专利名称：一种特利加压素制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，尤其是涉及一种特利加压素制剂及其该制剂的制备方法。
背景技术：
特利加压素的化学结构为
Gly-Gly-Gly-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2中文化学名三甘氨酸-8-赖氨酸加压素。特利加压素是人工合成的多肽，为垂体后叶分泌激素的类似物。注射给药后，它的 三甘氨酰基会被体内酶切除而缓慢释放出活性物质如加压素，对平滑肌产生收缩作用，可 持续10小时。加压素主要有两个方面的作用一是明显的收缩血管的作用，因而减少静脉 血流流向肝门静脉系统，以降低门静脉血压，具有止血作用；其二，能作用于肾脏上的某些 受体，防止尿液中水分的过度流失，具有抗遗尿功能。很多动物及人体试验证明，特利加压素本身并没有加压素一样的激素活性，适当 剂量的特利加压素可降低门静脉血压，但并不会像加压素一样，对静脉血压产生明显的改 变。同时，特利加压素也不会增加纤维蛋白的溶解作用。特利加压素在酸、碱、光照、氧化、高温条件下均容易降解，该问题一直长期困扰特 利加压素在药剂学上的应用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种新的含有特利加压素的注射剂的配方，可以极大 的提高特利加压素制剂中活性物质特利加压素的稳定性，使得在药剂学上得到很好的应用。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种特利加压素制剂，包括活性成分和辅料，所述的活性成分为特利加压素或者 药剂学上可接受的盐，所述的辅料为赋形剂和PH调节剂；所述的各组分为重量份数比为 特利加压素赋形剂pH调节剂=1-50 1-1000 1-200。优选的是所述的各组分为重量份数比为特利加压素赋形剂PH调节剂= 1-25 5-500 1-150。更优的是所述的各组分为重量份数比为特利加压素赋形剂PH调节剂= 1-10 5-200 1-100。更优的是所述的赋形剂为甘露醇、乳糖或者氯化钠中的任意一种；所述的pH调 节剂为醋酸、盐酸、枸橼酸以及所述酸的缓冲盐中的任意一种。更优的是所述的特利加压素与PH调节剂的重量份数比为特利加压素pH调节剂=(1-100) 1。更优的是所述的特利加压素与PH调节剂的重量份数比为特利加压素pH调 节剂=(10-1500) 1。更优的是所述的特利加压素药剂学上可接受的盐为特利加压素药剂学上可接受 的醋酸盐或者盐酸盐。本发明的目的之二在于提供一种发明目的之一所述的特利加压素制剂的制备方 法。采用如下技术方案一种特利加压素制剂的制备的方法，包括如下步骤A)按照配方称取赋形剂，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入 活性组分特利加压素或者药剂学上可接受的盐，溶解混勻；B)用pH调节剂将pH值调至配方规定范围内，定容至规定体；C)经微孔滤膜过滤后分装，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻 2-5小时，然后进行冷冻真空干燥；一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时 之间，恒温时间在2-10小时，使冻干品水分达到要求，即得到特利加压素制剂。优选的是所述的赋形剂为甘露醇、乳糖或者氯化钠中的任意一种；所述的pH调 节剂为醋酸、盐酸、枸橼酸以及上述酸的缓冲盐中的任意一种。更优的是所述的特利加压素制剂组合物的水分控制比例为< 8%。更优的是所述的特利加压素制剂组合物的水分控制比例为< 5%。更优的是所述的特利加压素制剂组合物的水分控制比例为< 3%。更优的是所述的特利加压素药剂学上可接受的盐为特利加压素药剂学上可接受 的醋酸盐或者盐酸盐。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果由于特利加压素在酸性或碱性条件下均容易降解，本发明研究发现，选择合适的 PH范围将大大提高特利加压素制剂中活性成分的稳定性。本发明所确定的活性成分与赋形 剂以及PH调剂剂的比例范围内所确定的pH范围，经稳定性试验研究后，发现其活性成分稳 定性大大提高，在相同的储存条件下，其药效期得到了极大的延长。本发明所述的注射用特利加压素制剂组合物的配方所说的赋形剂，可以选用通用 于药物注射用剂型的甘露醇、乳糖、氯化钠、右旋糖酐等，经血管刺激性试验，优选使用甘露 醇和乳糖，综合分析，以选用甘露醇为最佳。本发明所述的注射用特利加压素制剂组合物的配方所说的pH调节剂，可以选用 通用于药物注射用剂型的醋酸、盐酸、枸橼酸、醋酸钠以及枸橼酸钠等，经血管刺激性试验， 优选使用醋酸或者枸橼酸，综合分析，以选用醋酸为最佳。
具体实施例方式实施例1 特利加压素 0. 86g乳糖IOg枸橼酸调pH 4.0 士 0.5_
4
制成1000 支称取乳糖适量，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入一定量 的活性组分特利加压素，溶解混勻，用枸橼酸将PH值调至4. 0士0. 5，定容至1000ml。经 0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，测定溶液中特利加压素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加压素分 装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻2-5小时，然后进行 冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在 2-10小时，使冻干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加压素。实施例2 特利加压素 0. 86g乳糖15g
枸橼酸调 pH 7. 0 士 0. 5_制成1000 支称取乳糖适量，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入一定量 的活性组分特利加压素，溶解混勻，用枸橼酸将PH值调至7.0士0.5，定容至1000ml。经 0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，测定溶液中特利加压素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加压素分 装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻2-5小时，然后进行 冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在 2-10小时，使冻干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加压素。实施例3 特利加压素 0. 86g甘露醇IOg醋酸调pH 4.0 士 0.5_制成1000 支称取甘露醇适量，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入一定 量的活性组分特利加压素，溶解混勻，用醋酸将PH值调至4.0士0.5，定容至1000ml。经 0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，测定溶液中特利加压素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加压素分 装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻2-5小时，然后进行 冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在 2-10小时，使冻干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加压素。实施例4 特利加压素 0. 86g甘露醇15g醋酸调pH 4.0 士 0.5_制成1000 支称取甘露醇适量，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入一定 量的活性组分特利加压素，溶解混勻，用醋酸将PH值调至4.0士0.5，定容至1000ml。经0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，测定溶液中特利加压素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加压素分 装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻2-5小时，然后进行 冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在 2-10小时，使冻干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加压素。实施例5 特利加压素 0. 86g甘露醇IOg枸橼酸调pH 4.0 士 0.5_制成1000 支称取甘露醇适量，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入一定量 的活性组分特利加压素，溶解混勻，用枸橼酸将PH值调至4. 0士0. 5，定容至1000ml。经 0. 22 μ m的微孔滤膜过滤，测定溶液中特利加压素的含量，按每瓶含0. 86mg特利加压素分 装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻2-5小时，然后进行 冷冻真空干燥。一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之间，恒温时间在 2-10小时，使冻干品水分控制在3%以下，即得到注射用特利加压素。稳定研究数据试验样品采用实施例5中处方及工艺制备。将该样品和国内上市其他厂家制剂进 行高温(温度为40°C)，高湿(相对湿度为90% 士5%)以及光照(照度为45001x士5001x) 稳定性对比试验，对比内容为含量和杂质总体水平。在上述试验条件下，经过加速10天，试验样品杂质总量(高温6.8%、高湿1.2%、 光照1.3% )以及含量(高温95. 1<%、高湿99.5%、光照99.6(% )均明显优于国内上市的 某品牌样品。
权利要求
1.一种特利加压素制剂，其特征是包括活性成分和辅料，所述的活性成分为特利加 压素或者药剂学上可接受的盐，所述的辅料为赋形剂和PH调节剂；所述的各组分为重量份 数比为特利加压素赋形剂pH调节剂=1-50 1-1000 1-200。
2.如权利要求1所述的特利加压素制剂，其特征是所述的各组分为重量份数比为特 利加压素赋形剂pH调节剂=1-25 5-500 1-150。
3.如权利要求2所述的特利加压素制剂，其特征是所述的各组分为重量份数比为特 利加压素赋形剂PH调节剂=1-10 5-200 1-100。
4.如权利要求1 3任一项所述的特利加压素制剂，其特征是所述的赋形剂为甘露 醇、乳糖或者氯化钠中的任意一种；所述的PH调节剂为醋酸、盐酸、枸橼酸以及所述酸的缓 冲盐中的任意一种。
5.如权利要求4所述的特利加压素制剂，其特征是所述的特利加压素与pH调节剂的 重量份数比为特利加压素PH调节剂=(1-100) 1。
6.如权利要求4所述的特利加压素制剂，其特征是所述的特利加压素与pH调节剂的 重量份数比为特利加压素PH调节剂=(10-1500) 1。
7.如权利要求1 3任一项所述的特利加压素制剂，其特征是所述的特利加压素药 剂学上可接受的盐为特利加压素药剂学上可接受的醋酸盐或者盐酸盐。
8.一种制备权利要求1 3任一项所述的特利加压素制剂的方法，包括如下步骤A)按照配方称取赋形剂，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热源后，按配方加入活性 组分特利加压素或者药剂学上可接受的盐，溶解混勻；B)用pH调节剂将pH值调至配方规定范围内，定容至规定体积；C)经微孔滤膜过滤后分装，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30°C至-70°C下预冻2-5 小时，然后进行冷冻真空干燥；一次干燥时间在10-30小时之间，二次干燥在2-15小时之 间，恒温时间在2-10小时，使冻干品水分达到要求，即得到特利加压素制剂。
9.如权利要求8所述的特利加压素制剂的方法，其特征是所述的特利加压素制剂组 合物的水分控制比例为<3%。
10.如权利要求9所述的特利加压素制剂的方法，其特征是所述的特利加压素药剂学 上可接受的盐为特利加压素药剂学上可接受的醋酸盐或者盐酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种特利加压素制剂及其制备方法，属于医药制剂领域，所述特利加压素制剂包括活性成分和辅料，所述的活性成分为特利加压素或者药剂学上可接受的盐，所述的辅料为赋形剂和pH调节剂；所述的各组分为重量份数比为特利加压素∶赋形剂∶pH调节剂＝1-50∶1-1000∶1-200。由于特利加压素在酸性或碱性条件下均容易降解，本发明研究发现，选择合适的pH范围将大大提高特利加压素制剂中活性成分的稳定性。本发明所确定的活性成分与赋形剂以及pH调剂剂的比例范围内所确定的pH范围，经稳定性试验研究后，发现其活性成分稳定性大大提高，在相同的储存条件下，其药效期得到了极大的延长。
文档编号A61P9/12GK102068685SQ201010147970
公开日2011年5月25日 申请日期2010年4月9日 优先权日2010年4月9日
发明者李红玲, 袁建成, 谢圣坤, 陶安进, 马亚平, 龙镭 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司