专利名称：包含双环氮杂烷类衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，它包含式(I)表示的双环氮杂烷类衍生物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体，属于医药技术领域。
背景技术：
世界卫生组织(WHO)研究表明全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，在多数国家，心脑血管病是45岁以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，严重影响着人类的期望寿命和生存质量。心脑血管疾病已经明显呈现年轻化、低龄化的趋势，据 WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的观.8%。如果能早期、有效地治疗心脑血管疾病，就能改善患者的生活质量，减少致残率或死亡率，因此开发出安全、有效、副作用低的药物就显得十分重要。中国专利CN200810004727. 1、CN200710004330. 8公开了双环氮杂烧类衍生物特
别是式(I)表示的化合物，用于抑制二肽基肽酶，例如用于治疗II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症。已令人惊奇地发现，式(I)表示的化合物与至少一种心脑血管药联合用药，可以获得意想不到的治疗效果，其益处在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补， 并钝化反向调节代偿，提高药物疗效；减少因单一药物用量过大而导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。无论病症的根本病因如何，药物组合物的施用可导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大的应答者比例结果。 这符合所治疗患者的愿望和要求。本发明的组合物或药盒联合给药，每天1 4次或隔日给药，优选为每天1次，这样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。
发明内容
为了方便，在说明本发明之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。烷基指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1 至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。烷基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素原子、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、C (0)民和C (0) NR3R4。环烷基指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，单没有一个环具有完全共扼的η电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个取代基，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素原子、羟基、低级烷氧基、芳基(可选自被一个或多个基团取代， 取代基是彼此独立地是商素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、芳氧基(可选自被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、6元杂芳基(环中具有1至3个氮原子，环中的碳可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、5元杂芳基(具有1至3选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、 羟基、低级烷基或低级烷氧基)、或5或6元杂环烷基(具有1至3个选自氮、氧和硫地杂原子，该基团地碳和氮原子(如果有的话)，可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、巯基、(低级烷基)硫基、芳硫基(可选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是商素原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、氰基。酰基、硫代酰基、0-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、0-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、C (0) R3, C (0) NR3R4和-C (0) OR3。烯基指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2_或3- 丁烯基。炔基指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3- 丁炔基。芳基指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共扼的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳即和联芳基。所述的芳基可以由一个或多个选自以下的取代基任选取代卤素原子、三卤甲基、羟基、SR、硝基、氰基、烷氧基和烷基。杂芳基指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基。杂环烷基指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(0)n(其中η是整数0至幻的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键、不过，这些环不具有完全共轭的η电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选一个、两个或三个，进而更优选一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素原子、羟基、低级烷氧基、氰基和酰基组成的组。优选地，杂芳基可选自被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素原子、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基或羧基。烷氧基指-0-(烷基)和-0-(未取代地环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。卤代烷氧基指-0-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基。芳氧基指-0-芳基和-0-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基及其衍生物。烷硫基指-0-(烷基)和-0-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。芳硫基指-S-芳基和-S-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基及其衍生物。酰基指-C(O)-R基团，其中R选自由氢、低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、芳基(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素原子组成的组)、杂芳基(通过环碳键合的)(可选地被一个或多个， 优选一个、两个或三个取代基，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素原子组成的组)和杂脂环基(通过环碳键合的)(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基取代，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素原子组成的组)。代表性酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基。硫代酰基指-C(S)-R基团，其中R的定义同本文所述。羧酸酯指-C00R，其中R为烷基或环烷基。羟烷基指-(CH2) rNH2，其中r是1 4。卤素原子指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。术语“药物”、“化合物”、“活性物”、“活性物质”和“活性剂”可以互换地使用，并且
指一种物质如化合物或复合物，所述物质在以有效量施用时，对身体具有可测量的有益的生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应；进一步地，当使用这些术语时，或当特定的活性物通过名称或种类特异识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性物本身，以及其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。术语“药学上可接受的盐”指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢商酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N, N’ - 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、 哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、不同晶型或非晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同
11位素。术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、 组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；( 淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；C3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素； (4)粉末状的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇类，如丙二醇； (11)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1 酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17) 等渗盐水；(18)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理盐水；(19)乙醇J20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。(一 )、本发明涉及了一种新型的药物组合物，其特征在于，它包含一定量的式(I) 表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2- 丁基-4-氯-1-[2’-(IH-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸(简称为化合物 A)或其药学上可接受的酯或盐或其混和物，也不是Na7Ca2+交换转运蛋白抑制剂(简称为化合物B)或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。其中所述的化合物A或其药学上可接受的酯或盐选自2- 丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)羰酰基]甲氧基酯或1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯(本文中称为艾力沙坦酯，英文名称为 Allisartanlsoproxil)、艾力沙坦酯的碱金属盐或碱土金属盐、或其药学上可接受的酯或盐以及艾力沙坦酯的钾盐、钠盐或钙盐。专利文献CN200710093852. X.CN200680000397. 8、 CN200610023991. 0、CN200810043449. 0、CN200710094021. 4、CN200610119184. 9、 CN201010301024. 2.CN201010301029. 5.CN201010301112. 2 所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。其中所述的化合物B选自NCXl抑制剂、NCX2抑制剂或NCX3抑制剂，例如异硫脲衍生物{选自2-[2-[4 [硝基苄氧基]苯基]乙基]异硫脲甲磺酸酯}；优选自NCXl抑制剂；更优先选自苯氧基苯胺衍生物、苯氧基吡啶衍生物；更优先选自SEA0400、SEA0064、2-[4-苄氧基]苯氧基]-5-甲氧基苯胺。中国专利 CN03803728. 9、CN98803768. 8、CN98810399. 0、 国际专利Wo98/43943、Wo99/20598、日本特开平10-26546、特开平10-218844、特开平 11-49752、特开平11-拟妨4所公开的那些，将其全文引入作为参考。式(I)中，R选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、商代烷基、商代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、 炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或商素原子的取代基取代； 其中R进一步优选为
权利要求
1. 一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物选自式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物选自式(IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物选自式(IC)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐与选自下列的酸形成的盐盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、乙酸或三氟乙酸。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物选自下述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物顺-5- (2- (2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N，N- 二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺盐酸盐；顺-甲基-5- (2- (2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯盐酸盐；顺-1-(242-(2-羟基乙酰基)_八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；顺-1-(2-0-(哌啶-1-羰基)_八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；顺-1-(2- -乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；顺-5- (2- (2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺盐酸盐；顺-1- (2- (2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；顺-1- (2- (2-(吡咯烷-1-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐；顺-5- (2- (2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N，N- 二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐；反-5- (2- (2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N，N- 二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐；542-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基)-5-甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺对甲苯磺酸盐；5-(2-(2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙氨基)-5-甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺对甲苯磺酸盐；5- (2- (2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基)-N，N，5-三甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-氨甲酰酒石酸盐；5-苄基-5- (2- (2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺酒石酸盐；5-环己基甲基-5- (2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺酒石酸盐；5-环戊基-5- (2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺酒石酸盐；5-苄基-5- (2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺酒石酸盐；5- (2- (2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基)-5-甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺对甲苯磺酸盐；5-乙基-5- (2- (2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸-二甲基酰胺酒石酸盐。
7.如权利要求1至6所述的药物组合物，其特征在于，所述的心脑血管药选自至少一种如下的活性物抗糖尿病药、格列酮类药物、苯氧异丁酸类衍生物、PPARa/y双重激动剂、双胍类药物、磺酰脲类药物、氯茴苯酸类药物、a -葡糖苷酶抑制剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β -肾上腺素能受体阻滞剂、a -肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、血管紧张素Π受体拮抗剂、抗高血压药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗血小板药、抗凝血药、CETP抑制剂、 C0X-2抑制剂、血管舒张药、磷酸二酯酶抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
8.如权利要求1至7所述的药物组合物，其特征在于所述的抗糖尿病药选自石杉碱甲、OR，3R，4R)-4-羟基-2-羟甲基-吡咯烷-3-基-4-0- (6-脱氧-a -D-吡喃葡萄糖基)_ a _D_吡喃葡萄糖苷、根皮苷；所述的格列酮类药物选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、贝格列酮、利格列酮、瑞格列酮、依格列酮、萘格列酮；所述的苯氧异丁酸类衍生物选自非诺贝特、苯扎贝特、依托贝特、克利贝特、环丙贝特、 吉非罗齐、氯贝丁酯；所述的PPARa/γ双重激动剂选自莫格他唑、罗里格扎、依格列宗、法格列他扎； 所述的双胍类药物选自二甲双胍、苯乙双胍、丁福明；所述的磺酰脲类药物选自格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮； 所述的氯茴苯酸类药物选自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈；所述的α-葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇； 所述的钙通道阻滞剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、西尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、贝尼地平、地尔硫卓、维拉帕米；所述的血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、依那普利、咪达普利、群多普利、地拉普利、贝那普利、佐芬普利、依那普利拉；所述的肾 上腺素能受体阻滞剂选自美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、右普萘洛尔、 左倍他洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、索他洛尔、右索他洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛； 所述的α-肾上腺素能受体阻滞剂选自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米诺地尔、乌拉地尔、萘哌地尔、曲匹地尔、尼可地尔、前列地尔、丁咯地尔、法舒地尔；所述的利尿药选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米、 阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼；所述的肾素抑制剂选自阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑、扎吉仑、依那吉仑； 所述的中性肽链内切酶抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲尔； 所述的血管紧张素II受体拮抗剂选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦；所述的抗高血压药选自奥马曲拉、法西多曲、法西多曲拉、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦；所述的HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀；所述的抗高血脂药选自依折麦布、考来烯胺、考来替泊、考来米得、阿伐麦布、依鲁麦布、来西贝特；所述的磷酸二酯酶抑制剂选自西地那非、伐地那非、他达那非； 或各自为其药学可接受的盐或酯或其混和物。
9.如权利要求1至8中任一项药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防、延缓进展或治疗患者以下疾病或病症的药物11型糖尿病、糖尿病并发症、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、I型糖尿病、高血压、高血压合并症、血脂异常、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、缺血性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎性疾病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化剂疾病、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能减退、周围血管疾病、 动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、血管顺应性受损、血吸虫病或癌症。
10.一种药盒，其特征在于，它包含(a)第一单位剂型的一定量的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其混和物以及药学上可接受的载体；(b)第二单位剂型的一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体；以及(c)用于容纳第一、第二单位剂型的容器；条件是，所述的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐或酯不是2-丁基-4-氯-1-[2’-(IH-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐或其混和物，也不是Na7Ca2+交换转运蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混和物。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合物，它包含式(I)表示的双环氮杂烷类衍生物和至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体，还涉及含上述活性物的药盒。该组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗患者以下疾病或病症II型糖尿病、糖尿病并发症、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗症、高血压、高血压合并症、血脂异常、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、缺血性疾病、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、性功能障碍、认知功能障碍、心室功能障碍、心功能不全、肺血管疾病或肾血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
文档编号A61P9/10GK102166357SQ20101011540
公开日2011年8月31日 申请日期2010年2月28日 优先权日2010年2月28日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕