专利名称：三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及三并环类PII和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常， 细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体消瘦、贫血、脏器功能受损乃至死亡。治疗肿瘤的方法主要包含三个方面药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并降低了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66. 7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3%。由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PII信号通路的重要激酶。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP； )来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使PlI 与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化，细胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞增殖，活化。mTOR是存在于胞浆中的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族，在生物体内以两种复合物的形式存在，即mTORCl (雷帕霉素的作用靶点)和 mT0RC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。诺华专利W0200612^06和辉瑞专利W02010038165中，均报道了 PI3K/mT0R双重抑制剂在肿瘤治疗中的有效性。目前，暂无Pi:3K/mT0R双重抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PII/mTOR双重抑制剂结构类型，以便选择有效性和安全性较好的化合物用于癌症的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PII和mTOR双重抑制剂。本发明的技术方案如下
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为氧原子； A 为 CR7 ； B 为 CR8 ；R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的CV6烷基、C3_8环烷基、芳基、4-10元杂环基； R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的CV6烷基，C3_8环烷基、芳基、4-10元杂环基； R3 为氢原子，-(CH2)nS(O)fflNR10aR10b, -(CH2)nNRltlaS(O)mR11,或未被取代或任选被 1-3 个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的Cp6烷基、C1^6烷氧基；R4> R6分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个9取代的Cp6烷基，或R4与R6 相互连接形成C3_6环烷基或3 7元饱和的杂环基；R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的CV6烷基；R7、R8分别独立的为氢原子，-(CH2)nS (0)fflNR10aR10b, - (CH2)nNR10aS (0)fflRn,或未被取代或任选被1-3个选自卤素原子、羟基、羧基取代基取代的CV6烷基、C1^6烷氧基；R9 为商素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nC(O)R11, -(CH2)nS(O)fflR11, -(CH2)nS(O) mNR10aR10b, -(CH2)nNR10aS(O)mR11, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nOC (0) R11, -(CH2)nC (0) OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11, -(CH2)nNRlttaC(O)NRiciaRicib,或未被取代或任选被 1-3 个 R12 取代的 CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、芳基、4-10元杂环基；R10a> Rltlb分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的Cp6烷基； Rn为未被取代或任选被1-3个R12取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_8环烷基、芳基、4-10 元杂环基；R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，CV6烷基，C2_8烯基，C2_8炔基，C1^6烷氧基，C3_8环烷基，芳基，4-10元杂环基，或-(CH2) nNR13aR13b ；R13a、R13b分别独立的为氢原子，CV6烷基，C3_8环烷基，芳基，或4-10元杂环基； m为1或2 ； η为0 4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为氧原子； A 为 CR7 ； B 为 CR8 ；R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的CV6烷基、C3_7环烷基、苯基、萘基、5-10元杂环基；R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、萘基、5-10元杂环基； R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的CV6烷基；R9 为 ^f 素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nC(O)R11, -(CH2)nS(O)fflR11, -(CH2)nS(O) mNR10aR10b, -(CH2)nNR10aS(O)mR11, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nOC (0) R11, -(CH2)nC (0) OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11, -(CH2)nNRlttaC(O)NRiciaRicib,或未被取代或任选被 1-3 个 R12 取代的 CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_7环烷基、苯基、5-10元杂环基；R10a> Rltlb分别独立的为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R12取代的Cp6烷基； Rn为未被取代或任选被1-3个R12取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、C3_7环烷基、苯基、5-10 元杂环基；R12为羟基，卤素原子，氰基，三氟甲基，CV6烷基，CV6烷氧基，C3_7环烷基，苯基，5-10元杂环基，或-(CH2)nNR13T^b ；R13a、R13b分别独立的为氢原子，CV6烷基，C3_7环烷基，苯基，或5-10元杂环基； m为1或2 ； η为0 3。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为氧原子； A 为 CR7 ； B 为 CR8 ；R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、批唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基、批啶基、嘧啶基、批唑基、Π引唑基、喹啉基、B引哚基、 吡唑并吡啶基；R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、 吲哚基、吡唑并吡啶基；R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子；R5为氢原子，或未被取代或任选被1-3个R9取代的CV6烷基； R9 为商素原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nC(O)R11, -(CH2)nS(O)fflR11, -(CH2)nS(O) mNR10aR10b, -(CH2)nNR10aS(O)mR11, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nOC (0) R11, -(CH2)nC (0) OR11，-(CH2)nNR10aC(O)R11, -(CH2)nNRlttaC(O)NRiciaRicib,或未被取代或任选被 1-3 个 R12 取代的 CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_6环烷基、5-7元杂环基； 广、Rltlb分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；Rn为未被取代或任选被1-3个R12取代的CV6烷基、CV6烷氧基、C3_6环烷基、苯基、5-7 元杂环基；R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，C1^6烷基，CV6烷氧基，或-(CH2)nNR13aRia ； R13a、R13b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基； m为1或2 ； η为0 3。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为氧原子； A 为 CR7 ；B 为 CR8 ；R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、吡啶基、嘧啶基、批唑基、Π引唑基、喹啉基、B引哚基、批唑并吡啶基；R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、 吡唑并吡啶基；R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子； R5为氢原子，甲基，乙基，或丙基；R9 为氟原子，氯原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nC(O)R11, -(CH2)nS(O)fflR11, -(CH2) nS (O)mNR10aR10b, -(CH2)nNR10aS (O)mR11, -(CH2)nC(O) (CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nOC(O) R11, -(CH2) nC (O)OR11, -(CH2)nNR10aC(O)R11, -(CH2)nNRltoC(O)NRiciaRltlb,或未被取代或任选被 1-3 个 R12 取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、C3_6环烷基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基； 广、Rltlb分别独立的为氢原子，甲基，或乙基；Rn为未被取代或任选被1-3个R12取代的CV6烷基、Cp6烷氧基、C3_6环烷基、苯基； R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，C1^6烷基，CV6烷氧基，或-(CH2)nNR13aRia ； R13a、R13b分别独立的为氢原子，甲基，或乙基； m为1或2 ； η为0 3。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中X为氧原子； A 为 CR7 ； B 为 CR8 ；R1为未被取代或任选被1-3个R9取代的环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 吡啶基、嘧啶基、喷唑基、喹啉基、喷哚基、吡唑并吡啶基；R2为未被取代或任选被1-3个R9取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、 吡唑并吡啶基；R3、R4、R6、R7、R8分别为氢原子； R5为氢原子，甲基，乙基，或丙基；R9 为氟原子，氯原子，羟基，-(CH2)nNR10aR10b, -(CH2)nC(O)R11, -(CH2)nS(O)fflR11, -(CH2) nC (0) (CH2) nNR10aR10b, - (CH2) n0C (0) R11，- (CH2) nC (0) OR11，- (CH2) nNR10aC (0) R11，- (CH2) nNR10aC (0) NR10aR10b,或未被取代或任选被1-3个R12取代的C"烷基、CV2烷氧基、C3_6环烷基、哌嗪基、 咪唑基、吡唑基；广、Rltlb分别独立为氢原子，甲基，或乙基；Rn为未被取代或任选被1-3个R12取代的CV4烷基、C"烷氧基、苯基； R12为羟基，氟原子，氰基，三氟甲基，甲基，乙基，异丙基，甲氧基，或乙氧基； m为1或2 ； η为0 2。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c][l， 5]萘啶-2 (IH)-酮，(R) -1- [1- (2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-9- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4- 二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_酮，9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]_3， 4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2 (IH)-酮，2-[4-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c] [1,5] 萘啶-1 OH)-基]苯基]-2-甲基丙腈，1-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_ 酮，4-[9-(6_甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c][l，5]萘啶-1 OH)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基_3，4-二氢嘧啶并[5， 4-c][l,5]萘啶-2(1H)_ 酮，2-羟基-N-W-[9-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5， 4-c][l,5]萘啶-1 OH)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，1-[4-(2-羟基乙氧基)-3,5- 二甲基环己基]-9- (6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-3， 4- 二氢嘧啶并[5，4-c]-1,5-萘啶-2 (IH)-酮，(R)-I-[1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶_3_基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_酮，3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-1-[4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-3，4- 二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_酮，2-甲基-2-[4-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c] [1,5]萘啶-K2H)-基]苯基]丙腈，1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_ 酮，4-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c][l，5]萘啶-1 OH)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-3，4_二氢嘧啶并[5， 4-c] [1,5]萘啶-2(1H)_ 酮，3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(哌啶-4-基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c][l，5] 萘啶-2 (IH)-酮，2-羟基-N-W-[3-甲基-9-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c] [1,5]萘啶-1 OH)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，1-[4-(2-羟基乙氧基)_3，5-二甲基环己基]-3-甲基-9-(6-甲基吡啶_3_基)_3， 4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_ 酮，3-甲基-1- -(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-9-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)_3，4-二氢嘧啶并[5，4-c] [1,5]萘啶 _2 (IH)-酮，2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-9-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c][l，5]萘啶-1 OH)-基]苯基]丙腈，(R)-l-[l-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基)_3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶 _2 (IH)-酮，1-[1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基]-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)_3， 4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_ 酮，4-[3-甲基-2-氧代-9-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4_c] [1,5]萘啶-K2H)-基]哌啶-1-羧酸甲酯，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-9-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-2(1H)_ 酮，3-甲基-1-(哌啶-4-基)-9-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢嘧啶并[5， 4-c][l,5]萘啶-2(1H)_ 酮，2-羟基-N-W-[3-甲基-2-氧代-9-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶_5_基)-3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶-1 OH)-基]-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙酰胺，和144-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基环己基]-3-甲基-9-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基)_3，4-二氢嘧啶并[5，4-c][l，5]萘啶 _2 (IH)-酮。
8.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR 活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和B如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对脂酶和/或PI3-激酶-相关性蛋白激酶、特别是PI3激酶和/或mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。
文档编号A61P17/06GK102399220SQ20101028240
公开日2012年4月4日 申请日期2010年9月15日 优先权日2010年9月15日
发明者黄振华 申请人:黄振华