专利名称：丹参有效成分同步定位释药微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种丹参有效成分同步定位释药微丸及
其制备方法。
背景技术：
丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，本 品可祛瘀止痛、散瘀止痛，用于治疗胸痹心痛及冠心病、心绞痛，心肌梗塞等。临床用药广 泛，活血通经、清心除烦，作用温和，未见明显的毒副作用，可长期服用，且考虑冠心病发病 的节律性，所以本方适宜于定时定位释放制剂的研究。 目前，丹参制剂种类繁多，质量控制标准不够严密，但其功能与主治主要为活血化 瘀，理气止痛；用于气滞血瘀所致的胸痹，冠心病及心绞痛者。中华人民共和国药典2005版 收载了复方丹参片和复方丹参滴丸，其中复方丹参片以TSIIA和丹酚酸B作为含量测定的 检测指标，而复方丹参滴丸则以丹参素作为检测指标。现有市场上以丹参为君药的丹参制 剂更是数不胜数，质量控制标准参差不齐。例如明目颗粒，主要有效成分为水溶性丹参素； 丹参注射液及丹参粉针，以丹参素和原儿茶醛作为检测指标；对于复方丹参注射液，部颁标 准以原儿茶醛作为定量指标，有人则认为把丹参素、原儿茶醛和TSIIA作为定量指标则更 能有效全面的对其制剂质量进行控制。目前将丹参有效成分制成定位释药制剂的方法还未 见报道。
发明内容
针对上述情况，本发明所要解决的技术问题是提供一种丹参有效成分同步释药微 丸及其制备方法，经实验结果表明其具有在胃内及结肠同步释药的效果。以其为有效成分 制成的相应药物制剂，除经试验已证明在某些药理活性作用的方面可优于目前市售制剂 外，至少还可以为医生和/或病员在用药的品种和/或病人适用上提供更大更有价值的选 择范围。 丹参提取物中的有效成分分为水溶性和脂溶性两种。试验在原方基础上，将丹参
的脂溶性和水溶性成分进行了提取精制，通过大鼠在体胃肠吸收实验的考察，表明丹参两
种有效成分在体内有着不同的最佳吸收部位，采用挤出滚圆法，通过微丸的辅料的变化制
成丹参有效成分微丸，最后用流化床包衣法对两种微丸进行定位包衣，分别制备成胃溶型
和结肠定位型包衣微丸，再将不同部位释放的微丸按一定比例混合装入硬胶囊中，期望其
在体内最佳吸收部位释放，从而减少服药量和服药次数，而能提高口服生物利用度。 本发明的上述制剂，可以分三步先以丹参原药材为原料进行提取和精制得到丹
参二类有效成分即丹参总酚酸和丹参总酮，再将丹参总酚酸和丹参总酮分别进行微丸制
备，最后对制备的微丸进行包衣，将丹参总酚酸制成胃溶型释药微丸，将丹参总酮制成结肠
定位型释药微丸。经反复的试验表明，在采用上述制备方法时，调整和/或改变反应所用的
辅料的种类和量，对所需制剂的形成有显著影响。
本发明是通过如下技术方案实现的 本发明涉及一种丹参有效成分同步释药微丸及其制备方法，包括下述重量分数配
比，各组分经分散交联法制成 丹参总酚酸或丹参总酮10-30% 制成后采用包衣材料尤特奇E IOO和尤特奇S IOO分别进行包衣，达到二种有效
成分分别在胃内和结肠释放的释药特征。
其中丹酚酸胃内释药包衣液组方 其中所述微球平均粒径为l-20mm。 所述的丹酚酸和丹参总酮同步定位释药微丸还可以进一步将其制成片剂，颗粒 剂，胶囊剂，微球。 所述的丹参有效部位同步定位释药微丸的制备方法，其有效成分提取方法包括 将丹参药材粉碎后过40目筛，作为丹参粗粉。取丹参粗粉适量，用丹参粗粉质量10倍的 0. lmol蒸馏水浸泡过夜。然后于IO(TC下煎煮1.5h，放冷后过滤。药渣以此条件再煎煮两 次。合并三次滤液，浓縮后作为上柱液。上柱液在大孔树脂上吸附lh后，用pH适宜的蒸馏 水清洗至邻苯二甲酸_苯胺显色反应为阴性。合并清洗液上AB-8型大孔树脂柱，先水洗5 个体积，再用20%乙醇冲洗6个体积，最后用40%乙醇冲洗4个体积，合并这部分洗脱液， 将采用大孔树脂方法纯化的丹参总酚酸乙醇溶液减压浓縮后，真空干燥得到精制后的丹参 总酚酸干燥粉末。 将丹参药材粉碎后过40目筛，作为丹参粗粉。取丹参粗粉适量，80%的乙醇用十 倍量(6， 4)，提取时间为2. 5h (1. 5， 1. 0)，合并提取物，其乙醇溶液减压浓縮后，真空干燥得 到精制后的丹参总酮干燥粉末。 所述的丹参有效成分同步定位释药微丸的制备方法，其中 所述微丸所用赋形剂包括蔗糖，乳糖，淀粉，微晶纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇， 聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆，滑石粉，微 粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或几种。及包衣材料组成。
所述包衣材料有尤特奇E IOO和尤特奇S 100。
赋形剂2-30%
崩解剂10-50% 稳定剂0. 1-20% 粘合剂0. 1—20%
所述丹参有效成分丹酚酸和丹参总酮同步定位释药微丸，通过下述步骤制备
a)分别称取丹参总酚酸及总酮有效部位加入适当的赋形剂，以加粘合剂制软材 后，置入挤出滚圆造粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min，微丸，取微 丸于5(TC干燥3-4小时。 b)丹参总酚酸胃内释放微丸包衣微丸采用尤特奇E 100为包衣材料。 c)丹参总酮结肠定位释放包衣微丸采用尤特奇S 100为包衣材料。 d)包衣时调节风机频率的大小调节进风量，当使微丸置于流化床中吹起
10-15cm，此时的进风流量为选用的最佳流量，风机频率为35Hz左右，喷气压力调节至
0. 2Mpa，喷液流速0. 8mL min-l，包衣温度为38-42。C ，顶部筛网孔径为60目。 e)胃溶型微丸和结肠定位型释药微丸以1 : l混合。 因为本发明选择了合理的制备工艺，所以本发明的微丸具有以下优点①制备工 艺简单易控；②有效部位分别在胃内和肠内释药，可满足不同性质药物在胃肠道不同部位 吸收，又能促进药物的吸收；③药物分散性好，吸收迅速，可提高生物利用度；④易于制备 和保存，适于工业化大生产；⑤所用各种成分均为生物相容性好、安全且易于购买的辅料， 通过处方中各组成比例的调整，可在一定范围内控制微球粒径的大小；⑥减小给药剂量，更 好地发挥药效。 本发明中，丹参有效成分定时释药微丸对大鼠体外凝血时间有显著的延长作用， 具有较好的药理活性，作用可优于目前的丹参市售制剂，药物的稳定性好，可为医生和患者 在用药的品种上或病人的适用上提供更大更有价值的选择范围。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。 本发明通过以下具体实施例进一步说明本发明的可行性，但不意欲限制本发明的 保护范围。 实施例1丹参有效部位提取
丹参总酚酸提取 将丹参药材粉碎后过40目筛，作为丹参粗粉。取丹参粗粉适量，用丹参粗粉质量 10倍的0. lmol蒸馏水浸泡过夜。然后于IO(TC下煎煮1. 5h，放冷后过滤。药渣以此条件再 煎煮两次。合并三次滤液，浓縮后作为上柱液。上柱液在大孔树脂上吸附lh后，用pH适宜 的蒸馏水清洗至邻苯二甲酸-苯胺显色反应为阴性。合并清洗液上AB-8型大孔树脂柱，先 水洗5个体积，再用20%乙醇冲洗6个体积，最后用40%乙醇冲洗4个体积，合并这部分洗 脱液，将采用大孔树脂方法纯化的丹参总酚酸乙醇溶液减压浓縮后，真空干燥得到精制后 的丹参总酚酸干燥粉末。
丹参总酮提取 将丹参药材粉碎后过40目筛，作为丹参粗粉。取丹参粗粉适量，80%的乙醇用十 倍量(6，4)，提取时间为2. 5h(1.5，1.0)，合并提取物，其乙醇溶液减压浓縮后，真空干燥得 到精制后的丹参总酮干燥粉末。
实施例2丹参有效成分微丸的制备 丹参总酚酸微丸的制备丹参总酚酸20%
微晶纤维素80% 水适量
丹参总酮微丸的制备丹参总酮20%
PVPP :10% 乳糖20%
SDS :0. 2%
MCC :49. 8% 分别称取提取物原料、赋形剂，以适量水做粘合剂制软材后，置入挤出滚圆造粒 机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min。
丹参有效成分释药微丸的包衣 丹参总酚酸胃内释放微丸包衣溶液的制备将一定量的尤特奇E 100慢慢地分批 倒入85%的异丙醇中，搅拌约30-60min，形成溶液，再将在异丙醇/水的混合物中预匀化的 一定量滑石粉(相当于聚合物的50% )和拧檬酸三乙酯(相当于聚合物的10% -20% )， 加入到优特奇溶液中。包衣增重为10%。释放度结果可看出，丹参总酚酸包衣微丸2h内在 胃液中释放完全。 丹参总酮结肠定位释放微丸包衣溶液的制备将一定量的尤特奇S 100慢慢地分 批倒95%的乙醇溶液中，搅拌约30-60min，形成溶液，再将一定量滑石粉(相当于聚合物的 20% )和柠檬酸三乙酯(TEC相当于聚合物的10% -20% )，加入到优特奇溶液中。
包衣时调节风机频率的大小调节进风量，当使微丸置于流化床中吹起10-15cm，此 时的进风流量为选用的最佳流量，风机频率为35Hz左右，喷气压力调节至0. 2Mpa，喷液流 速O. 8mL min-l，包衣温度为38-42°C ，顶部筛网孔径为60目。
包衣增重为5%。 丹参总酮包衣微丸在3. 5小时开始释放，8-10h释放完全，可以达到结肠定位释药 的特点。 实施例3
丹参总酚酸包衣微丸
丹参总酚酸10%
MCC: 90%
粘合剂 水 将丹参总酚酸与微晶纤维素混合均匀，用水制软材采用挤出速度为30Hz，滚圆速 度为50Hz。滚圆时间为5min。尤特奇E 100 10% ，滑石粉相当于聚合物的50% ，柠檬酸三 乙酯相当于聚合物的15%异丙醇/水(85/5)余量。 包衣增重5%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速100r min-l。取包衣微丸，200mg， 以人工胃液为溶出介质进行释放度测定，丹参总酚酸微丸在人工胃液内释放可在4h内完 全释放。 丹参总酮定位释药包衣微丸的制备
丹参总酮10%
PVPP : 5%
乳糖 30%
SDS : 0.2%
MCC: 54.8% 称取提取物原料、MCC、PVPP、乳糖和SDS，以水做粘合剂制软材后，置入挤出滚圆造
粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min。尤特奇S 100 10%，滑石粉相
当于聚合物的20 % ，柠檬酸三乙酯相当于聚合物的15 % ， 95 %的乙醇87 % 。包衣增重15%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速lOOr min-l。取包衣微200mg，先
以人工胃液为溶出介质释放2h，再在pH = 6. 8的PBS中释放4h，然后转入pH = 7. 4的PBS
释放8h，进行释放度测定，包衣的丹参总酮微丸在人工胃液基本不释放，在pH = 6. 8的PBS
中4h内释放度< 10X，且在pH = 7. 4的PBS中8h内完全释放。 实施例4 丹参总酚酸包衣微丸 丹参总酚酸30% MCC: 70% 粘合剂 水 将丹参总本分酸与微晶纤维素混合均匀，用水制软材采用挤出速度为30Hz，滚圆 速度为50Hz。滚圆时间为5min。尤特奇E 100 10% ，滑石粉相当于聚合物的50% ，柠檬酸 三乙酯相当于聚合物的15%异丙醇/水(85/5)85%， 包衣增重5%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速100r min-l。取包衣微丸，200mg， 以人工胃液为溶出介质进行释放度测定，丹参总酚酸微丸在人工胃液内释放可在3h内完 全释放。 丹参总酮定位释药包衣微丸的制备 丹参总酮30% PVPP : 7% 乳糖 20% SDS : 0.5% MCC: 42.5% 称取提取物原料、MCC、PVPP、乳糖和SDS，以水做粘合剂制软材后，置入挤出滚圆造
粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min。尤特奇S 100 10%滑石粉相当
于聚合物的20 % ，柠檬酸三乙酯相当于聚合物的15 % 95 %的乙醇87 % ，包衣增重10 % ，热
处理为40°C 4h，溶出仪转速lOOr *min-l。取包衣微200mg，先以人工胃液为溶出介质释放
，再在pH = 6. 8的PBS中释放4h，然后转入pH = 7. 4的PBS释放8h，进行释放度测定，
包衣的丹参总酮微丸在人工胃液基本不释放，在pH = 6. 8的PBS中4h内释放度< 10%，且
在pH = 7. 4的PBS中8h内完全释放。 实施例5 丹参总酚酸包衣微丸 丹参总酚酸20% MCC: 80%
粘合剂 水 将丹参总本分酸与微晶纤维素混合均匀，用水制软材采用挤出速度为30Hz，滚圆 速度为50Hz。滚圆时间为5min。尤特奇E 100 10% ，滑石粉相当于聚合物的50% ，柠檬酸 三乙酯相当于聚合物的15%异丙醇/水(85/5)85%， 包衣增重10%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速100r *min-l。取包衣微丸，200mg， 以人工胃液为溶出介质进行释放度测定，丹参总酚酸微丸在人工胃液内释放可在4h内完 全释放。 丹参总酮定位释药包衣微丸的制备 丹参总酮20% PVPP : 5% 乳糖 30% SDS : 0.5% MCC: 44.5% 称取提取物原料、MCC、PVPP、乳糖和SDS，以水做粘合剂制软材后，置入挤出滚圆造 粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min。尤特奇S 100 10%滑石粉相当 于聚合物的20 % ，柠檬酸三乙酯相当于聚合物的15 % 95 %的乙醇87 % ，包衣增重10 % ，热 处理为40°C 4h，溶出仪转速100r *min-l。取包衣微200mg，先以人工胃液为溶出介质释放 2h，再在pH = 6. 8的PBS中释放4h，然后转入pH = 7. 4的PBS释放8h，进行释放度测定， 包衣的丹参总酮微丸在人工胃液基本不释放，在pH = 6. 8的PBS中4h内释放度< 10%，且 在pH = 7. 4的PBS中8h内完全释放。
实施例6
丹参总酚酸包衣微丸
丹参总酚酸20%
MCC: 80%
粘合剂 水 将丹参总本分酸与微晶纤维素混合均匀，用水制软材采用挤出速度为30Hz，滚圆 速度为50Hz。滚圆时间为5min。尤特奇E 100 10% ，滑石粉相当于聚合物的30% ，柠檬酸 三乙酯相当于聚合物的25%异丙醇/水(85/5)80%， 包衣增重10%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速100r *min-l。取包衣微丸，200mg， 以人工胃液为溶出介质进行释放度测定，丹参总酚酸微丸在人工胃液内释放可在3h内完 全释放。 丹参总酮定位释药包衣微丸的制备 丹参总酮20% L-HPC: 7% 乳糖 20% 泊洛沙姆188:0. 5% MCC: 52.5% 称取提取物原料、MCC、 L-HPC、乳糖和泊洛沙姆188，以水做粘合剂制软材后，置 入挤出滚圆造粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min。尤特奇S 10010%，滑石粉相当于聚合物的30%，柠檬酸三乙酯相当于聚合物的30% 95%的乙醇80%，
包衣增重10%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速100r min-l。取包衣微200mg，先以人工胃
液为溶出介质释放2h，再在pH = 6. 8的PBS中释放4h，然后转入pH = 7. 4的PBS释放8h，
进行释放度测定，包衣的丹参总酮微丸在人工胃液基本不释放，在pH = 6. 8的PBS中4h内
释放度< 10%，且在pH = 7. 4的PBS中8h内完全释放。 实施例7 丹参总酚酸包衣微丸 丹参总酚酸20% MCC: 80% 粘合剂 水 将丹参总本分酸与微晶纤维素混合均匀，用水制软材采用挤出速度为30Hz，滚圆 速度为50Hz。滚圆时间为5min。尤特奇E 100 10% ，滑石粉相当于聚合物的50% ，柠檬酸 三乙酯相当于聚合物的15%异丙醇/水(85/5)85%， 包衣增重8%，热处理为40°C 4h，溶出仪转速100r min-l。取包衣微丸，200mg， 以人工胃液为溶出介质进行释放度测定，丹参总酚酸微丸在人工胃液内释放可在4h内完 全释放。 丹参总酮定位释药包衣微丸的制备 丹参总酮20% CMS-Na: 7% 乳糖 20% 泊洛沙姆188:0. 5% MCC: 52.5% 称取提取物原料、MCC、 CMS-Na、乳糖和泊洛沙姆188，以水做粘合剂制软材后，置 入挤出滚圆造粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min。尤特奇S 100 10%，滑石粉相当于聚合物的10%，柠檬酸三乙酯相当于聚合物的20% 95%的乙醇80%， 包衣增重15%，热处理为40" 4h，溶出仪转速lOOr *min-l。取包衣微200mg，先以人工胃 液为溶出介质释放2h，再在pH = 6. 8的PBS中释放4h，然后转入pH = 7. 4的PBS释放8h， 进行释放度测定，包衣的丹参总酮微丸在人工胃液基本不释放，在pH = 6. 8的PBS中4h内 释放度< 10X，且在pH = 7.4的PBS中7h内完全释放。
权利要求
丹参有效成分同步定位释药微丸，其特征在于，其由包括下述重量分数配比各组分经分散交联法制成丹参总酚酸或丹参总酮10-30％ 赋形剂2-30％ 崩解剂10-50％ 稳定剂0.1-20％ 粘合剂0.1-20％制成后采用包衣材料尤特奇E 100和尤特奇S 100分别进行包衣，其中丹酚酸胃内释药包衣液组方尤特奇E 100 10-20％滑石粉 优特奇E 100的30-50％柠檬酸三乙酯优特奇E 100的10-20％异丙醇/水 余量其中丹参总酮结肠定位包衣液组方尤特奇S 100 10-20％滑石粉 优特奇S 100的10-40％柠檬酸三乙酯优特奇S 100的5-30％乙醇余量胃溶型微丸和结肠定位型释药微丸以1∶1混合，所述微球平均粒径为1-20mm。
2. 根据权利要求1所述的丹参有效成分同步定位释药微丸，其特征在于所述赋形剂 选自蔗糖，乳糖，淀粉，微晶纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维 素，羟丙甲基纤维素，十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆，滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸镁中的一种或 几种。
3. 根据权利要求1所述的丹参有效成分同步定位释药微丸，其特征在于所述包衣材料为尤特奇E IOO和尤特奇S 100。
4. 根据权利要求1所述的丹参有效成分同步定位释药微丸，其特征在于还可以进一 步将其制成片剂，颗粒剂，胶囊剂，微球。
5. —种如权利要求1所述的丹参有效部位同步定位释药微丸的制备方法，其特征在于a)分别称取丹参总酚酸及总酮有效部位加入适当的赋形剂，以加粘合剂制软材后，置入挤出滚圆造粒机，挤出速度为30Hz，滚圆速度为50Hz，滚圆时间为5min，微丸，取微丸于 5(TC干燥3-4小时；b) 采用尤特奇E IOO为包衣材料制备丹参总酚酸胃内释放微丸包衣微丸；c) 采用尤特奇S 100为包衣材料制备丹参总酮结肠定位释放包衣微丸；d) 包衣时调节风机频率的大小调节进风量，当使微丸置于流化床中吹起10-15cm，此 时的进风流量为选用的最佳流量，风机频率为35Hz左右，喷气压力调节至0. 2Mpa，喷液流 速0. 8mL min—、包衣温度为38-42。C ，顶部筛网孔径为60目；e) 胃溶型微丸和结肠定位型释药微丸以1 : 1混合。
6. 根据权利要求5所述的丹参有效部位同步定位释药微丸的制备方法，其特征在于赋形剂2-30% 崩解剂10-50% 稳定剂0. 1-20%粘合剂0. 1—20%制成后采用包衣材料尤特奇E IOO和尤特奇S IOO分别进行包衣，丹参总酚酸及总酮有效部位的提取方法如下将丹参药材粉碎后过40目筛，作为丹参粗粉，取丹参粗粉适量，10-30倍蒸馏水浸泡过夜，于IO(TC下煎煮，放冷后过滤，煎煮两次，合 并三次滤液，浓縮后作为上柱，上柱液在大孔树脂上吸附后，用pH适宜的蒸馏水清洗至邻 苯二甲酸_苯胺显色反应为阴性，再用乙醇冲洗，最后用乙醇冲洗，合并洗脱液，将采用大 孔树脂方法纯化的丹参总酚酸乙醇溶液减压浓縮后，真空干燥得到精制后的丹参总酚酸干 燥粉末，将丹参药材粉碎后过40目筛，作为丹参粗粉。取丹参粗粉适量，乙醇提取，合并提 取物，其乙醇溶液减压浓縮后，真空干燥得到精制后的丹参总酮干燥粉末。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种丹参有效成分同步定位释药微丸及其制备方法。它是由丹参总酚酸和丹参总酮分别加适量赋形剂制成的直径小于2.5mm的微丸后分别包胃溶衣和肠溶衣，再按1∶1混合所获得的丸状制剂。所述制备方法可采用挤出滚圆法和流化床包衣法，与现有技术相比，本发明解决了有效成分同步定位释放的问题，可以提高生物利用度，有利于有效成分的稳定。本品具有对心脑血管疾病如高血压，脑血栓，冠心病等。本发明所述制备方法可采用常规工艺设备，生产效率高，产品质量稳定，有效期2年以上，易于工业化大生产。
文档编号A61K9/48GK101773546SQ201010115798
公开日2010年7月14日 申请日期2010年3月2日 优先权日2010年3月2日
发明者杨春荣, 胡晓丹, 赵秀丽, 陈大为 申请人:沈阳药科大学