、硬脂酸 铝、丙二醇、脂肪酸酯、天然和合成橡胶或其它聚合材料、硅酮液体、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、 乙烯醋酸乙烯酯共聚物、羟亚乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和矿脂。渗 透促进剂包括但不限于乙醇和其它高级醇、N-癸甲基亚砜(nDMS)、聚乙二醇单月桂酸酯、 二月桂酸酯和相关酯、甘油单油酸酯和相关的单、二和三官能甘油酯、二乙基甲苯甲酰胺、 Azone (NelsonResearch Corp.的产品)、N，N-二甲基月桂酰胺、N，N-二甲基氧化月桂 酸胺。除了活性成分和渗透促进剂，该透皮装置可以包括稳定剂、染料、色素、惰性填充 齐U、胶粘剂、赋形剂和本领域已知的透皮递送装置的其它组分。在一个特别的实施方案中，将控速膜进行退火处理，以在将该透皮装置暴露于提 高的温度后维持渗透性在优选的范围内。一个优选的实施方案使用包含乙烯醋酸乙烯酯 (EVA)共聚物的控速膜。通过除了适当的退火条件外，适当地选择共聚物中醋酸乙烯酯 (VA)的含量。优选的退火条件包括，例如，退火温度是约45-75°C，最优选约52-72°C，时间 为约1-72小时，最优选约2-36小时，VA含量是4_18%，最优选约5-12%。为了促进亲水性活性成分通过皮肤传输，可以使用其它的透皮实施方案。一 些这样的方法包括离子透入法、电渗法和电穿孔，如在Handbook of PharmaceuticalControlled Release TechnoloRY, Donald L.Wise, ed. , Marcel Dekker, Inc., NY 2000 中 A. K. Banga 在章节“Electrically Assisted Transdermal Delivery of Drugs ", pp. 567-581 禾口 T. Chen，R. Langer 禾口 J. C. Weaver 在章节 〃 Transdermal Drug Delivery by Skin Electroporation " , pp.597-605 禾口 S. Mitragotri, R. Langer 禾口 J. Kost 在 章节〃 Enhancementof Transdermal Transport Using Ultrasound in Combination withOther Enhancers " , pp. 607-616, E. R. Scott, J. B. Phipps, J. R. Gyory 禾口 R. V. Padmanabhan 在章节〃 Electrotransport Systemsfor Transdermal Delivery A Practical Implementation of Iontophoresis “，pp. 617-659 所述，将其弓| 入本文 作为参考。一个这样的实施方案是通过Altea Therapeutics的透皮递送系统，其如US 6，183，434B1所举例说明在皮肤上形成微孔，将其引入本文作为参考。在US 6，725，090B1 和US 6,317,629 B1中分别举例说明了电转运和离子透入系统，将它们引入本文作为参考。活性成分的透皮剂型的另一个实施方案是以如US 5，958，379所述的微滴可喷雾 的液体制剂，将其引入本文作为参考。在喷雾后，该组合物在短时间内，优选在小于4秒的 时间内在所喷雾的身体表面，特别是所喷雾的皮肤或粘膜上形成了制剂，当与原来的液体 组合物相比，所形成的制剂具有更高浓度的活性成分，该制剂包含精细分离的活性成分。可 以通过喷雾特定体积来使用该组合物，以达到所需要的剂量。为了实现快速蒸发，以便液体组合物在身体表面上在4秒内，更优选在小于2秒 内，最优选在1秒到0.01秒内形成制剂，除了活性成分外，该组合物优选包含这样的液体， 以允许喷雾的微滴直径在1微米到1，000微米，优选微滴的直径是10微米到100微米。这 些添加剂可以用于影响表面张力，(电位和粘性。在一个实施方案中，喷雾前该液体组合 物包含的粘度是lrnPas到lOOmPas，优选5mPas到25mPas。形成了该液体组合物，以使得在 所喷雾的身体表面形成的制剂中的活性成分比喷雾前该组合物的活性成分的浓度高25% 到 500 %，优选 50 % 到 150 %。该液体制剂可能的附加成分包括胶凝剂。胶凝剂可以包括但不限于，合成的胶凝 剂例如聚合物，特别是聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、聚乙烯醇和/或聚乙烯乙酸酯。该胶凝 剂可以是天然的胶凝剂，优选磷脂或磷脂混合物，特别是从大豆、向日葵和鸡蛋中分离的磷 脂和/或混合物。一个特别的磷脂是磷脂酰胆碱。该液体组合物是分散液、溶液和/或混悬液的形式。该组合物包括液体作为液体 混合物、药学可接受的有机溶剂或溶剂混合物和/或水。优选该液体组合物包含有机溶剂， 或有机溶剂混合物，易于蒸发的一种或几种醇。低分子量和易蒸发的醇可以包括但不限于， 乙醇、丙醇-1、丙醇_2和/或丁醇。该液体组合物也可以仅包括丙二醇或其余上述醇作为 有机溶剂的混合物。一个特别的实施方案包括包含脂质体的分散液。该液体组合物可以包括其它成分，例如但不限于防腐剂或缓冲剂。使用一种喷雾装置，其优选可以不含发泡剂即可操作，并包含泵式喷雾器，其中每 个喷雾器中有20到300微升的液体组合物，特别是通过适当的喷嘴喷射大小是约1微米到 1，000微米，优选10微米到100微米的微滴。
具体实施方案通过下列的实施例，本发明的其它特征和实施方案将会变得显而易见，这些实施例是用于解释说明本发明，而不是限制它预定的范围。实施例1作为测定活性成分的皮肤渗透性质的方法，使用人尸体皮肤膜和接受液体例如 1. 0M的磷酸盐缓冲盐水来用于Franz扩散池。用接受液体填充Franz扩散池的接受室，并 将扩散池维持在34. 5°C。割下人尸体皮肤以提供表面积为1.767cm2的膜。通过接受液体 的HPLC分析来确定活性成分在6到48小时的不同时间里渗透通过膜的量。将每种试验重 复几次。表1显示的是制剂I和II在24到48小时后每平方厘米的所计算的平均皮肤流 量和平均渗透量。用Franz扩散池法得到的这些试验结果表明，基于理论上活性成分0. 3 到g/cm2/小时的皮肤流量，可以实现该化合物的透皮递送。制剂的制备制剂I 将lg的酒石酸伐仑克林溶解于5mL的磷酸盐缓冲液(pH7. 0)中。用涡旋 混合器混合该制剂，并声处理5分钟。将该溶液置于茶色瓶中以限制其暴露在光中。酒石 酸伐仑克林没有完全溶解，最终溶液的PH是3. 41。在体外Franz扩散池皮肤渗透研究中使 用所得到的饱和溶液，而不过滤，以确定化合物本身渗透过皮肤的能力。制剂II 将lOOmg的酒石酸伐仑克林置于10mL的50/50v/v丙二醇和磷酸盐缓冲 溶液(pH = 7.0)中。用涡旋混合器混合该制剂，并声处理5分钟。所得到的制剂是10mg/ mL酒石酸伐仑克林的非饱和溶液。在该制剂中，实际的母体伐仑克林浓度是5. 85mg/mL，最 终溶液的PH是4. 94。由于在贮药器或基质型装置中丙二醇可以用作溶剂和/或渗透促进 剂，因此在使用丙二醇的情况中，当存在有机组分时，测定该制剂以确定流量，Franz扩散池试验参数装置Hansen自动化Franz扩散池样品系统池体积7. OmL接受溶液磷酸盐缓冲盐水(1. 0M))麽样品人尸体皮肤，腹部，男性受试制剂制剂I 饱和磷酸盐缓冲溶液制剂II 酒石酸伐仑克林的50/50丙二醇/磷酸盐缓冲溶液剂量500u L，1. 767cm2 面积；封闭持续时间48小时温度34.5°C样品体积1. OmL冲洗液体积1.5mL样品分析LC/MS/MS表1.制剂I和II的计算的皮肤流量和渗透量 实施例2-基质型透皮用NACOR 72-9965 (National Starch的疏水性丙烯酸共聚物)的水性分散液混合 物活性成分，以在薄膜塑型后活性成分在干燥的膜中达到2% (w/w)的浓度。将粘附的混合 物塑型到释放的包被聚合物膜上(Rexam Release Technologies ；W. Chicago, IL)，并在对 流烘箱中在60°C下干燥，并切割，以达到2mgA剂量的活性成分。将干燥的膜层压成聚酯膜 的层压物(SC0TCHPACK#1012，3M Pharmaceuticals ；St. Paul, MN)。实施例3-基质型的透皮系统(1)将活性成分的碱形式或盐形式溶解或分散在聚丙烯酸酯溶液，例如 Duro- Tak 387-2052粘附剂中。向该粘附剂分散液中加入适当的溶剂、促进剂和 /或填充剂，并良好混合。从所得到的混合物中除去气体，并层压到释放衬衬垫例如 Medirelease 2228上，以形成厚度为o. 5-2mm的涂层。在室温下将粘附剂层干燥 5-10分钟，然后在40-80°C下干燥15-30分钟以除去所有的挥发性溶剂。将背层片例如 Medif lex 1200涂敷到粘附侧。将所得到的所需大小的贴剂贮存在封闭包装中。(2)将活性成分的碱形式或盐形式溶解或分散在基于异丁烯(PIB)的粘附剂例如 Duro-Tak 87-6173中。下列方法类似于前一部分所述。(3)将活性成分的碱形式或盐形式溶解或分散在基于硅酮的粘附剂例如 BiO- PSA 7-4302。下列方法类似于前一部分所述。实施例4-更好稳定性的退火的控速膜将该活性成分加入到95%乙醇和纯净水的混合物。搅拌下将2%的羟乙基纤维素 凝胶剂缓慢加入到活性溶液中，并混合直至得到平滑的凝胶。通过将胺耐受性硅酮医用粘 附剂(XCF 2992, Dow Corning, Midland, MI)塑型在庚烷的溶液的聚酯膜上，以在系统的释 放衬衬垫上形成0. 5mm厚的接触性粘附剂层。用压力将包含EVA(9% VA)的退火或非退火的控速膜层压到暴露的粘附剂上，以 得到2-3毫寸的厚度(如果退火，将控速膜在60°C下保持约24小时，然后在用压力层压到 粘附剂层上之前冷却至环境条件48小时)。背层包含多层压的聚酯、聚乙烯、铝、聚酯，EVA(Scotchpakl220，3M Co.，St. Paul, MN)是用于用旋转热_封闭器将活性水凝胶装入到背层和释放衬衬垫/粘附剂/控速膜之 间。将封闭的袋剪切成一定大小，以提供所需量为0. 5-6. Omg的活性成分。实施例5-可喷雾的液体用下列成分制备药物组合物IOg磷脂胶凝剂16g 乙醇Ig活性成分0. 5g磷酸盐缓冲液加入蒸馏水，以得到IOOg的液体组合物。
将IOg的磷脂胶凝剂在占总体积约30%体积的水中水合。将活性成分和乙醇加入到水合的胶凝剂，并在高压勻化器中混合。加入缓冲液和剩余的水。通过勻化，得到约 IOOnm直径的平均囊直径。
权利要求
一种透皮组合物，包含伐仑克林或其药学可接受的盐或前药形式，并且进一步包含具有相对的表面的背层，当使用时所述相对的表面分别位于皮肤的远侧和近侧；以及在背层的近侧表面上的涂层，其中该涂层包含(a)粘附剂和(b)治疗有效总量的水溶性形式的并分散在基质中的伐仑克林或其药学可接受的盐或前药形式。
2.权利要求1的透皮组合物，其中该基质包含粘附剂。
3.权利要求1的透皮组合物，其中该涂层包含含有邻近背层的伐仑克林的第一贮药器 层和在使用时位于皮肤近侧的第二粘附剂层，其中，任选地，在所述贮药器层和所述粘附剂 层之间存在允许伐仑克林通过的膜。
4.权利要求3的透皮组合物，其中该涂层进一步包含一种或多种皮肤渗透促进剂、稳 定剂、染料、色素、惰性填充剂、胶粘剂、胶凝剂和任选的抗氧化剂。
5.权利要求4的透皮组合物，其中所述渗透促进剂选自乙醇和其它高级醇、N-癸甲基 亚砜(nDMS)、聚乙二醇单月桂酸酯、二月桂酸酯和相关酯、甘油单油酸酯和相关的单、二和 三官能甘油酯、二乙基甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、N，N-二甲基月桂酰胺、N， N- 二甲基氧化月桂酰胺及其混合物。
6.权利要求1的透皮组合物，其中所述粘附剂选自丙烯酸共聚物、乙烯_醋酸乙烯酯共 聚物，和聚异丁烯聚合物或为水不溶性聚合物颗粒在水中的两相分散体的共聚物。
7.权利要求1的透皮组合物，其中所述伐仑克林以每日释放约0.lmgA到约6mgA的量 存在。
8.权利要求7的透皮组合物，其中所述伐仑克林以每日释放约0.5mgA到4mgA的量存在。
9.权利要求1-8之任一项的透皮组合物，用于在受治疗者中降低尼古丁成瘾或帮助戒 断或减少使用烟草，其中给受治疗者透皮施用一定量的伐仑克林，该量可以有效降低尼古 丁成瘾或帮助戒断或减少使用烟草。
10.权利要求9的透皮组合物，其中所述伐仑克林以酒石酸伐仑克林的形式存在。
11.一种制备透皮递送伐仑克林的压力敏感性粘附基质贴片的方法，由下列步骤构成(a)将有效量的伐仑克林溶解于水性分散液中形成混合物，该水性分散液包含水相、疏 水性压力敏感性粘附剂和任选的渗透促进剂；(b)将该混合物薄膜塑型并蒸发水相，得到疏水性压力敏感性粘附基质膜，其中该基质 膜具有第一和第二表面，伐仑克林完全溶解于其中；和(c)将释放衬垫层压到基质膜的第一表面上，并将药物基本上不可渗透的背层层压到 第二表面上，由此产生用于透皮递送伐仑克林的压力敏感性粘附基质贴片。
12.用于伐仑克林或其药学可接受的盐的透皮组合物制备的可喷雾液体，包含磷脂性 胶凝剂、乙醇、伐仑克林、磷酸盐缓冲液和水。
13.权利要求12的可喷雾液体，进一步包含磷脂性胶凝剂、乙醇、伐仑克林、磷酸盐缓 冲液和水。
14.权利要求4的透皮组合物，其中所述伐仑克林是伐仑克林游离碱并存在抗氧化剂。
全文摘要
本发明提供包含伐仑克林或其药学可接受的盐或前药形式的透皮组合物。
文档编号A61K9/70GK101862310SQ20101011586
公开日2010年10月20日 申请日期2006年7月13日 优先权日2005年7月26日
发明者B·A·约翰逊, C·B·齐格勒 申请人:辉瑞产品公司