专利名称：一种含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液及其在制备超声引导下治疗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于将肿瘤化学消融剂与间质化疗药物相结合的用于局部治疗 恶性肿瘤的注射液，属于肿瘤局部介入治疗药物开发领域。
背景技术：
经皮无水乙醇注射疗法(PEI)是目前肝癌局部治疗的公认方法之一，无水乙醇渗 透肿瘤组织可立即引起肿瘤细胞及其血管内皮迅速脱水、坏死和血小板聚集而造成肿瘤内 部的微血管栓塞、蛋白凝固，继而引起癌组织缺血、凝固性坏死及纤维组织形成。由于无水 乙醇凝固组织的效力为1 1，对于较大肿瘤很难注射相等体积的乙醇，肿瘤内药物分布不 均勻，以往将PEI的适应证定为肿瘤直径< 3cm，肿瘤数目< 3个。国内11个省市16家医 院的5000多例临床应用病例中，5年生存率高达50%以上。近年来随着操作技术的成熟，肝 功能不良、不能手术治疗、不能进行动脉栓塞治疗或肝癌伴门静脉癌栓的病例可以考虑PEI 治疗，对晚期患者改善生存质量、延长生存时间、缓解病情有重要作用。无水乙醇的渗透弥散能力低，肝癌组织增殖与机体相互作用下、反复注射治疗或 经皮肝动脉化疗栓塞等治疗形成的纤维间隔，更阻碍后续注射酒精在肿瘤内的弥散，不仅 影响了治疗效果，也容易导致癌细胞残留和肿瘤转移或复发。肝组织及肝癌富血供的特点 也使无水乙醇部分经血液循环而流失，影响了保留于肿瘤组织内的乙醇总量。有相当部分 肝癌患者合并有门静脉癌栓(PVTT)，当癌栓发展到门静脉主干或一级分支时，目前尚无有 效的治疗方法，大部分患者于数月内死亡。而且PVTT也是引起门静脉高压、肝功能恶化、肝 癌肝内外复发转移，影响疗效和预后的重要因素。进行门静脉癌栓无水乙醇消融时，往往可 见注射的乙醇经血管穿刺点大量溢出进入血液循环。这不但刺激门静脉管壁与神经，引起 患者疼痛甚至剧痛，还引发机体其他不良反应，如醉酒反应、恶心、呕吐，降低了患者治疗的 耐受性和依从性。因此，寻找一种减少无水乙醇用量又不降低疗效的治疗方法具有重要意 义。多烯紫杉醇是一种新型紫杉烷类抗肿瘤药物，主要通过抑制细胞微管解聚，使纺 锤体失去正常功能，导致细胞死亡。此外，多烯紫杉醇还可以抑制细胞DNA、RNA或蛋白质的 合成，对晚期乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等有效。由于多烯紫 杉醇难溶于水，现行制剂通常使用表面活性剂吐温80和乙醇增溶，容易导致病人过敏。多 烯紫杉醇全身给药后可迅速分布于除中枢神经之外的几乎所有组织中，常造成骨髓抑制、 中性粒细胞减少、外周神经毒性、血液系统毒性、体液储留等毒副作用。由于目前通过静脉 注射全身化疗的毒副作用大，而局部药物浓度低，对肝脏肿瘤或门静脉癌栓的疗效欠佳。因 此，改进多烯紫杉醇剂型与给药方式，对提高肿瘤局部药物浓度、减轻全身毒副作用具有重 要作用。根据肝组织双重供血的特点，肝癌化疗多采用血管介入性区域化疗，如肝动脉灌 注、门静脉灌注化疗等，但区域灌注仍然会有一定的化疗药物进入体循环，部分患者会出现全身不良反应，对肝功能中一重度不良也不提倡采用TACE，而一些少血供肝癌治疗效果亦 不佳。因此肿瘤间质化疗逐渐成为肿瘤治疗研究的热点之一，经不同方式植入(注入)肿 瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，从而达到局部组织的持续、高效的药物浓 度，同时降低全身的不良反应。
发明内容
本发明的目的是采用无水乙醇溶解强效抗肿瘤药物多烯紫杉醇，制备一种注射 液，可通过影像学技术如超声引导下注射到肝癌及门静脉癌栓进行间质化疗，通过无水乙 醇与多烯紫杉醇的双重抗肿瘤作用，以期达到既减少无水酒精用量与注射次数，又提高肿 瘤局部药物浓度，减轻患者疼痛和全身给药的毒副作用的目的。本发明所述的一种含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液，其特征在于是由多烯紫杉醇 溶于无水乙醇中形成分子状态呈均勻相的注射用的溶液，所述的无水乙醇与多烯紫杉醇的 投料比为 0. 7-1. 2ml/l. 8-2. 2mg。合成本发明的注射液采用纯度> 99. 7%的无水乙醇和纯度> 99. 5%的多烯紫杉 醇原料药。优选无水乙醇与多烯紫杉醇的投料比为lml/2mg。本发明所述的一种含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液制备方法是，利用多烯紫杉醇 脂溶性的特点，按无水乙醇与多烯紫杉醇lml/2mg的投料比，直接将其分散于溶剂无水乙 醇，室温下涡旋振荡使之成为分子状态呈均勻相的溶液，含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液 在下面简称含药无水乙醇。并采用0. 22 y m有机相滤膜过滤器清除杂质和灭菌，除菌后无 色、透明澄清的含药无水乙醇可直接用于瘤内注射(图1)。本发明的含药无水乙醇的有益效果在于(1)本发明含药无水乙醇的制作方法简单，易于操作；(2)本发明使用的基质材料无水乙醇本身具有引起肿瘤缺血坏死的作用，并通过 弥散将药物均勻分布于肿瘤组织，与无水乙醇共同作用，起到双重抗肿瘤效果；(3)本发明含有的多烯紫杉醇具有强效的抑癌作用；(4)本发明的含药无水乙醇瘤内注射能起到提高局部药物浓度、减少全身毒副作 用的效果；(5)本发明使用的无水乙醇和多烯紫杉醇的双重作用能增强局部抑瘤效果、减少 无水乙醇用量、减轻患者疼痛；(6)本发明的含药无水乙醇主要应用于肝肿瘤及门静脉癌栓的治疗，也适用于机 体其他绝大部分实体瘤及其周围血管内癌栓的超声介导下间质化疗，包括肾、胰腺、脾、前 列腺、子宫、卵巢、腹膜后、甲状腺、乳腺以及颈部和浅表软组织肿瘤，包括良性和恶性肿瘤。(7)本发明最主要的创新点是提供了超声介导下间质化疗用的药物——含多烯 紫杉醇的无水乙醇注射液，解决目前由于单纯采用无水乙醇的弊病，如无水乙醇的凝固组 织的效力为1 1，对于较大肿瘤很难注射相等体积的乙醇，肿瘤内药物分布不均勻，以往 将PEI的适应证定为肿瘤直径< 3cm，肿瘤数目< 3个，而采用本发明的含多烯紫杉醇的无 水乙醇注射液，则超声介导下间质化疗的肿瘤内药物分布均勻，比单独采用无水乙醇体现 在兔门静脉主干癌栓和肝内转移的发生率和癌栓坏死情况等效果均有明显改善，抗肿瘤作 用最显著，详细请见实施例的表1和表2。利用无水乙醇本身具有引起肿瘤缺血坏死的作用
4以及多烯紫杉醇具有强效的抑癌作用，达到双重作用的效果。本发明的含药无水乙醇可在 无水乙醇化学消融的同时发挥多烯紫杉醇抑制肿瘤的生长，超声引导下局部间质给药能起 到减少无水乙醇用量与注射次数、减轻患者疼痛、显著减少多烯紫杉醇的全身毒副作用的 效果，是一种极具临床应用前景局部介入治疗方法。
图1为本发明的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液除菌后的性状，呈无色、透明澄 清的溶液。图2为本发明的含多烯紫杉醇无水乙醇溶液的高效液相色谱图。图3超声引导下含药无水乙醇治疗门静脉癌栓。A 门静脉内充满实体回声；B 含 药无水乙醇注入癌栓内呈强回声。
具体实施例方式下面结合附图对本发明进行详细说明实施例1 含药无水乙醇的制备采用直接溶解法制备含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液。精密量取纯度为99. 7%的 无水乙醇5ml，加入纯度为99. 5%多烯紫杉醇原料药10mg，涡旋振荡充分溶解即得含药无 水乙醇，0. 22 ym有机相滤膜过滤器清除杂质和灭菌，除菌后的含药无水乙醇可直接用于瘤 内注射。上述的无水乙醇基质材料的纯度为99. 7%，多烯紫杉醇纯度为99. 5%，材料均为
市售产品。实施例2 超声引导下含药无水乙醇局部注射治疗兔移植性肝癌伴门静脉癌栓剖腹门静脉插管的方法，直接种植VX2瘤株于兔门静脉内，术后行超声观察癌栓 生长情况，约3周癌栓累及门静脉一级分支时，取形成癌栓的实验兔40只，随机分成模型 组、无水乙醇瘤内注射组、多帕菲(多烯紫杉醇注射液)瘤内注射组、含药无水乙醇瘤内注 射组，每组10只。瘤内注射组在超声引导下将不同试剂注射到门静脉癌栓局部，使药物均 勻分布。每周给药一次，连续2周后停药观察2周。结果，模型组癌栓持续生长，肿瘤在肝 内弥漫性生长，而各给药组都表现出一定的抗肿瘤作用。观察门脉主干癌栓和肝内转移的 发生率，含药无水乙醇瘤体内注射抗肿瘤作用最显著，分别为10% (1/10),20% (2/10)，显 著(P < 0. 01)高于模型组的90% (9/10)与100% (10/10)，门脉主干癌栓的发生率与无水 乙醇和多帕菲比较也有显著性意义(P < 0. 05)，见表1。病理检查估算坏死面积，含药无水 乙醇与前两个治疗组比较显著性意义(P < 0. 05)，见表2。表1治疗2周后兔门静脉主干癌栓和肝内转移的发生率分组总例数 门静脉主干癌栓肝内转移
__mm_发生率(％)例数_发生率(％)
模型组1099010100
无水乙醇组 10440550
多帕菲组10660550
含药无水乙醇组 10010220
X2 18.182 13.333 P __0.000 _0.004_表2治疗2周后癌栓坏死情况
分组__肿瘤坏死_总例数
___轻度(0~30%) 中度(30~70%) 重度(70~100%)_
模型组820 10
无水乙醇组064 10
多帕菲组073 10
含药无水乙醇组019 10
权利要求
一种含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液，其特征在于是由多烯紫杉醇溶于无水乙醇中形成分子状态呈均匀相的注射用的溶液，所述的无水乙醇与多烯紫杉醇的投料比为0.7-1.2ml/1.8-2.2mg。
2.根据权利要求1所述的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液，其特征在于所述的基质材 料无水乙醇的纯度> 99. 7%，溶质多烯紫杉醇原料药纯度> 99. 5%，无水乙醇与多烯紫杉 醇的投料比为lml/2mg。
3.权利要求1所述的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液制备方法，包括如下步骤量取 配比量的无水乙醇，加入配比量的多烯紫杉醇，室温下涡旋振荡充分溶解混勻即得含多烯 紫杉醇的无水乙醇液。
4.根据权利要求3所述的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液制备方法，其特征在于溶解 后的含多烯紫杉醇的无水乙醇经0. 22 y m有机相滤膜过滤器清除杂质和灭菌，除菌后作为 直接用于瘤内注射的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液。
5.权利要求1-2所述的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液，在制备肿瘤的药物应用，以 及在制备超声介导下间质化疗肿瘤的药物应用。
6.权利要求1-2所述的含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液，在制备治疗肝肿瘤及门静脉 癌栓和实体瘤及其周围血管内癌栓的药物应用，以及在制备超声介导下间质化疗肝肿瘤及 门静脉癌栓和实体瘤及其周围血管内癌栓的药物应用。全文摘要
本发明公开一种含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液及其制备超声引导下治疗肿瘤药物应用，含多烯紫杉醇的无水乙醇注射液能在超声介导下局部治疗恶性肿瘤及其其周围血管内癌栓。所述的无水乙醇的纯度≥99.7％，多烯紫杉醇原料药纯度≥99.5％，无水乙醇与多烯紫杉醇的投料比为1ml/2mg。制备方法是将多烯紫杉醇直接溶于无水乙醇，并采用0.22μm有机相滤膜过滤器除菌。本发明的含药无水乙醇可在无水乙醇化学消融的同时发挥多烯紫杉醇抑制肿瘤的生长，超声引导下局部间质给药能起到减少无水乙醇用量与注射次数、减轻患者疼痛、显著减少多烯紫杉醇的全身毒副作用的效果，是一种极具临床应用前景局部介入治疗方法。
文档编号A61K31/045GK101829078SQ20101012846
公开日2010年9月15日 申请日期2010年3月19日 优先权日2010年3月19日
发明者林礼务, 薛恩生, 陈志奎 申请人:福建医科大学附属协和医院