专利名称：用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物的制作方法
用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物本申请是2004年12月2日提交的题为“用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的 方法和组合物”的中国专利申请200480041252. 3的分案申请。本申请要求2003年12月2 日提交的美国临时申请60/526，910的优先权，在此引入其全部内容作为参考。
1.发明领域 本发明涉及治疗、预防和/或控制血红蛋白病(如镰刀型细胞贫血病)和其它贫 血病(如疾病或药物诱导的贫血病)的方法，该方法包括给予称作IMiD 的沙利度胺类似 物成员，具体地是IMiD 4-(氨基)-2-(2，6_ 二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮 (也称作α-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚胺；Celgene Corporation)和3_(4_氨 基-1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(也称作3-(4'氨基异吲哚 啉-1 ‘-酮)"I"哌啶_2，6- 二酮；Celgene Corporation)，和包括这种化合物的药物组合 物。2.
背景技术：
2. 1.镰刀型细胞贫血病和其它血红蛋白病镰刀型细胞贫血病(〃 SCA")是一种与异常血红蛋白(称作血红蛋白S)有关的 遗传性溶血性贫血病。据报道，这种疾病产生的原因是由于氨基酸的取代使血红蛋白S中 的电荷降低，从而使取代的血红蛋白S的溶解度降低。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,第 17 版，MerckResearch Laboratories, Whitehouse Station, NJ,第 878 页 (1999)。这种溶解度降低的血红蛋白S使棒状类晶团聚体形成半固体凝胶，使红血球成为 月牙镰刀状。这些变形和变硬的红血球与血管内皮粘附，堵住小的细动脉和毛细血管，引起 闭塞和梗塞形成。因为镰刀状红血球太碎，以致于不能承受血液循环的机械压力，因此当它 们进入循环时会发生溶血。SCA通常与特定的种族，即与非洲人_美洲人和其它热带非洲撒哈拉以南人群的 后裔有关。患者遭受因镰刀状红血球闭塞而引起的急性疼痛。镰刀状红血球的存活期约为 两周，而正常红血球的存活期约为四个月。因而，存活期缩短会导致慢性贫血病。SCA的症状包括对生成和发展的损害；感染的可能性增大；塔形状的头骨；骨变 化，如皮质变薄，不规则骨密度和髓管内的新骨形成；由于自动脾切除术使脾变小；风湿性 或先天性心脏病机会增大；肺和肾功能逐渐降低；以及急性胸腔综合症。急性胸腔综合症 是死亡的主要原因，其特征是突发性感冒、胸痛、白血球增多和在胸部X-射线中肺部肝细 胞性渗透。现有的治疗SCA的技术包括诱导胎儿血红蛋白，松弛血管，降低红血球粘合， 禾口 使用 Gardos 通道 吉抗齐LU Iyamu 禾口 Asakura，Expert Opin. Ther. Patents, 13(6) 807-813(2003)。Gardos通道是一种由Gardos描述的钙活化的钾通道(Curr. Top. Membr. Transp. 10 :217_277(1978)和 Nature London 279 :248_250(1979))。大部分经过研究和使用的SCA治疗是口服给予羟基脲(HU)。相信HU是通过诱导 胎儿血红蛋白(HbF)的产生而发挥其作用。然而，HU并非对于所有患者都有效；一些患者对HU根本没有反应，而另一些患者会出现骨髓抑制。Iyamu和Asakura，同上。已使用被称 作HEMOXIN (以前称作NIPRISAN )的天然草药提取物治疗SCA，这种提取物通过与HbS结 合发挥其抗镰刀形成作用。参见美国专利5，800，819。Iyamu和Asakura，同上。HEMOXIN 仍未被FDA批准用于治疗SCA。一个研究小组当前正在研究使用克霉唑和其它Gardos通道 阻断剂来降低镰刀状红血球的脱水特性。Iyamu和Asakura，同上。然而，这种化合物的功 效还未得到证实。其它SCA治疗包括葡萄糖和电解质的静脉注射溶液，麻醉性止痛剂，和用 于极度严重的贫血病病例的输液。考虑到多数SCA治疗的新生态，需要治疗和控制SCA的 安全有效疗法。提高胎儿血红蛋白产生的治疗很受人关注，原因是它们可以提高患有血红蛋白病 或贫血病个体的血红蛋白总量。在成年人中，两种血红蛋白(血红蛋白α和血红蛋白β) 占主要地位，几乎没有其它血红蛋白类型。相对而言，在胎儿中，存在另两种血红蛋白，血红 蛋白ε和血红蛋白Y。血红蛋白ε是早期发展的主要形式，但发展到大约八周时在胎儿 中消失。相反，血红蛋白Y在早期发展中存在，在妊娠约6-30周时达到峰值，占总血红蛋 白的45%。然后，从出生前的大约6周到出生后的大约40期间，在总血红蛋白中消失。尽 管其在40周后仍然在个体中存在，但是其后在血流中占总血红蛋白的2%以下。2. 2. IMID 已经鉴定了一类化合物，称作IMiDTM(Celgene Corporation)或免疫调节性药物， 它们表现出对TNF-α的强烈抑制，和对LPS诱导的单核细胞ILli3和IL12产生的显著抑制 作用。LPS诱导的IL-6也受免疫调节化合物的抑制，虽然是部分性的。这些化合物是LPS 诱导的IL-10的强效刺激剂。已经证实了 IMiD 可沿骨髓和红血球路径调节⑶34+细胞的 分化。参见2003年12月25日公开的美国专利申请2003/0235909，在此引入其全部内容 作为参考。IMiD 的具体例子包括但不限于公开在G. W. Muller等人的美国专利6，281，230 和6，316，471所述的取代的2-(2，6- 二氧代哌啶_3_基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6- 二氧 代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。此前IMiD 没有被用作治疗血红蛋白病或贫血病的候选 物，或作为红血球生成中所涉及基因的调节剂。3.发明概述本发明涉及治疗患有贫血病或血红蛋白病的个体的方法，所述方法包括给予有效 量的本发明的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患有贫血病或血 红蛋白病的个体的方法，所述方法包括给予所述个体免疫调节化合物，或其药学上可接受 的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一具体实施方案中，所述的贫血病 是通过给予药物或化疗诱导的或与其有关的贫血病。在另一具体实施方案中，所述免疫调 节化合物是氨基-取代的沙利度胺。在一更具体的实施方案中，所述免疫调节化合物是 IMiD 。在一更具体的实施方案中，所述IMiD 是α-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚 胺(也称作4-(氨基)-2- (2，6- 二氧代-(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3- 二酮)；α - (3_氨 基邻苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚胺的类似物或前药；3-(4'氨基异吲哚啉-1'-酮)-1_哌 啶-2，6-二酮；3-(4'氨基异吲哚啉-1'-酮)-1_哌啶-2，6-二酮的类似物或前药，或下 式的化合物
权利要求
一种组合物在制备用于治疗患有镰刀型细胞贫血病的个体的药物中的用途，其中所述组合物降低所述个体在显微镜下观察到的红血球变形，其中所述贫血病不是由所述个体的外源性TNF α诱导的，且所述组合物包含α (3 氨基邻苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚胺或3 (4′氨基异吲哚啉 1′ 酮) 1 哌啶 2，6 二酮，或其药学上可接受的盐、包合物、立体异构体、或立体异构体的混合物。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是α-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)戊二 酰亚胺。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是3-(4'氨基异吲哚啉-1'-酮)-1_哌 啶-2，6-二酮。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含羟基脲。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物还包含第二化合物，其中所述第二化合 物是胍基衍生物、一氧化二氮、丁酸酯或丁酸酯衍生物、醛或醛衍生物、具有抗镰形细胞形 成活性的植物提取物、克霉唑、三芳基甲烷的衍生物、或聚乙二醇衍生物。
6.一种组合物在制备用于在患有贫血病的个体中诱导胎儿血红蛋白表达的药物中的 用途，其中所述组合物包含α-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚胺或3_(4'氨基异吲 哚啉-1'-酮)-1_哌啶-2，6-二酮。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述贫血病发生在具有造血系统癌或淋巴系统癌的 个体中。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述贫血病是由用于治疗所述癌的化疗所导致的。
9.如权利要求6所述的用途，其中所述贫血病是由血红蛋白病、脾机能亢进、脾切除 术、肠切除、骨髓渗透、向所述个体中引入毒物、向所述个体中引入药物、或向所述个体中引 入毒素所导致的。
10.如权利要求6所述的用途，其中所述组合物当给予所述个体时导致所述个体血液 中的血红蛋白增加。
11.如权利要求6所述的用途，其中所述组合物包含干细胞因子(SCF)、FMS样酪氨酸 激酶_3配体(Flt-3L)、或白介素-3(IL-3)，或其组合。
12.如权利要求6所述的用途，其中所述胎儿血红蛋白是ε血红蛋白或Y血红蛋白。
全文摘要
本发明提供了一种组合物，其包含α-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)戊二酰亚胺或3-(4′氨基异吲哚啉-1′-酮)-1-哌啶-2，6-二酮，或其药学上可接受的盐、包合物、立体异构体、或立体异构体的混合物。本发明还提供了所述组合物在制备用于治疗患有镰刀型细胞贫血病的个体的药物中的用途，和所述组合物在制备用于在患有贫血病的个体中诱导胎儿血红蛋白表达的药物中的用途。
文档编号A61K45/06GK101966183SQ20101028247
公开日2011年2月9日 申请日期2004年12月2日 优先权日2003年12月2日
发明者凯乐·W·H·陈, 劳瑞·穆塔-德帕塞维尔, 海伦·布拉迪 申请人:细胞基因公司