专利名称：酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种缓释双层片及其制备方法，具体涉及一种包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片及其制备方法。
背景技术：
非洛地平是一种血管选择性钙离子拮抗剂，用于治疗高血压和稳定型心绞痛。非洛地平属于二氢吡啶类衍生物，其通过作用于细胞膜上的钙离子通道来抑制血管平滑肌的电行为和收缩行为，从而发挥降低外周血管阻力，特别是动脉血管阻力的作用。美托洛尔是一种选择性^受体阻断剂。在低于对影响外周血管和呼吸道的β2 受体起作用的剂量下，美托洛尔可以仅作用于心脏的受体。美托洛尔不具有β受体激动作用，几乎没有膜激动作用。其作为β受体阻断剂，具有负性肌力作用和变时性作用。Astrazeneca公司研制的复方非洛地平缓释片于1993年以商品名Logimax 率先在丹麦上市，规格为非洛地平/酒石酸美托洛尔(5mg/50mg ； 10mg/100mg)。该制剂采用缓释技术，使得有效成份在M小时内能够按照预定的释药速度释放，患者服药依顺性良好， 降压效果稳定。目前该药已经在超过35个国家和地区注册上市，其制备方法是先将美托洛尔制成小丸，然后采用流化床包衣技术，将控制释放的材料包裹在小丸表面。再将包衣的小丸与包含非洛地平的缓释材料混勻后压片，以达到缓释目的。该工艺存在的缺陷包括1、需要制小丸并对小丸包衣，设备和生产工艺复杂，流程长。2、包衣小丸与非洛地平存在粒径上的差异，对混合均勻度的要求高，而缓释材料的混合均勻与否直接关系到非洛地平的释放均一度，操作难度较大。3、包衣颗粒在压片过程中承受巨大的压力，会造成包衣膜的破损， 影响药物的缓释效果。因此，在压制过程中需要精确地掌握压力的大小，使制备工艺进一步复杂化。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种生产工艺简单、缓释效果优良而且不存在包衣颗粒破损隐患的包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片及其制备方法。本发明的技术方案如下—种包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片，其中按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末100 150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素M 30份和羟丙基甲基纤维素130 230份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份和羟丙基甲基纤维素60份。优选地，在上述缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含乙基纤维素粉末150份和以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素M份。优选地，在上述缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含粘度为 lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素130份和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素50份。在上述缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层还可以包含润滑剂2 4. 6份，优选为硬脂酸镁2 4. 6份。优选地，在上述缓释双层片中，按重量份数计，非洛地平缓释层包含粘度为 15000cp的羟丙基甲基纤维素25 30份，更优选为30份；和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素30 35份，更优选为30份。在上述缓释双层片中，按重量份数计，非洛地平缓释层还可以包含崩解剂0. 1 45份，优选为聚维酮0. 1 45份；赋形剂170 190份，优选为乳糖170 190份；润滑剂 1 3份，优选为硬脂酸镁1 3份。在上述缓释双层片的一个具体实施方案中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素80份，粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素130份，粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素50份和硬脂酸镁4. 6份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份，聚维酮45份，粘度为15000Cp的羟丙基甲基纤维素30份，粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素30份，乳糖190 份和硬脂酸镁3份。优选地，上述缓释双层片还包括包衣，更优选包括包含下列重量份的组分的包衣 粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20份，二氧化钛16份，滑石粉20份，聚山梨醇酯80 8份和乙醇400份。上述缓释双层片的制备方法可以包括以下步骤(1)分别制备酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒；(2)将酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒压制成双层缓释片。在上述制备方法中，酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤(1)将酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均勻，加入乙基纤维素水混悬液制软材，制粒；(2)将干燥完全的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均勻后，加入硬脂酸镁，混合均勻。具体地，酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤(1)将酒石酸美托洛尔过80目筛；(2)将过筛的酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均勻，再加入25 35% (重量/体积)的乙基纤维素水混悬液制软材，以18目筛制粒；(3)将制得的颗粒在60°C下鼓风干燥，干燥完全的颗粒过20目筛整粒；(4)取粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素与整粒后的颗粒一起混合均勻后，加入硬脂酸镁，混合均勻。在上述制备方法中，非洛地平缓释层颗粒的制备方法可以包括以下步骤(1)将非洛地平和聚维酮溶解在无水乙醇中，除去无水乙醇后粉碎；(2)加入羟丙基甲基纤维素和乳糖，混合均勻，制软材，制粒；(3)将干燥完全的颗粒与硬脂酸镁混合均勻。具体地，非洛地平缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤(1)将非洛地平和聚维酮加入到重量为非洛地平和聚维酮混合物重量的10倍到 12倍的无水乙醇中使之溶解完全，减压干燥后粉碎，过80目筛；(2)加入粘度为15000cp的羟丙基甲基纤维素、粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素和乳糖后混合均勻，加入重量为该混合物重量的5% 20%的浓度为50% (体积/体积) 的乙醇水溶液制软材，过18目筛制粒；(3)将制得的颗粒在50°C下鼓风干燥，干燥完全后过20目筛整粒，之后加入硬脂酸镁，混合均勻。优选地，上述缓释双层片的制备方法还包括将制备的双层片包衣。具体来说，上述缓释双层片的制备方法还可以包括以下步骤(1)将羟丙基甲基纤维素分散于无水乙醇溶液中，溶胀后加入聚山梨醇酯80和水，搅拌溶解完全，加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均勻，过滤后作为包衣液；(2)吹热风至30 40°C，对双层片进行包衣，使双层片增重2%，干燥固化后即得。本发明的优点1、本发明经过大量的实验筛选和研究，发现在分别制粒过程中，通过调节酒石酸美托洛尔缓释层和非洛地平缓释层中的组分及其配比，既可以使得各药物层的释放速度相互配合，缓释效果更加可靠，从而达到较好的疗效，又可以保证各药物层顺利地压制成双层片，也不存在包衣颗粒破损的隐患。2、本发明的制备方法主要采用双层片剂压制工艺，涉及设备简单，节约成本，有利于工业生产。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图1显示了批号为070801、070802、070901的三批中试样品与对照制剂 (Logimax ,批号GN939)的酒石酸美托洛尔释放曲线比较；图2显示了批号为070801、070802、070901的三批中试样品与对照制剂 (Logimax ,批号GN939)的非洛地平释放曲线比较。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。实施例1缓释双层片处方(1000片量)
酒石酸美托洛尔层
酒石酸美托洛尔50g
乙基纤维素粉末150g
30% (g/L)乙基纤维素水混悬液80g
羟丙基甲基纤维素(粘度lOOOOOcp)130g
羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)50g
硬脂酸镁4. 6g
非洛地平层
非洛地平5g
聚维酮k29/3245g
羟丙基甲基纤维素(粘度15000Cp)30g
羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)30g乳糖190g硬脂酸镁3g包衣液羟丙基甲基纤维素(粘度50cp)20g二氧化钛16g滑石粉20g聚山梨醇酯808g乙醇400克水500ml。实施例2酒石酸美托洛尔非洛地平缓释双层片的制备按实施例1的处方中所示的各组分配比，分别制备酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒，再使用模具将它们压制成双层片，取双层片剂置包衣锅中，吹热风至 30 40°C，调节喷液速度进行包衣，使双层片剂增重2%，包衣片经干燥固化后即得成品。具体制备工艺如下酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备工艺包括以下步骤(1)将酒石酸美托洛尔过80目筛，备用；(2)将处方量的酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均勻，再加入乙基纤维素水混悬液制软材，过18目筛制粒；(3)将步骤( 制备的颗粒在60°C下鼓风干燥，干燥完全的颗粒过20目筛整粒；(4)取处方量的羟丙基甲基纤维素(粘度分别为lOOOOOcp和50cp)，与步骤(3) 获得的颗粒一起混合均勻后，加入硬脂酸镁，混合均勻。非洛地平缓释层颗粒的制备工艺包括以下步骤(1)取处方量的非洛地平和聚维酮k29/32，加到重量为非洛地平和聚维酮k29/32 混合物的重量的10到12倍的无水乙醇中溶解完全，减压干燥，粉碎，过80目筛，备用；(2)取处方量羟丙基甲基纤维素(粘度分别为15000cp和50cp)、乳糖与步骤(1) 制备的分散物混合均勻，加入重量为上述混合物的5% 20%的浓度为50% (L/L)乙醇水溶液制软材，过18目筛制粒；(3)将步骤( 制备的颗粒在50°C下鼓风干燥，干燥完全后过20目筛整粒，之后加入硬脂酸镁，混合均勻。包衣液的制备方法为取处方量的羟丙基甲基纤维素分散于无水乙醇中，溶胀后加入聚山梨醇酯80及水，搅拌溶解完全，加入处方量的二氧化钛和滑石粉，搅拌均勻，过滤后作为包衣液。实施例3酒石酸美托洛尔缓释层配方的选择考虑到酒石酸美托洛尔在水中溶解度大的情况，采用将酒石酸美托洛尔首先与水不溶解性材料-乙基纤维素一起制粒，然后采用高粘度的羟丙基甲基纤维素制备缓释层。将过80 100目筛的5克酒石酸美托洛尔与乙基纤维素适量制软材，制粒，干燥， 整粒，所得颗粒再与羟丙基甲基纤维素混合均勻后，再加入硬脂酸镁。考察了不同乙基纤维素的加入形式、不同粘度的羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素用量等因素的影响，筛选结果如下表1酒石酸美托洛尔缓释层处方的筛选
权利要求
1.一种包含酒石酸美托洛尔和非洛地平的缓释双层片，其中按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末100 150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素M 30份和羟丙基甲基纤维素130 230份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份和羟丙基甲基纤维素60份。
2.根据权利要求1所述的缓释双层片，其特征在于，按重量份数计，所述酒石酸美托洛尔缓释层包含乙基纤维素粉末150份和以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素M 份。
3.根据权利要求1或2所述的缓释双层片，其特征在于，按重量份数计，所述酒石酸美托洛尔缓释层包含粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素130份和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素50份。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的缓释双层片，其特征在于，按重量份数计，所述酒石酸美托洛尔缓释层还包含润滑剂2 4. 6份，优选为硬脂酸镁2 4. 6份。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缓释双层片，其特征在于，按重量份数计，所述非洛地平缓释层包含粘度为15000cp的羟丙基甲基纤维素25 30份，更优选为30份；和粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素30 35份，更优选为30份。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的缓释双层片，其特征在于，按重量份数计，所述非洛地平缓释层还包含崩解剂0. 1 45份，优选为聚维酮0. 1 45份；赋形剂170 190 份，优选为乳糖170 190份；润滑剂1 3份，优选为硬脂酸镁1 3份。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的缓释双层片，其特征在于，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素M份，粘度为lOOOOOcp的羟丙基甲基纤维素130份，粘度为 50cp的羟丙基甲基纤维素50份和硬脂酸镁4. 6份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份，聚维酮45份，粘度为15000Cp的羟丙基甲基纤维素30份，粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素 30份，乳糖190份和硬脂酸镁3份。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缓释双层片，其特征在于，所述缓释双层片还包括包衣，优选包括包含下列重量份的组分的包衣粘度为50cp的羟丙基甲基纤维素20份， 二氧化钛16份，滑石粉20份，聚山梨酯808份和乙醇400份。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的缓释双层片的制备方法，该制备方法包括以下步骤(1)分别制备酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒；(2)将酒石酸美托洛尔缓释层颗粒和非洛地平缓释层颗粒压制成双层缓释片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酒石酸美托洛尔缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤(1)将酒石酸美托洛尔与乙基纤维素粉末混合均勻，加入乙基纤维素水混悬液制软材， 制粒；(2)将干燥完全的颗粒与羟丙基甲基纤维素混合均勻后，加入硬脂酸镁，混合均勻。
11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述非洛地平缓释层颗粒的制备方法包括以下步骤(1)将非洛地平和聚维酮溶解在无水乙醇中，除去无水乙醇后粉碎；(2)加入羟丙基甲基纤维素和乳糖，混合均勻，制软材，制粒；(3)将干燥完全的颗粒与硬脂酸镁混合均勻。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缓释双层片的制备方法还包括将制备的双层片包衣。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述缓释双层片的制备方法还包括以下步骤(1)将羟丙基甲基纤维素分散于无水乙醇溶液中，溶胀后加入聚山梨醇酯80和水，搅拌溶解完全，加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均勻，过滤后作为包衣液；(2)吹热风至30 40°C，对双层片进行包衣，使双层片增重2%，干燥固化后即得。
全文摘要
本发明提供一种酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法，在该缓释双层片中，按重量份数计，酒石酸美托洛尔缓释层包含酒石酸美托洛尔50份，乙基纤维素粉末100～150份，以乙基纤维素水混悬液形式提供的乙基纤维素24～30份和羟丙基甲基纤维素130～230份；非洛地平缓释层包含非洛地平5份和羟丙基甲基纤维素60份。本发明通过调节酒石酸美托洛尔缓释层和非洛地平缓释层中的组分及其配比，既可以使得各药物层的释放速度相互配合，缓释的效果更加可靠，从而达到较好的疗效，又可以保证各药物层顺利地压制成双层片，也不存在包衣颗粒破损的隐患。本发明的制备方法主要采用双层片剂压制工艺，涉及设备简单，节约成本，有利于工业生产。
文档编号A61K31/4422GK102188423SQ20101012140
公开日2011年9月21日 申请日期2010年3月10日 优先权日2010年3月10日
发明者林德良 申请人:北京红太阳药业有限公司