专利名称：一种基于混合油的葛根素自微乳组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种葛根素自微乳组合物及其制备方法，特别涉 及一种可以减少自微乳体系中乳化剂使用量的自微乳制备方法。
背景技术：
葛根素(puerarin)是从豆科植物野葛(puerarialobata)中提取、分离得到的有 效成分异黄酮苷，化学名为4，7- 二羟基-8-β -D-葡萄糖基异黄酮。临床研究表明葛根素 能够扩张冠状动脉，保护全心缺血心肌和心肌缺血再灌注损伤，减少急性心梗面积，降低心 肌耗氧量，防止血小板粘附、聚集和形成。作为血管扩张药，葛根素可用于治疗冠心病、心绞 痛和心脑循环障碍有关的疾病以及视网膜动脉和静脉阻塞、突发性耳聋等疾病。由于葛根 素水溶性极差，口服生物利用度极低，故葛根素口服制剂应用受到限制。目前市场葛根素常 用剂型为注射剂，市售所述葛根素口服剂型“葛根素片，，和“葛根素软胶囊”有效成分均为 “黄豆苷元”，而注射给药使用不便，病人不能自主给药，顺应性差且价格昂贵。因此，解决葛 根素口服吸收问题就成为扩大葛根素临床应用的关键。微乳是由油相、水相和乳化剂及助乳化剂按一定比例自发形成的一种外观澄清透 明、热力学稳定、光学上各向同性、低粘度、液滴粒径在IO-IOOnm的混合体系，作为口服药 物载体，微乳可以增加难溶性药物的溶解度、提高生物利用度，制备简单，不需外力作用，配 方合理可自发形成。自微乳是由油、乳化剂和助乳化剂形成的均一、透明溶液，口服后遇体 液在胃肠的蠕动下能够自发形成液滴粒径为IO-IOOnm的微乳。专利申请200310113509. 9 报道了一种葛根素口服制剂，其成分亦包含油、表面活性剂、助表面活性剂，我们对该专利 实施例所列处方进行粒径分析，结果表明处方粒径在IOO-IOOOnm范围内，应不属于自微乳 及微乳范畴。中国专利02135329. 8报道了一种葛根素口服制剂及其制备方法，虽然其处方 组成中亦有磷脂、聚山梨酯80，但是该口服制剂是利用磷脂与葛根素之间的电荷迁移、氢键 作用和范德华力形成的葛根素磷脂固体分散物，聚山梨酯80为增溶剂，而磷脂、聚山梨酯 80在微乳自微乳中是作为乳化剂使用，因此该口服制剂并不属于微乳及自微乳范畴，专利 申请=200510025418. 9报道了一种可自微乳化葛根素口服制剂，该专利所举实例2，油相质 量百分比为55%，处方粒径为341. 2nm,同样并不属于微乳范畴，而该专利权利限定油相质 量百分比为5-35%。专利申请200510038570. 0报道了葛根素自乳化微乳组合物及其制备 方法，该专利报道的是一种微乳浓缩液，其处方中油、乳化剂和助乳化剂不能互溶，必须加 入水形成微乳(微乳浓缩液)后才能形成均一体系，同时水的加入给产品稳定性带来不利 影响，按照药剂学中自微乳的定义，该微乳浓缩液中有水的加入，并不属于自微乳体系。中 国专利03133574. 8报道了一种葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法，其制备的葛根黄 酮自微乳在环境温度和温和搅拌下能形成5 μ m左右的乳剂，同样不属于微乳的范畴。微乳及自微乳作为药用载体其发展和应用潜力非常巨大，但仍存在许多问题。虽 然微乳及自微乳中乳化剂一般都选用低毒、生物相容性好的非离子乳化剂，但由于微乳及 自微乳中高浓度的乳化剂和助乳化剂使用，其对胃肠粘膜仍然有一定的刺激性，对全身有慢性毒副作用刘明星，王义明，罗国安.自微乳药物传递系统的研究进展，药学进展， 2006,30(9) :397-400。此外，如果表面活性剂被吸收的话，可能会破坏库氏细胞(kupffer cells)Nadai Τ.，kondo R.，TatematusAand Sezaki H. Drug-induced histological changes and its consequences on thepermeability of the small intestinal mucosa. I. EDTA, tetracycline, and sodiumlaurylsulfate. Chem Pharm Bull，1139-1144(1972)]。 目前国内外，有关微乳及自微乳专利及文献较多，但国外除早期新山地明等少数自微乳制 剂成功上市外，近年来鲜有微乳及自微乳制剂的成功上市，国内市场更是空白，其最主要 的原因之一正是由于微乳及自微乳制剂中乳化剂及助乳化剂的大量使用带来不良反应 的风险较大。本发明人在研究过程中发现，用单个油作为自微乳体系的油相时，如果要得 到能耐稀释的自微乳体系时，油混合乳化剂(乳化剂和助乳化剂)一般均小于或者等 于1 9，相关文献亦表明，文献报道的大多数自微乳乳化剂、助乳化剂用量都是在90%， 油相仅占10%左右李兆明，陈智，于峰等.自微乳制剂的研究进展，齐鲁药事Qinlu Pharmaceutical Affairs, 2009 vol. 28，No. 2 :98_100。如前所述，微乳及自微乳制剂中 非离子乳化剂的毒性虽然较阴离子乳化剂为低，但大量使用，仍然有一定的潜在毒副反应， 因此一个成功的微乳及自微乳制剂，其乳化剂的使用量必须在安全性范围内。如聚山梨酯 80、聚山梨酯20，人每天口服安全剂量限度为25mg/kg罗明生，高天惠.药用辅料大全，四川科技出版社，1993.，人平均体重按60kg计，那么每人每天最多服用1.5克的聚山梨酯 80、聚山梨酯20，那么由聚山梨酯80、聚山梨酯20制成的微乳及自微乳制剂每天给药剂量 所含聚山梨酯80、聚山梨酯20必须在1. 5克内；专利申请=200510025418. 9实施例4葛根 素0. 5g，聚山梨酯804g，乙醇4g，肉豆蔻酸异丙酯1.5g，油相混合乳化剂(聚山梨酯80+ 乙醇)为1.5 8，因葛根素的口服制剂未有成功上市，如果以含葛根素的愈风宁心片计，葛 根素成人每天服用量为190mg，如果以该专利实施例4所列处方给药的话，每人每天所服聚 山梨酯80为1. 52g，超出了聚山梨酯80的口服安全剂量的限度1. 5g。所以微乳及自微乳 制剂必须在一定的载药量下尽可能减少乳化剂的用量，如何降低微乳及自微乳制剂中乳化 齐U、助乳化剂的用量已经成为药剂学研究的重点，涉及葛根素自微乳相关专利及文献未有 以混合油作为自微乳体系油相的报道。因此，如何选择合适的处方，寻找高效低毒的乳化剂 和助乳化剂，积极探索优化制备微乳及自微乳的工艺，降低表面乳化剂和助乳化剂的用量 就成为微乳及自微乳给药制剂发展的关键。
发明内容
本发明的目的之一就是为了提供一种显著提高葛根素自微乳体系载油量，从而减 小葛根素自微乳体系中乳化剂和助乳化剂使用量的方法。本发明的另一目的就是为了提供一种质量稳定、生物利用度高、毒副反应小的葛 根素自微乳组合物的制备方法。本发明的目的通过以下技术方案实现本发明所涉及的葛根素自微乳组合物，包括葛根素、混合油、乳化剂、助乳化剂，其 质量百分比为葛根素0.5-5%混合油36-61%
乳化剂10-50%助乳化剂 5-30%与现有技术相比，本发明中油相由5% -35%提高到36-61%，因自微乳由油相、乳 化剂、助乳化剂组成，现有技术中油相最大质量百分比为35%，意味着该发明中乳化剂和助 乳化剂的总量最小为65%，本发明中油相最大百分比为61%，也就是乳化剂和助乳化剂的 总量减小到39%，二者相比，显著减小了乳化剂和助乳化剂的用量。本发明所述的混合油为互溶的油相1和油相2组成的混合物。油相1为中链脂肪 酸甘油三酯，包括CapterX300 ；Captex355 (美国Abitec公司产品)；GTCC (浙江兰溪物美化 工有限公司产品)；Labrafac CC(法国佳法赛(Gattef0SS6)公司产品)；MCT oil (中国铁 岭北亚药用油有限公司产品)；Miglyol 812N(德国沙索(Sasol)公司产品)；NeobeeM5(^ 国斯泰潘(St印an)公司产品)，本发明优选为Miglyol 812N。油相2选自亚油酸甘油酯 (Masine 35-1)、油酸、亚油酸乙酯中的一种或其混合物。本发明所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、聚 山梨酯85中的一种或其混合物。本发明所述的助乳化剂选自二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400 (PEG400)、聚乙二醇 200 (PEG200)、聚乙二醇600 (PEG600)、异丙醇和丙二醇中的一种或其混合物。本发明所涉及的葛根素自微乳组合物的制备方法，具体为将处方量的油相1和 油相2混合，搅拌均勻，备用；按比例，将乳化剂和助乳化剂混合，搅拌均勻；将处方量的葛 根素在40°C-50°C下超声溶解于乳化剂和助乳化剂的混合液中，冷却后，加入备用的混合 油相，磁力搅拌均勻，即得葛根素自微乳组合物。为了便于患者服用，可将本发明的葛根素自微乳组合物，赋予医学上可接受的载 体，采用本领域公知的方法制备为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口服凝胶剂或者颗粒剂寸。所述的医学载体是指药学领域中常规的药物载体，如稀释剂、赋形剂如水等，吸附 剂如甘露醇、柠檬酸、微晶纤维素等，粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮等，润滑剂，如滑石粉、硬脂
酸镁等。本发明具有如下有益效果本发明制备的葛根素自微乳组合物一方面可以解决传统乳剂粒径较大、由于水相 存在导致的乳剂稳定性差、贮存体积大等问题，另一方面提高了葛根素的溶解度及分散度， 增大药物的体内吸收，提高生物利用度。更为重要的是，本发明研究过程发现，采用单个油 相制备自微乳时，自微乳体系中油相与混合乳化剂(乳化剂+助乳化剂)比例一般小于或 者等于1 9，本发明采用混合油相作为自微乳体系中油相时，油相与混合乳化剂的比例 可以提高到4-6 6-4，显著减少了自微乳体系中乳化剂的比例，从而减小自微乳制剂由于 乳化剂的大量使用带来不良反应的风险。与现有技术相比，本发明中油相由5% -35%提 高到36-61%，因自微乳由油相、乳化剂、助乳化剂组成，现有技术中油相最大质量百分比为 35%，意味着该发明中乳化剂和助乳化剂的总量最小为65%，本发明中油相最大百分比为 61%,也就是乳化剂和助乳化剂的总量减小到39%，二者相比，显著减小了乳化剂和助乳化 剂的用量。同时，作为一种新的药物载体，本发明为油、乳化剂、助乳化剂组成的外观透明、 流动性好的混合物，水稀释后8小时内粒径、葛根素含量无显著性变化，因此本发明具备低粘度、质量稳定等特点，并改善药物吸收，提高生物利用度、降低毒副反应。
图1为本发明实施例5制备的葛根素自微乳组合物经水稀释后的粒径分布图。图2为本发明实施例8制备的葛根素自微乳组合物与葛根素混悬液在大鼠体内药物浓度_时间曲线图。
具体实施例方式下面结合附图对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前 提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下 述的实施例。实施例1处方组分及其重量百分比葛根素3.5%，聚山梨酯80 29.0%，聚氧乙烯蓖麻油14. 5%，丙二醇14. 5%，MCT oil 28.9%，油酸 9.6%本实施例中的葛根素自微乳组合物制备工艺为将处方量的MCT oil和油酸混 合，搅拌均勻，备用；按比例，将聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇混合，搅拌均勻；将 处方量的葛根素在40°C -50°C下超声溶解于聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的混合 液中，冷却后，加入备用的MCT oil和油酸混合油，搅拌均勻，即得。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪(NanO-ZS90)测定粒径分布为 18.99nm。本实施例的有益效果为(1)当分别采用MCT oil或者油酸为油相，聚氧乙烯蓖 麻油或者聚山梨酯80为乳化剂，丙二醇为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的自微乳时， 油混合乳化剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用MCToil 油酸=3 1的混 合油做油相，油相混合乳化剂的比值为4 6，明显减小了混合乳化剂的质量。(2)葛根 素为水难性溶化合物，文献王成，刘玉玲，谷世杰葛根素的溶解性及其络合助溶的研究；中 国药学杂志，1993，28 (5) :294报道葛根素在水中溶解度约为4.62mg/mL，本实施例中葛根 素在自微乳组合物中的含量为35mg/g，显著提高了葛根素的溶解度；(3)由于粒径小，药物 分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例2处方组分及其重量百分比葛根素1.5%，聚氧乙烯蓖麻油32.8%，异丙醇16. 5%，GTCC 24.6%，亚油酸甘油 酯 24. 6%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分布 为 34. 07nm。本实施例的有益效果为(1)当分别采用GTCC或者亚油酸甘油酯为油相，聚氧乙 烯蓖麻油为乳化剂，异丙醇为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的自微乳时，油混合乳化 剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用GTCC 亚油酸甘油酯=1 1的混合油做 油相，油相混合乳化剂的比值为5 5，显著减小了混合乳化剂的质量。(2)本实施例中葛根素在自微乳组合物中的含量为15mg/g，显著提高了葛根素的溶解度。(3)由于粒径小， 药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例3处方组成及其重量百分比
葛根素2.0%，聚氧乙烯氢化蓖麻油26. 1%，二乙二醇单乙基醚13. 1%，亚油酸甘 油酯 29. 4%，Miglyol 812N29. 4% 制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分布 为 46. 98nm。本实施例的有益效果为(1)当分别采用Miglyol 812N或者亚油酸甘油酯为油 相，聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释 的自微乳时，油混合乳化剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用Miglyol 812N 亚油酸甘油酯=1 1的混合油做油相，油相混合乳化剂的比值为6 4，显著减小了混 合乳化剂的质量。(2)葛根素为水难溶化合物，在水中溶解度约为4. 62mg/mL，本实施例中 葛根素在自微乳组合物中的含量为20mg/g，显著提高了葛根素的溶解度。(3)由于粒径小， 药物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例4处方组分及其重量百分比葛根素3. 0%，聚氧乙烯氢化蓖麻油32. 3%，二乙二醇单乙基醚16. 1 %，亚油酸甘 油酯 24. 3%，Labrafac cc 24.3%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分布 为 44. 72nm。本实施例的有益效果为⑴当分别采用Labrafac cc或者亚油酸甘油酯为油相， 聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的 自微乳时，油混合乳化剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用Labrafac cc 亚 油酸甘油酯=1 1的混合油做油相，油相混合乳化剂的比值为5 5，显著减小了混合 乳化剂的质量。(2)葛根素为水难溶化合物，在水中溶解度约为4. 62mg/mL，本实施例中葛 根素在自微乳组合物中的含量为32mg/g，显著提高了葛根素的溶解度。(3)由于粒径小，药 物分散程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例5处方组分及其重量百分比葛根素4. 3 %，聚氧乙烯氢化蓖麻油38. 2 %，二乙二醇单乙基醚19. 1 %，亚油酸甘 油酯 19. 2%, NeobeeM519. 2%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分 布为38. 29nm。稀释后微乳液的粒径在0，1,2,4,8小时内粒径分别为38. 29nm, 38. 33nm, 38. 27nm，38. 31nm，38. 35nm，无显著性变化。本实施例的有益效果为(1)当分别采用NeobeeM5或者亚油酸甘油酯为油相，聚 氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的自 微乳时，油混合乳化剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用NeobeeM5 亚油酸甘 油酯=1 1的混合油做油相，油相混合乳化剂的比值为4 6，显著减小了混合乳化剂的质量。(2)葛根素为水难溶化合物，在水中溶解度约为4. 62mg/mL，本实施例中葛根素在 自微乳组合物中的含量为45mg/g，显著提高了葛根素的溶解度。(3)由于粒径小，药物分散 程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例6处方组成及其质量百分比葛根素3.0%，聚山梨酯80 17.8%，聚氧乙烯蓖麻油17.8%，丙二醇17.8%，Miglyol 812N 21. 8%，油酸 21. 8%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分布 为23. 43nm。稀释后微乳液的粒径在0，1，2，4，8小时内分别为24. 43nm, 24. 41nm，24. 44nm, 24. 41nm, 24. 45nm,无显著性变化。本实施例的有益效果为(1)当分别采用Miglyol 812N或者油酸为油相，聚山梨 酯80或者聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂，丙二醇为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的自微乳 时，油混合乳化剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用Miglyol 812N 油酸= 1 1的混合油做油相，油相混合乳化剂的比值为4. 5 5. 5，明显减小了混合乳化剂的 质量。(2)葛根素为水难溶化合物，在水中溶解度约为4. 62mg/mL，本实施例中葛根素在自 微乳组合物中的含量为30mg/g，显著提高了葛根素的溶解度。(3)由于粒径小，药物分散程 度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例7处方组成及其重量百分比葛根素2.5%，聚山梨酯80 26.0%，聚氧乙烯蓖麻油13.0%，丙二醇19. 5 %， Captex355 19. 5%，油酸 19. 5%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分布 为 23. 97nm本实施例的有益效果为(1)当分别采用CapteX355或者油酸为油相，聚山梨酯 80或者聚氧乙烯蓖麻油为乳化剂，丙二醇为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的自微乳时， 油混合乳化剂的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用CapteX355 油酸=1 1的 混合油做油相，油相混合乳化剂的比值为4 6，明显减小了混合乳化剂的质量。(2)葛 根素为水难溶化合物，文献报道葛根素在水中溶解度约为4. 62mg/mL，本实施例中葛根素在 自微乳组合物中的含量为25mg/g，显著提高了葛根素的溶解度；(3)由于粒径小，药物分散 程度高，从而增加了药物的吸收程度，提高其生物利用度。实施例8处方组分及其重量百分比葛根素5. 0%，聚山梨酯 80 38. 0%，丙二醇 19. 0%，Miglyol 812N 19.0%，油酸 19. 0%。制备方法同实施例1。水稀释100倍后，采用马尔文粒度电位测定仪测定粒径分布 为 17. 4Inm本实施例的有益效果为(1)当分别采用Miglyol 812N或者油酸为油相，聚山梨 酯80为乳化剂，丙二醇为助乳化剂时，如果要得到能耐稀释的自微乳时，油混合乳化剂 的比值要小于或者等于1 9，本实施例采用Miglyol 812N 油酸=1 1的混合油做油相，油相混合乳化剂的比值为4 6，明显减小了混合乳化剂的质量。(2)葛根素为水 难溶化合物，在水中溶解度约为4. 62mg/mL，本实施例中葛根素在自微乳组合物中的含量为 50mg/g，显著提高了葛根素的溶解度。(3)由于粒径小，药物分散程度高，从而增加了药物的 吸收程度，提高其生物利用度。 为了评价葛根素自微乳组合物体内吸收效果，我们进行了以葛根素混悬液为参比 制剂的葛根素自微乳组合物大鼠药代动力学研究。具体实施方案如下取SD大鼠50只，随机分成10小组，每小组5只，每小组对应一个时间点，实验前 禁食不禁水12小时，单剂量60mg/kg灌胃给予本实施例8的发明制剂，于给药前、给药后不 同时间点大鼠眼眶取血ImL置肝素管中，3500rpm/min离心lOmin，分离血浆，于零下20°C冰 箱中保存待用。大鼠饲养两周后，同样单剂量60mg/kg灌胃给予葛根素混悬液，给药后按前 次不同时间点取血、分离血浆、零下20°C冰箱中保存待用。血浆样品分析精密移取血浆0.3mL，精密加入6%高氯酸沉淀蛋白，漩涡混合器 上混合3min，10000rpm/min高速离心lOmin，取上清液进样50 μ L，用高效液相色谱测定血 浆中葛根素浓度。由AUC计算相对生物利用度为276.7%，见图2。结果表明，葛根素自微乳组合物 显著提高了葛根素口服生物利用度。
权利要求
一种葛根素自微乳组合物，由葛根素、混合油、乳化剂、助乳化剂组成，其质量百分比含量为葛根素 0.5-5％混合油 36-61％乳化剂 10-50％助乳化剂5-30％
2.根据权利要求1所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于所述的混合油为互溶的中 链脂肪酸甘油三酯和亚油酸甘油酯、油酸、亚油酸乙酯中的一种或几种的混合物，其质量比 为 1-3 1，其中中链脂肪酸甘油三酯包括 Capterx300，Captex355，GTCC，Labrafac CC, MCT oil, Miglyol 812N，NeobeeM5。
3.根据权利要求1所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于乳化剂为聚氧乙烯蓖麻 油，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、聚山梨酯85中的一种或其混合物。
4.根据权利要求1所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于助乳化剂为二乙二醇单 乙基醚、聚乙二醇400、聚乙二醇200、聚乙二醇600、异丙醇和丙二醇中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于乳化剂与助乳化剂的质 量比为1-3 1。
6.根据权利要求1-5所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于所述组合物的组分为 葛根素1.5%GTCC24.6%亚油酸甘油酯24.6%聚氧乙烯氢化蓖麻油 32.8% 异丙醇16.5%
7.根据权利要求1-5所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于所述组合物的组分为 葛根素5.0%Miglyol 812N 19. 0% 油酸19.0%聚山梨酯80 38.0% 丙二醇19.0%
8.根据权利要求1-5所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于所述组合物的组分为 葛根素3.0%Labrafac cc24. 3%亚油酸甘油酯24.3%聚氧乙烯氢化蓖麻油 32.3% 二乙二醇单乙基醚 16.1%
9.根据权利要求1-5所述的葛根素自微乳组合物的制备方法，包括以下步骤(1)将处方量的中链脂肪酸甘油三酯和亚油酸甘油酯、油酸、亚油酸乙酯中的一种或几 种按1-3 1的比例混合，搅拌均勻；(2)按1-3 1的比例将乳化剂和助乳化剂混合，搅拌均勻；(3)将处方量的葛根素在40°C-50°C下超声溶解于乳化剂和助乳化剂的混合液中；(4)将上述混合液加入混合油中，搅拌均勻，即得葛根素自微乳组合物，当用任意比例 的水稀释成微乳时，其粒径分布在IO-IOOnm之间，稀释后得到的微乳液在8个小时内粒径无显著性变化。
10.根据权利要求1所述的葛根素自微乳组合物，其特征在于所述葛根素自微乳组合 物可制成胶囊、软胶囊、片剂、口服液、口服凝胶或颗粒剂。
全文摘要
本发明公开了一种葛根素自微乳组合物，由葛根素、混合油、乳化剂、助乳化剂组成，其质量百分比为葛根素0.5-5％；混合油36-61％；乳化剂10-50％；助乳化剂5-30％。本发明制备的葛根素自微乳组合物一方面可以解决传统乳剂粒径较大、由于水相存在导致的乳剂稳定性差、贮存体积大等问题，另一方面提高了葛根素的溶解度及分散度，增大药物的体内吸收，提高生物利用度。本发明具备低粘度、质量稳定等特点，并改善药物吸收，提高生物利用度、降低毒副反应。
文档编号A61K9/20GK101810576SQ201010157869
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月28日 优先权日2010年4月28日
发明者李碧红, 谢称石, 陈小新, 龙超峰 申请人:广东华南药业集团有限公司