专利名称：4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-苯乙烯基吡啶类化合物及其制备方法与应用，属于有机化合物合 成及医药应用领域。
背景技术：
当前，恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存状况，随着对肿瘤发生机制研究的深 入，作用于细胞信号转导通路的药物开始引起研究者的关注，成为抗肿瘤药物研发的重要 革巴点之一。其中 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt (protein kinase B, PKB) 信号通路参与调节细胞凋亡、增殖、分化和代谢等一系列生理活动，其持续的激活被认为是 肿瘤细胞生长与存活的决定性因素，参见Vara，J. A. E ;Casado, Ε. ；de Castro, J. ；Cejas, P. ；Belda-Inestia,C. ;Gonazalez_Baron,M.PI3K/Akt signalling pathway and cancer. Cancer Treatment Rev.，2004，30，193-204。阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供 了新策略。丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr，serine/threonine)蛋白激酶Akt作为PI3K的下游 靶标在大多数肿瘤细胞中，如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及白血病细胞等，都有很高的表达，当 Akt 被磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶 l(phosphatidylinositol-d印endent kinase 1，PDK1) 激活后可以磷酸化一系列多样化和特异性的底物，例如凋亡级联反应的调节蛋白(Bcl-XL/ Bcl-2 associated death factor，BAD)、细胞周期相关蛋白糖原合成酶激酶3 (glycogen synthase kinase 3，GSK3)、雷中白霉素革巴蛋白(mammalian target of rapamycin，mT0R)、转 录因子cAMP效应成分结合蛋白(cAMP response element-binding, CREB)等，从而阻断细 胞凋亡通路，促进细胞增殖，对肿瘤的发生、发展以及转移，维持肿瘤细胞的生存具有促进 作用 ° 参见Yoeli-Lemer, M. ；Toker, A. Akt/PKB signaling in cancer :a function in cell motility and invasion. Cell Cycle,2006,5(6),603-605。总之，Akt作为PI3K/Akt信号通路的下游靶标，可以通过直接或间接的机制发挥 抗凋亡作用，因此，Akt是研究开发抗肿瘤药物的新颖靶点，Akt抑制剂有望成为具有开发 前景的新型抗肿瘤候选药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的化合物，并公开了其制 备方法及在制药中的用途。本发明是通过以下技术方案实现的4-苯乙烯基吡啶类化合物，其结构式如下列通式⑴所示 R1为X或B，其中，X为氢、氯或溴，B为2-甲基-2-醇-3- 丁炔基；R2为W，Y或Z，其中，W为氢，Y为叔丁氧基甲酰基，Z为苯甲酰基或环丙甲酰基；η 为 2 或 3。所述4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，步骤如下(1)将溴代烷基胺溴酸盐(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩尔比1 (1 1.2) (1 1.2)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔溴代烷基胺溴酸盐(i)用二氯甲烷5毫 升，混合均勻，室温搅拌，反应15h ；反应液依次用10% (W/V，即IOOml水溶解10g，下同) 柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水洗涤，然后无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶 剂，得中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)(无需进行进一步纯化，可直接用于下步 反应)，备用；所述溴代烷基胺溴酸盐为溴乙胺溴酸盐或溴丙胺溴酸盐；(2)将水杨醛或5-卤代水杨醛(iii)和4-甲基吡啶按摩尔比1 1加入乙酸酐 中，按每1毫摩尔5-取代水杨醛(iii)用乙酸酐0. 3毫升，混合均勻，回流反应24h，冷却， 然后将反应液倒入冰水混合物中，滴加20% (W/V)氢氧化钠水溶液，调节pH值至6 8，过 滤，干燥，得中间体(iv)(无需进行进一步纯化，可直接用于下步反应)；将所得中间体(iv)加入由甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者组成的混合液中，其中，甲 醇、四氢呋喃、浓盐酸(浓盐酸是指质量分数为35% -37%，密度为1. 1979/cm3的HCl的水 溶液)三者体积比为2 2 1，回流反应lh，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水，滴加20% (W/V) 氢氧化钠水溶液，调节PH值至6 8，过滤，干燥，得中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙 烯基)苯酚(ν) ； (4-取代即指=R1为X，X为氢或卤素)；所述5-取代水杨醛为5-氯水杨醛或5-溴水杨醛；(3)将中间体Ε-4-取代_2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(V)、碳酸铯按摩尔比 1 2加入DMF中，按每1毫摩尔Ε-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)用DMF 4 毫升，混合均勻，氮气保护下，缓慢加入溶解有中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii) 的DMF中，按每1毫摩尔N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解，中间体 E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按 摩尔比1 (1 1.5)，40°C反应15h;然后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱 和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用 石油醚乙酸乙酯=3 1(体积比)，得中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯 基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(Vi)；(4)将中间体E-N-{2_[4-卤代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧 基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷钯按摩尔比20 1加入到氮气保护装置中，加入四氢呋喃，按 每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺 (vi)用二氯甲烷3毫升，混合均勻，加入二叔丁基胺，2-甲基-3-丁炔-2-醇，其中，中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁 基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩尔比为1 1.2 1.4，回流反应15h，加入蒸馏水，用乙酸 乙酯萃取，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油醚乙酸乙酯=3 1(体积比)，得终产 物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧基烷基}_叔丁 氧基甲酰胺(vii)；所述中间体(vi)为E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔 丁氧基甲酰胺或E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}_叔丁氧基甲酰 胺；(所述中间体(vi)为结构通式(vi)中R1为X，X为氢、氯或溴，η为2或3，Y为叔丁氧 基甲酰基的一系列化合物)；(5)将中间体Ε-Ν-{2_[4-卤代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁 氧基甲酰胺(vi)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯 基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷16毫升，溶解后滴加三氟乙酸，二氯甲 烷和三氟乙酸体积比为(3 20) 1，室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂，再加入无水乙醚(按 1毫摩尔vi加入无水乙醚15毫升)，剧烈搅拌，析出固体，过滤，干燥，得终产物E-2-[4-取 代-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)(即R2为W，W为氢时的制备 方法)；(6)将化合物E-2_[4-取代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸 盐(viii)，三乙胺按摩尔比1 10加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔E-2-[4-取代-2-(吡 啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)用二氯甲烷15毫升，混合均勻，冰盐浴 冷却，0°C以下滴加溶解有酰氯的二氯甲烷，每1毫摩尔酰氯用二氯甲烷1. 6毫升溶解，化合 物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)和酰氯摩尔比 为1 1.2，滴毕室温反应24h，减压蒸除溶剂，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依 次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂， 得终产物E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)；所述步骤(6)中酰氯为苯甲酰氯或环丙基甲酰氯(即R2为Z时的制备方法)。所述步骤(1)中溴代烷基胺溴酸盐、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩尔比优选 为 1 1 1. 2。所述步骤(2)中pH值优选为7。所述步骤(3)中E-4-取代-2-(吡啶_4_基-乙烯基)苯酚(ν)与N-溴代-烷 基叔丁氧基甲酰胺(ii)的摩尔比优选为1 1。所述步骤(5)中二氯甲烷和三氟乙酸体积比优选为5 1。上述化学合成反应式如下
试剂与反应条件(a)叔丁氧基甲酸酐、三乙胺，rt，15h ； (b)4_甲基吡唳，乙酸酐， IlO0C, 24h ； (c)HCl, CH3OH,四氢呋喃，60°C，Ih ； (d)Cs2CO3, DMF,40°C,15h ； (e)取代炔烃，二 叔丁基胺，Pd (PPh3)4，四氢呋喃，80°C，15h ;(f)三氟乙酸，CH2Cl2, rt.，2h ； (g)酰氯，三乙胺， CH2Cl2, rt,24h0本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有增值抑制活性，可用于制备 抗肿瘤药物。采用常规的四甲基偶氮唑兰微量酶标比色法(MTT法)测定本发明的4-苯乙烯基 批啶类化合物对K562细胞的增值抑制活性，实验结果见表1。表1.化合物结构式及活性测定结果 实验结果显示，本发明的大部分4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有明显 的增值抑制活性。
具体实施例方式下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但 所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例1. N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的制备将溴代烷基胺溴酸盐(i，5mmol)，叔丁氧基甲酸酐(5mmol，1. 09g)加入到50ml圆 底烧瓶中，依次加入二氯甲烷(25mL)，三乙胺(6mmol，0.61g)，室温搅拌反应15h，反应液 依次用10%柠檬酸水溶液(20mLX2)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mLX2)，蒸馏水(20mLX2) 洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得无色油状物N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺 (ii)，不经纯化直接用于下一步反应。 实施例2. E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)的制备
将5-取代水杨醛(iii，60mmol)，乙酸酐(20mL)置于250mL三颈瓶中，搅拌，加入 4-甲基吡啶(6mL)，回流反应24h。冷至室温，将反应液倾入冰水(200mL)中，用20%氢氧化 钠水溶液调PH至7，过滤，得中间体(iv)。加入甲醇(50mL)，四氢呋喃(50mL)，盐酸(25mL)，加热回流反应lh，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水(200mL)，用20%氢氧化钠水溶液调pH值至 7，有沉淀析出，过滤，干燥，得E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)。E-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-1) ·黄色固体，产率29%0 1H-^R(DMSO-Cl6) δ (ppm) 9. 95 (S, 1H) ,8. 52 (d, J = 6. 0Hz，2H)，7. 66 (d，J = 16. 8Hz，1H)，7. 61 (dd，J = 7. 8Hz, J = 1. 2Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 6. 0Hz，2H)，7. 22 (d, J = 6. OHz, 16. 8Hz, 1H)，7. 15 (m, 1H)，6· 89 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6· 84 (t, J = 7. 2Hz, 1H) · MS (ESI)m/z :198· 5[M+H]+·E-4-氯-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v_2).黄色固体，产率87 %。 1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 10. 28 (s, 1H) ,8. 54 (d, J = 4. 8Hz，2H) ,7. 67 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 7. 60 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 6. OHz, 2H)，7. 32 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 19 (dd, J = 2. 4Hz, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 92 (d, J = 9. OHz，1H). MS (ESI)m/z :232[M+H]+.E-4-溴-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v_3).黄色固体，产率83 %。 1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 10. 29 (s, 1H) ,8. 53 (d, J = 5. 4Hz，2H) ,7. 79 (d, J=L 8Hz, 1H)， 7. 57 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 5. 4Hz,2H)，7. 33 (s, 1H)，7. 43 (m, 1H)，7. 30 (m, 1H). MS (ESI) m/z 276. 4[M+H]+.实施例3. E-N-{2-[4-卤代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基 甲酰胺(vi)的制备将E-4-取代 _2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v, 5mmol)，碳酸铯(IOmrnol，3. 26g)， DMF(20mL)置于三口瓶中，氮气保护下，缓慢加入N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(V，5mmol 溶于5mLDMF)，40°C反应15h。稍冷，加入蒸馏水30mL，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相 用饱和氯化钠水溶液(30mLX3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层 析纯化，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=3 1体积比，得E-N-[2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基) 乙烯基]苯氧基烷基]-叔丁氧基甲酰胺(vi)。E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}叔丁氧基甲酰胺(vi_l).淡 黄色粉末，产率27%，熔点105-113 °C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 1. 37 (s，9H)，3. 42 (m， J = 5. 4Hz,2H) ,4. 02 (t, J = 5. 4Hz,2H) ,6. 99 (t, J = 7. 8Hz，1H)，7· 04 (d，J = 7. 8HZ, 1H)，7. 16 (t, J = 5. 4Hz, 1H)，7. 26 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 31 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7· 72 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7· 59 (d, J = 6Ηζ，2Η)，8· 53 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η). IR (KBr, cnT1) υ ΝΗ :3218· 03 ； υ = CH :3035· 91 ； uCH :2976· 54,2930. 33 ； uc = 0 :1699. 58 ； υ c =c :1596. 58，1548. 11,1486. 62，1450. 22 ； δ CH :1420· 79，1391. 03，1364. 88. MS (ESI) m/z 341. 5[Μ+Η]+.E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}叔丁氧基甲酰胺(vi_2).类 白色结晶，产率62. 5%，熔点88-94°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 53 (d, J = 5. 4Hz, 2H)，7. 68 (d, J=L 2Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 6. OHz，1H)，7. 29 (m, 2H)，7. 30 (m, 2H)，7. 05 (d, J =8. 4Hz, 1H)，6· 98(m，2H)，4· 07 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 18 (q, J = 6. 0Ηζ，2Η)，1. 92 (m, 2Η)， 1. 37(s,9H). IR(KBr, cm-1) υ NH :3241. 38 ； υ = CH :3033. 40 ； υ CH :2974. 66,2933. 82 ； uc = 0 1707. 58 ； uc = c ;1594. 24，1553. 74，1498. 42，1488. 36 ； δ CH :1390. 28，1364. 52. MS (ESI)m/ ζ :355. 6[M+H]+.E-N-{2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_3). 白色固体，产率30 %，熔点124-129°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 54(d，J = 5. 4Hz，2H)，7. 91(d，J = 3. OHz, 1Η), 7. 70 (d, J = 16. 8Hz，2Η)，7. 59 (d，J = 5. 4Hz，2Η)，7. 34 (m， 2H)，7· 16(t, J = 6. OHz, 1H)，7. 07(d, J = 9. 6Hz, 1H)，4· 01(t，J = 4. 8Hz，2H)，3· 40 (m, 2H)， 1. 35 (d, 9. OHz 9H) · MS (ESI) m/z :375. 5 [M+H] +·E-N-{3-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_4). 白色固体，产率50%，熔点 dSO-lSeOZH-WlUDMSO-dj；) δ (ppm) 8. 54(d, J = 6. 0Hz,2H), 7. 65(d, J = 16. 8，1H)，7. 57(d, J = 5. 4Hz，2H)，7. 36 (m，2H)，7. 07(d, J = 9Hz, 1H)，6. 97 (t, J = 6Hz, 1H), 4. 07 (t, J1 = 6Hz，2H)，3. 17 (dd, J1 = 6. 6Hz, J2 = 13. 2Hz，2H)，1. 90 (m, 2H)， 1. 35 (s，9H). MS (ESI) m/z :389. 5 [M_H]+·E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_5). 白色固体产率54. 4%，熔点136-139°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 54(d, J = 6. OHz, 2H)，7· 90 (d, J = 3. OHz，1H)，7. 69 (d, J = 15Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 6. OHz, 2H) ,7. 44 (dd, J =2. 4Hz, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 16. 8Hz 1H)，7. 16 (t, J = 6. OHz, 1H)，7. 01 (d, J = 9. OHz，1H)，4. 01 (t，J = 4· 8Hz,2H) ,3. 41 (m, 2H), 1. 35 (s,9H) · MS (ESI)m/z -.421. 4 [M+H]+·E-N-{3-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_6). 白色固体，产率69%，熔点 dSQ-HfC/H-WlUDMSO-c^ δ (ppm) :8· 54(d，J = 6· 0Hz，2H)， 7. 65(d, J = 16. 8，1H)，7· 57(d, J = 5. 4Hz，2H)，7· 36 (m，2H)，7. 07(d, J = 9Hz, 1H)，6. 96 (t, J = 6Ηζ，1Η)，4· 07(t, Jl = 6Hz，2H)，3. 17(dd, J1 = 6. 6Hz, J2 = 13. 2Hz，2H)，1. 91 (m，2H)， 1. 35 (s，9H). MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.实施例4. E-N- {2- [2~ (吡啶_4_基)乙烯基]_4_ [3-甲基_3_羟基丁炔基]苯氧 基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vii)的制备将E-N-{2_[4-卤代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺 (vi,0. 7mmol)，四-三苯基磷钯(0. 035mmol,0. 04g)，加入四氢呋喃(2mL)，依次加入二叔丁 基胺(0. 83mmol)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇(Immol)，氮气保护下，回流反应15h。稍冷，加入 蒸馏水(30mL)，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(30mLX3)， 饱和氯化钠溶液(30mLX3)洗涤，无水硫酸镁干燥。用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚 乙酸乙酯=3 1体积比，得E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁 炔基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vii)。E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]_4_[3_甲基_3_羟基丁炔基]苯氧基丙基}-叔 丁氧基甲酰胺(vii-Ι).黄色粉末，产率81.5%，熔点138-140°C。1H-NMr(DMSO-CI6) δ (ppm) 8. 53 (d, J = 6. 0Hz，2H)，7. 71 (d，J = 1. 8Hz，1H)，7. 65 (d，J = 16. 8Hz，lH)， 7. 58 (d, J = 5. 4Hz,2H)，7. 35 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 32 (dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H)， 7. 04 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 97 (d, J = 5. 4Hz，1H)，5. 43 (s，1H)，4. 09 (t，J = 6. 0Hz,2H), 3. 16 (t, J = 6. 0Hz，2H)，1. 91 (t, J = 6. 0Hz，2H)，1. 47(s，6H)，1. 36(s,9H). IR(KBr, cnT1) υ 0H ;3432. 63 ； υ NH :3320. 75 ； υ = CH :3057· 79 ； υ CH :2976· 23,2931. 10 ； υ c = c :2218· 76 ； uc = 0 :1715. 43 ； υ c = c :1598. 83，1500. 35，1466. 09 ； δ CH :1390. 75，1366. 24. MS (ESI) m/z 437. 7[Μ+Η]+.E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]_4_[3_甲基_3_羟基丁炔基]苯氧基乙基}-叔 丁氧基甲酰胺(vii-2).淡黄色粉末，产率22. 2%，熔点134-136°C。1H-NMr(DMSO-CI6) δ (ppm) :1. 35(s,9H), 1. 47(s,6H) ,3. 42 (m, J = 5. 4Hz，2H)，4. 04 (t，J = 5·4Ηζ，2Η)，5. 44 (s，1H) ,7. 03 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 17 (t，J = 5. 4Hz, 1H)，7. 32 (dd, J=L 8Hz, J = 8. 4Hz,2H)，7. 35 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 5. 4Hz,2H)，7. 72 (d, J = 16. 8Hz, 1H)， 7. 72 (S, 1H)，8· 53 (d, J = 5. 4Hz，2H). IR(KBr, cnT1) υ NH :3384· 64 ； υ = CH :3042· 47 ； υ CH 2978. 75，2931. 61 ； uc = 0 1690. 21 ； υ c = c :1599. 13，1528. 20，1495. 29，1462. 37 ； δ CH 1421. 15，1392. 14，1366. 28. MS (ESI)m/z 423. 6 [M+H]+.实施例5. E-2- [4-取代_2_ (吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(vi i i) 的制备将E-N-{2_[4-卤代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺 (vi,0. 3mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到50mL圆底烧瓶中，溶解后加入三氟乙酸(ImL)，室 温搅拌0. 5h，减压蒸除溶剂，得黄色油状物，加入无水乙醚(15mL)，剧烈搅拌，析出固体，过 滤，干燥，得E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)；E-2-[2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii-Ι).淡黄色粉末， 产率78· 6，熔点171-180°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 3. 37 (m, J = 4. 8Hz,9. 6Hz,2H), 4. 27 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，8· 16 (宽峰，3Η)，7· 09 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，7· 14 (d, J = 8. 4Ηζ, 1Η)，7. 24 (d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7. 24 (t, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 85 (dd, J = 7. 2Hz, 1Η)，8. 02 (d, J = 6Ηζ，2Η)，8· 09 (d, J = 16. 2Hz, 1Η)，8· 75 (d, J = 6Ηζ，2Η). IR (KBr，cnT1) u ΝΗ, = CH, CH 3075. 96,3052. 81,2889. 44 ; δ ΝΗ :1707. 93 ； υ c = c :1619. 42，1599. 64，1536. 84，1508. 94 ； SCH: 1416. 80，1347. 13. MS (ESI) m/z 241. 4[Μ+Η]+.Ε-3-[2_(吡啶4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii-2).黄色粉末，产 率34%，熔点150-165°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :2.12(t，J = 6. 6Hz,2H) ,3. 06 (m, J =6. 6Hz，2H)，4· 19 (t, J = 6. 6Hz，2H)，7· 06 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，
7.40 (t, J = 7. 2Hz, J = 1. 8Hz, 1H)，7. 44 (d, J = 16. 2Hz, 1H)，7. 78(dd, J = 1. 8Hz，7. 2Hz, 1H), 7. 74 (d, J = 16. 2Hz, 1H)，7. 86 (宽峰，3H)，7· 99 (d, J = 6Hz，2H)，8· 75 (d, J = 6Hz, 2H). IR (KBr, cnT1) u 冊,=CH, CH 3060. 42，2965. 13 ； δ NH 1674. 90 ； u c = c 1615. 64，1597. 96，
1504.17，1487. 46 ； δ CH 1342. 56，1324. 42. MS (ESI) m/z :255. 4[M+H]+.E-2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii_3).黄色 粉末，产率81.5%，熔点158-163°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 80 (d, J = 6. 0Hz，2H)，
8.30(s，3H)，8· 05(m，3H)，7· 93(d, J = 1. 20Hz, 1Η)，7· 55(d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7· 46(dd, J1 = 3Hz, J2 = 9Hz, 1Η)，7· 18 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 28 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，3· 37 (d, J = 4. 2Ηζ, 2Η). IR (KBr, cnT1) υ ΝΗ> =CH,CH:3064. 16 ； δ ΝΗ :1678. 20 ； u c = c : 1506. 46，1466. 57 ； δ CH 1416. 92,1325. 13. MS (ESI) m/z :275. 4[M+H]+.
E-3_[4-氯-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii_4).黄色 粉末，产率52. 3%，熔点173-178°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 76 (s，2H)，7. 90 (m，7H)， 7. 53 (d, J = 16. 8，1H)，7· 44 (d, J = 7. 20Hz, 1Η)，7. 14 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 19(s，2H)， 3. 06(s,2H)2. 12(s,2H). IR(KBr,cm_1) u 冊’ = CH,CH :3062. 58 ； δω :1681. 82 ； uc = c :1620. 87，
1505.32,1471. 85 ； δ CH :1416. 59，1322. 09. MS (ESI)m/z :289. 4[M+H]+.E-2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙铵三氟乙酸盐(viii_5).淡黄 色粉末，产率17. 5 %，熔点190-198°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 80 (d，J = 6. 0Hz， 2H)，8· 24(s，3H)，8· 43 (t, J = 3Hz，3H)，8· 00 (s, 1H)，7· 57 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 9Hz, 1Η)，7. 54 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4· 27 (t, J = 4· 8Ηζ，2Η)，3· 37(t，J = 4·8Ηζ，2Η). IR (KBr, cnT1) υ 冊,=CH, CH :2899· 33 ； δ ΝΗ 1678. 61 ； uc =c :1505. 62，1486. 11 ； δ CH 1412. 99，1324. 41. MS(ESI)m/z :321. 3[M+H]+.E-3_[4-溴-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙铵三氟乙酸盐(viii_6).黄 色粉末，产率61. 5 %，熔点165-170°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 77 (d，J = 6. 6Hz， 2H)，8· 24(m，6H)，7· 85 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 54(m，2H)，7· 09 (d, J = 9Hz, 1H), 4. 19 (t, J =6Hz，2H)，3. 06 (dd, J1 = 7. 2Hz, J2 = 13. 2Hz，2H)，2. 12(m,2H). IR (KBr，cnT1) υ 冊，=CH, CH :3061. 71 ; Sra ;1682. 21 ； uc = c :1504. 56，1471. 11 ； δ CH :1348. 81，1321. 14. MS (ESI)m/z 335. 6[M+H]+.实施例6. E-N-{4-取代_2_[2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix) 的制备将E-2_[4-取代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii， lmmol)，三乙胺(IOmmol)，溶解于二氯甲烷(15mL)中，圆底烧瓶置于冰盐浴中，0°C以下滴 加酰氯(1.2mm0l溶于2mL 二氯甲烷中)，滴毕移去冰盐浴，室温反应24h。反应结束后，减 压蒸除溶剂，加蒸馏水(35mL)，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸 氢钠水溶液(15mLX3)，饱和氯化钠水溶液(15mLX3)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶 剂，得E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)。E-N-{4-溴-2-[2-(卩比啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}环丙基甲酰胺( χ-1). 白色晶体，产率56. 2%，熔点:193-194°Co 1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8· 55 (d, J = 5. 4Hz, 2H)，8· 34 (t, J = 6. OHz, 1Η)，7. 90 (d, J=L 8Hz, 1Η)，7. 65 (d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7. 59 (d, J = 5. 4Ηζ，2Η)，7· 45 (dd, J1 = 6. OHz，J2 = 1. 8Ηζ，2Η)，7· 36 (d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7· 04 (d, J = 6· 0Ηζ，2Η)，4· 06(t，J = 4. 8Ηζ,2Η) ,3. 57 (q, J = 5. 4Hz，2Η)，1. 57 (m，1Η)，0. 68 (m， 2Η)，0· 61(m，2H). IR(KBr, cnT1) υ ΝΗ :3298· 97 ； υ = CH :3063· 88,3013. 31 ； uCH :2928· 77， 2881. 24 ; u c = 0 :1644. 42 ； υ c = c :1595. 29，1555. 06，1484. 80，1459. 81 ； δ CH :1411. 04， 1399. 33. MS (ESI) m/z 387. 4 [M]+.E-N-{4-溴-2-[2-(卩比啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}苯基甲酰胺(ix_2).白 色晶体，产率17. 2%，熔点179-182 °C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 87 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，8. 50 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 87 (d，J = 7. 8Hz，3H)，7. 62 (d，J = 16. 8Hz，1H)，7. 45 (m, 6H),7. 31 (d, J = 16. 8Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 8. 4Hz，1H)，4. 20 (s，2H)，3. 77 (d，J = 4. 8Hz， 2H). IR(KBr, cnT1) υ NH :3303. 81 ； υ = CH :3081· 67,3059. 35 ； υ CH :2922· 84,2870. 19 ； υ c = 0:1631·57 ； uc = c :1593. 14,1549. 91,1482. 67,1460. 29 ； δ CH 1411· 87. MS (ESI) m/z 423. 5 [M]+o
1权利要求
4 苯乙烯基吡啶类化合物，其结构式如下列通式(I)所示R1为X或B，其中，X为氢、氯或溴，B为2 甲基 2 醇 3 丁炔基；R2为W，Y或Z，其中，W为氢，Y为叔丁氧基甲酰基，Z为苯甲酰基或环丙甲酰基；n为2或3。FSA00000178104500011.tif
2.权利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下(1)将溴代烷基胺溴酸盐(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩尔比1 (1 1.2) (1 1.2)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔溴代烷基胺溴酸盐(i)用二氯甲烷5毫 升，混合均勻，室温搅拌，反应15h ；反应液依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶 液、蒸馏水洗涤，然后无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得中间体N-溴代-烷基叔丁氧 基甲酰胺(ii)，备用；所述溴代烷基胺溴酸盐为溴乙胺溴酸盐或溴丙胺溴酸盐；(2)将水杨醛或5-卤代水杨醛(iii)和4-甲基吡啶按摩尔比1 1加入乙酸酐中，按 每1毫摩尔5-取代水杨醛(iii)用乙酸酐0. 3毫升，混合均勻，回流反应24h，冷却，然后将 反应液倒入冰水混合物中，滴加20%氢氧化钠水溶液，调节pH值至6 8，过滤，干燥，得中 间体(iv)；将所得中间体(iv)加入由甲醇、四氢呋喃、浓盐酸三者组成的混合液中，其中，甲 醇、四氢呋喃、浓盐酸三者体积比为2 2 1，回流反应lh，减压蒸除溶剂，加入蒸馏水， 滴加20 %氢氧化钠水溶液，调节pH值至6 8，过滤，干燥，得中间体E-4-取代_2_(吡 啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)；所述5-取代水杨醛为5-氯水杨醛或5-溴水杨醛；(3)将中间体E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)、碳酸铯按摩尔比1 2 加入DMF中，按每1毫摩尔E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)用DMF 4毫升， 混合均勻，氮气保护下，缓慢加入溶解有中间体N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的DMF 中，按每1毫摩尔N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解，中间体E-4-取 代-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按摩尔比 1 (1 1.5)，40°C反应15h;然后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯 化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油 醚乙酸乙酯=3 1，得中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷 基}_叔丁氧基甲酰胺(vi) ； (4)将中间体E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯 氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷钯按摩尔比20 1加入到氮气保护装置 中，加入四氢呋喃，按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷 基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷3毫升，混合均勻，加入二叔丁基胺，2-甲基-3-丁 炔-2-醇，其中，中间体E-N- {2- [4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩尔比为1 1.2 1.4，回流反 应15h，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗 涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂用石油醚乙酸乙酯 =3 1，得终产物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羟基丁炔基]苯氧 基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vii)；(5)将中间体E-N-{2-[4-卤代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基 甲酰胺(vi)加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔E-N-{2-[4-卤代-2-(吡啶-4-基)乙烯基] 苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷16毫升，溶解后滴加三氟乙酸，二氯甲烷 和三氟乙酸体积比为(3 20) 1，室温搅拌0.5h，减压蒸除溶剂，再加入无水乙醚，剧烈 搅拌，析出固体，过滤，干燥，得终产物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷 铵三氟乙酸盐(viii)；(6)将化合物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)， 三乙胺按摩尔比1 10加入二氯甲烷中，按每1毫摩尔E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙 烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)用二氯甲烷15毫升，混合均勻，冰盐浴冷却，0°C以下 滴加溶解有酰氯的二氯甲烷，每1毫摩尔酰氯用二氯甲烷1. 6毫升溶解，化合物E-2-[4-取 代-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷铵三氟乙酸盐(viii)和酰氯摩尔比为1 1.2， 滴毕室温反应24h，减压蒸除溶剂，加蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用饱和碳 酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得终产物 E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)。
3.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于所述步 骤(1)中溴代烷基胺溴酸盐、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩尔比为1 1 1.2。
4.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于所述步 骤(2)中pH值为7。
5.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于所述步 骤(3)中E-4-取代_2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)与N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰 胺(ii)的摩尔比为1 1。
6.根据权利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于所述步 骤(5)中二氯甲烷和三氟乙酸体积比为5 1。
7.权利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种4-苯乙烯基吡啶类化合物，其结构式如下列通式(I)所示；R1为X或B，其中，X为氢、氯或溴，B为2-甲基-2-醇-3-丁炔基；R2为W，Y或Z，其中，W为氢，Y为叔丁氧基甲酰基，Z为苯甲酰基或环丙甲酰基；n为2或3。本发明的4-苯乙烯基吡啶类化合物对K562细胞具有增值抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
文档编号A61K31/4409GK101891674SQ20101020765
公开日2010年11月24日 申请日期2010年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者刘波, 李奕婧, 王远游, 耿敬坤, 赵桂森, 郝茜, 钟嫄 申请人:山东大学