专利名称：包含胆固醇吸收抑制剂和调脂药物的分散片及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的分散片，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选一定量的的调脂药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及药学上可接受的载体组成，用于治疗或预防患者血脂异常或血管疾病，属于医药技术领域。
背景技术：
心血管病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因，我国心血管病的特点是脑卒中高发而冠心病发病率较低，但近20余年冠心病发病率和死亡率逐步上升；在经济发展较快的大城市如北京，监测结果显示，从1984年到1999年出血性脑卒中发病率呈明显下降趋势，而缺血性脑卒中发病率却明显上升，预示以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性脑卒中)发病率正在升高。我国的队列研究表明，血清总胆固醇 (TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。 为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视(非专利文献1)。中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国家，但随着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。与此同时，与血脂异常密切相关的糖尿病和代谢综合征在我国也十分常见。调查发现中国人群血清脂质水平和异常率存在明显的地区差异，血清TC和LDL-C升高率的分布特点是城市显著高于农村，大城市高于中小城市，富裕农村高于贫穷农村，与社会经济发展水平密切相关，提示我们在经济转型期血脂异常防治工作面临的挑战和机遇并存。血脂异常的防治应以城市和富裕农村、中年男性和更年期以后女性为重点。血脂异常作为脂质代谢障碍的表现，也属于代谢性疾病，但其对健康的损害则主要在心血管系统，导致冠心病及血管疾病。其治疗药物主要为胆固醇吸收抑制剂、他汀类药物、贝特类药物、角鲨烯合成抑制剂、烟酸类药物或胆酸螯合剂。他汀类药物(statins)也称3_羟基_3_甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面LDL 受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制VLDL的合成。因此他汀类药物能显著降低 TC,LDL-C和apo B,也降低TG水平和轻度升高HDL-C。此外，他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些作用可能与冠心病事件减少有关。贝特类药物亦称苯氧芳酸类药物，此类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体 α (PPARa )，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apo A I和apo A II基因的表达，以及抑制apo C III 基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG 和提高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。贝特类适应证为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。临床试验包括赫尔辛基心脏研究(HHS)、美国退伍军人管理局HDL-C干预试验 (VA-HIT)、苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)、DAIS和非诺贝特在糖尿病患者干预预防事件试验((FIELD)证实，贝特类药物可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠状动脉事件。为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。联合用药目的为使Tc、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高；也适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常；可明显改善血脂谱(非专利文献1、2、3、4)。联合用药的益处还在于不同作用机制的调脂药调脂作用可以累加、协同或互补， 并钝化反向调节代偿，提高调脂疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。依折麦布+他汀类药、依折麦布+ 贝特类药、依折麦布+微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、依折麦布+他汀类药+贝特类药或依折麦布+缓释烟酸已结束II或III期临床试验；依折麦布辛伐他汀片已上市。专利文献公开了依折麦布或其盐，以及通过服用本发明化合物降低血清胆固醇的方法；本发明化合物可以单独服用，或者与胆固醇生物合成抑制剂合并服用。本发明还公开了含有所述化合物的药用组合物，以及制备它们的方法。本发明所述的分散片，每天给药1 3次，优选为每天1次，这样患者使用非常方便，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南·中华心血管病杂志，35 (5)，2007年5月，390-419非专利文献2 中国医师协会心血管内科医师分会.胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识.心脑血管病防治，2010年06月，10 (3)，169-170非专利文献3 陆国平，张敏.调脂治疗联合用药的现状与瞻望.中华老年多器官疾病杂志，2005年06月，4 (2)，93-95非专利文献4 刘捷颖，严晓伟.强化他汀降脂治疗的发展方向.临床药物治疗杂志，2008 年，6(2)，43-46专利文献中国专利CNl 131416 (A)、欧洲专利EP0720599 (Al)
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的分散片，它由胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的调脂药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及药学上可接受的载体组成。其中所述的胆固醇吸收抑制剂优选为依折麦布、阿伐麦布或帕替麦布；所述的调脂药物优选为他汀类药物、贝特类药物、MTP抑制剂、烟酸类、胆酸螯合齐U、角鲨烯合成抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。本发明的另一个目的还在于提供上述分散片在制备用于治疗或预防患者血脂异常或血管疾病的药物中的应用。本发明解决的技术方案如下(1) 一种分散片，其特征在于，它由下述几部分组成
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( I ) 一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的调脂药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；以及( II )至少一种药学上可接受的载体。本发明所述的一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物优选为依折麦布(Ezetimibe)、阿伐麦布(Avasimibe)、帕替麦布(Pactimibe)、依达麦布 (Eldacimibe)、依鲁麦布(Eflucimibe)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；更优选为依折麦布、阿伐麦布、帕替麦布、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；更优选为依折麦布。依折麦布的化学名称为1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2_吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，分子式为C24H21F2NO3,分子量为 409. 43，结构式如下式所示
权利要求
1.一种分散片，其特征在于，它由下述几部分组成(I)一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的调脂药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；以及(II)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体组成。
3.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯和一定量的调脂药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及药学上可接受的载体组成。
4.如权利要求3所述的分散片，其特征在于，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯和一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成。
5.如权利要求3所述的分散片，其特征在于，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯和一定量的贝特类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成。
6.如权利要求3所述的分散片，其特征在于，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯、一定量的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯和一定量的贝特类药物或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成。
7.如权利要求4所述的分散片，其特征在于，所述的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯为依折麦布，所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为辛伐他汀，且所述的依折麦布和辛伐他汀选自下述固定剂量的组合约2. 5mg依折麦布和约5mg辛伐他汀；约2. 5mg依折麦布和约IOmg辛伐他汀；约2. 5mg 依折麦布和约20mg辛伐他汀；约2. 5mg依折麦布和约40mg辛伐他汀；约2. 5mg依折麦布和约80mg辛伐他汀；约5mg依折麦布和约5mg辛伐他汀；约5mg依折麦布和约IOmg辛伐他汀；约5mg依折麦布和约20mg辛伐他汀；约5mg依折麦布和约40mg辛伐他汀；约5mg依折麦布和约80mg 辛伐他汀；约IOmg依折麦布和约5mg辛伐他汀；约IOmg依折麦布和约IOmg辛伐他汀；约IOmg依折麦布和约20mg辛伐他汀；约IOmg依折麦布和约40mg辛伐他汀；约IOmg依折麦布和约 80mg辛伐他汀；约20mg依折麦布和约5mg辛伐他汀；约20mg依折麦布和约IOmg辛伐他汀；约20mg依折麦布和约20mg辛伐他汀；约20mg依折麦布和约40mg辛伐他汀；约20mg依折麦布和约 80mg辛伐他汀；约40mg依折麦布和约5mg辛伐他汀；约40mg依折麦布和约IOmg辛伐他汀；约40mg依折麦布和约20mg辛伐他汀；约40mg依折麦布和约40mg辛伐他汀；约40mg依折麦布和约 80mg辛伐他汀；约80mg依折麦布和约5mg辛伐他汀；约80mg依折麦布和约IOmg辛伐他汀；约80mg依折麦布和约20mg辛伐他汀；约80mg依折麦布和约40mg辛伐他汀；约80mg依折麦布和约 80mg辛伐他汀。
8.如权利要求5所述的分散片，其特征在于，所述的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯为依折麦布，所述的贝特类药物或其药学上可接受的盐或酯为非诺贝特，且所述的依折麦布和非诺贝特选自下述固定剂量的组合约2. 5mg依折麦布和约120mg非诺贝特；约2. 5mg依折麦布和约130mg非诺贝特；约 2. 5mg依折麦布和约145mg非诺贝特；约2. 5mg依折麦布和约160mg非诺贝特；约2. 5mg依折麦布和约200mg非诺贝特；约5mg依折麦布和约120mg非诺贝特；约5mg依折麦布和约130mg非诺贝特；约5mg依折麦布和约145mg非诺贝特；约5mg依折麦布和约160mg非诺贝特；约5mg依折麦布和约 200mg非诺贝特；约IOmg依折麦布和约120mg非诺贝特；约IOmg依折麦布和约130mg非诺贝特；约IOmg 依折麦布和约145mg非诺贝特；约IOmg依折麦布和约160mg非诺贝特；约IOmg依折麦布和约200mg非诺贝特；约20mg依折麦布和约120mg非诺贝特；约20mg依折麦布和约130mg非诺贝特；约20mg 依折麦布和约145mg非诺贝特；约20mg依折麦布和约160mg非诺贝特；约20mg依折麦布和约200mg非诺贝特；约40mg依折麦布和约120mg非诺贝特；约40mg依折麦布和约130mg非诺贝特；约40mg 依折麦布和约145mg非诺贝特；约40mg依折麦布和约160mg非诺贝特；约40mg依折麦布和约200mg非诺贝特；约80mg依折麦布和约120mg非诺贝特；约80mg依折麦布和约130mg非诺贝特；约80mg 依折麦布和约145mg非诺贝特；约80mg依折麦布和约160mg非诺贝特；约80mg依折麦布和约200mg非诺贝特。
9.如权利要求6所述的分散片，其特征在于，所述的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯为依折麦布，所述的他汀类药物或其药学上可接受的盐或酯为辛伐他汀，所述的贝特类药物或其药学上可接受的盐或酯为非诺贝特，且所述的依折麦布、辛伐他汀和非诺贝特选自下述固定剂量的组合约5mg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约5mg 依折麦布、约40mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约 145mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约 IOmg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约 20mg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约145mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约 160mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约 IOmg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约 20mg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约160mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约5mg 依折麦布、约40mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约5mg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约 200mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约 IOmg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约IOmg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约5mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约IOmg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约20mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约 20mg依折麦布、约40mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特；约20mg依折麦布、约80mg辛伐他汀和约200mg非诺贝特。
10.如权利要求1至9任一项所述的分散片在制备用于治疗或预防血脂异常或血管疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明为包含胆固醇吸收抑制剂和调脂药物的分散片及其应用。本发明涉及一种新型的分散片，它由一定量的胆固醇吸收抑制剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的一定量的的调脂药物或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及至少一种药学上可接受的载体组成；其中所述的胆固醇吸收抑制剂为依折麦布、阿伐麦布或帕替麦布，所述的调脂药物为辛伐他汀、阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、洛伐他汀、匹伐他汀钙、非诺贝特、非诺贝特酸、烟酸或Lomitapide；用于治疗或预防患者血脂异常或血管疾病。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。
文档编号A61K31/366GK102451161SQ20101050989
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月18日 优先权日2010年10月18日
发明者王丽燕 申请人:王丽燕