专利名称：雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种雷公藤多苷(雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯)有效成分缓释微球制剂，其重量百分数比(％)如下，各组分经分散交联法制成 雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯 10-30 分散交联物质 10-40 交联剂10-30 交联物质 10-40 分散介质 30-60 稳定剂0-10 其中所述微球平均粒径为1-50mm。
所述分散交联物质和交联物质选自天然，合成或半合成的高分子材料，其中所述的高分子材料包括明胶，阿拉伯胶，海藻酯盐，壳聚糖，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乳酸，乙交酯丙交酯共聚物，优选海藻酸钠；交联物质优选壳聚糖。
所述交联剂选自氯化钙，氯化铝，戊二醛、1，6一己二异氰酸酷或苯四甲酸，优选氯化钙。
所述稳定剂选自卵磷脂，大豆磷脂，tween20，tween40，tween80，优选tween80。
所述分散介质选自蒸馏水，磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水。
本发明还提供了雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯缓释微球的制备方法 a)称取雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯溶解于交联物质的分散介质中，磁力搅拌混合使成均匀体系，制备交联剂分散液； b)将脱气后的分散交联物质的分散介质通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以衡速度滴入交联剂溶液中，持续搅拌，抽滤； c)收集小球转移至交联物溶液中继续交联，抽滤，收集小球，水洗后干燥12h即得微球。
本发明所述的雷公藤总碱和雷公藤总萜内酯缓释微球可进一步制成片剂，混悬剂，胶囊剂，口服制剂，注射剂。
本发明的优点是药理活性作用的治疗关节炎疾病方面，可优于目前的雷公藤市售制剂，药物的稳定性好，可为医生和患者在用药的品种上或病人的适用上提供更大更有价值的选择范围。
具体实施例方式 以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
雷公藤有效成分缓释微球的制备 称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以60d/min的速度滴入CaCl2溶液中，持续搅拌30min，抽滤，收集小球转移至壳聚糖溶液中继续交联2h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
采用溶出仪测定本发明所述的雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯体外释放。浆法，温度37℃，转速10转/分。释放介质为水，体积500mL。在设定时间取样并测定浓度，计算相应的释放度。
从24小时的释放度结果可看出，各实施例均具有明显缓释的作用。
因为本发明选择了合理的制备工艺，所以本发明的微球具有以下优点①制备工艺简单易控；②延长了药物的释放时间，起到缓释作用；③药物分散性好，吸收迅速，可提高生物利用度；④易于制备和保存，适于工业化大生产；⑤所用各种成分均为生物相容性好、安全且易于购买的辅料，通过处方中各组成比例的调整，可在一定范围内控制微球粒径的大小；⑥减小给药剂量，降低药物毒副作用，更好地发挥药效。
实施例1 称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以60d/min的速度滴入CaCl2溶液中，持续搅拌30min，抽滤，收集小球转移至壳聚糖溶液中继续交联2h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例2 称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入AlCl3溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至阿拉伯胶溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例3 称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入AlCl3溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至阿拉伯胶溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例4 称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海藻酸钠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入AlCl3溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至阿拉伯胶溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例5 称取雷公藤有效成分(过120目筛)溶解于海壳聚糠水溶液中，磁力搅拌混合使成均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以50d/min的速度滴入Tween80溶液中，持续搅拌40min，抽滤，收集小球转移至戊二醛溶液中继续交联4h，抽滤，收集小球，水洗后于40℃干燥12h即得微球。
实施例6 Wistar大鼠六只，随机分为两组，每组三只，对照组为市售雷公藤多苷片，制剂组为实验室自制雷公藤多苷缓释微球。按雷公藤甲素计算，给予200μg/kg的剂量。给药前禁食12h，给药前后及取血过程中均不禁水。
受试制剂血药浓度测定结果
参比制剂测定结果
药动学参数
根据药物代谢动力学拟合出的血药浓度—时间曲线下面积AUCO-t的数据及给药剂量，求算雷公藤多苷提取物壳聚糖海藻酸钠缓释微球与相同给药剂量的雷公藤多苷片的相对生物利用度Fr，计算公式如下 Fr＝AUC0-t(T)×DR/AUC0-t(R)×DT×100％(R雷公藤多苷片，T代表雷公藤多苷提取物壳聚糖海藻酸钠缓释微球) Fr＝3341.375/2041.624＝1.64结果表明雷公藤多苷提取物壳聚糖海藻酸钠缓释微球的生物利用度比雷公藤多苷片高。
权利要求
1.一种雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，其由包括下述重量百分比(％)的各组分经分散交联法制成
雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯10-30
分散交联物质 10-40
交联剂10-30
交联物质 10-40
分散介质 30-60
稳定剂0-10
其中所述微球平均粒径为1-50mm。
2.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述分散交联物质和交联物质选自天然，合成或半合成的高分子材料，其中所述的高分子材料包括明胶，阿拉伯胶，海藻酯盐，壳聚糖，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚乳酸，乙交酯丙交酯共聚物。
3.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述分散交联物质优选海藻酸钠，交联物质优选壳聚糖。
4.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述交联剂选自氯化钙，氯化铝，戊二醛、1，6一己二异氰酸酷或苯四甲酸。
5.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述交联剂优选氯化钙。
6.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述稳定剂选自卵磷脂，大豆磷脂，tween20，tween40，tween80。
7.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述分散介质选自蒸馏水，磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、生理盐水。
8.根据权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球，其特征在于，所述的缓释微球可进一步制成片剂，混悬剂，颗粒剂，胶囊剂，注射剂。
9.一种如权利要求1所述的雷公藤有效成分缓释微球的制备方法，其特征在于，其通过如下方法制备
a)称取雷公藤总碱或雷公藤总萜内酯溶解于分散交联物的分散介质中，磁力搅拌混合使成均匀体系，制备交联剂分散液；
b)将脱气后的分散交联物的分散介质通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以衡速度滴入交联剂溶液中，持续搅拌，抽滤；
c)收集小球转移至交联物溶液中继续交联，抽滤，收集小球，水洗后干燥12h即得微球。
10.根据权利要求9所述的雷公藤有效成分缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的雷公藤有效成分通过如下方法制备称取雷公藤多苷粉置于圆底烧瓶中，加1％-20％酸水液，50-80℃水浴回流水解，过滤，NaOH调节水解酸水液PH值9-10，5-25倍碱化液置4℃冰箱中过夜沉淀，过滤出沉淀，置烘箱中40-90℃干燥，干燥后粉末溶解于丙酮-甲醇1∶1中，制成热饱和溶液，置冰箱中放沉10-24h，过滤，沉淀20-105℃烘干至恒重，即得雷公藤总碱；称取雷公藤多苷粉置于圆底烧瓶中，加10-30％酸水10-30倍量，水浴回流水解，过滤，滤渣无水乙醇溶解，层析硅胶拌样，比例1∶10上硅胶层析柱，该柱事先用石油醚-乙酸乙酯平衡，柱上样品用石油醚-乙酸乙酯200∶1，(v/v)，洗脱，收集Kedde反应阳性组分，吹干溶剂，真空干燥后得精致雷公藤总萜内酯。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种雷公藤有效成分缓释微球及其制备方法。它是由雷公藤总碱和总萜内酯二类有效成分分别加适量赋形剂制成的直径小于2.5mm的微球制剂。本发明采用分散交联方法制备，与现有技术相比，本发明解决了有效成分缓慢释放的问题，可以提高生物利用度，有利于提高疗效降低雷公藤毒副作用。本品具有对治疗风湿类疾病的炎症、疼痛有效。本发明所述制备方法可采用常规工艺设备，生产效率高，产品质量稳定，有效期2年以上，易于工业化大生产。
文档编号A61K47/42GK101773537SQ20101011579
公开日2010年7月14日 申请日期2010年3月2日 优先权日2010年3月2日
发明者赵秀丽, 陈大为, 杨春荣, 高春凤 申请人:沈阳药科大学