可用作胆碱激酶抑制剂的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可用作胆碱激酶抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的可药用组合物以及在多种疾病、病症或障碍的治疗中使用所述组合物的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。
【专利说明】可用作胆碱激酶抑制剂的化合物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及可用作胆碱激酶抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的可药用组合物。本发明提供使用本发明化合物治疗多种疾病、障碍和病症的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。
【背景技术】
[0002]胆碱激酶(ChoK)是一种胞质酶，它催化作为肯尼迪途径中的第一步的胆碱的Mg.ATP依赖性磷酸化,在该途径中胆碱结合到磷脂酰胆碱(PtdCho)中(Kennedy, 1957.Annual Review of Biochemistry, 26, 119-48 (Kennedy, 1957 年，《生物化学年评》，第 26卷，第119-148页))。在该反应中，胆碱首先转化成磷酸胆碱(PCho)，后者随后与CTP反应形成⑶P-胆碱。PCho部分然后转移到二酰基甘油生成PtdCho。该途径是PtdCho的主要来源，PtdCho是哺乳动物细胞膜中丰度很高的一类磷脂(Gibellini&Smith，2010;Life, 63,414-428 (Gibellini 和 Smith, 2010 年，《生命》，第 63 卷，第 414-428 页))。
[0003]在哺乳动物中，蛋白的胆碱激酶家族由两种亚型构成:胆碱激酶a (ChoKa )和胆喊激酶 β (ChoK β ) (Aoyama et al, 2004.Progress in Lipid Research, 43, 266-281(Aoyama等人 ，2004年，《脂类研究进展》，第43卷，第266-281页))。ChoKa已鉴定为介导人类细胞转化并诱导体内肿瘤发生的原癌基因(Ramirez de Molina et al, 2005.CancerResearch, 65，5647-5653 (Ramirez de Molina 等人，2005 年，《癌症研究》，第 65 卷，第5647-5653页))，并且已证实强制过表达导致加重的肿瘤形成和疾病侵袭性(Hernandoet al, 2009.0ncogene, 28，2425-2435 (Hernando 等人，2009 年，《原癌基因》，第 28 卷，第2425-2435页))。此外，ChoK α的过表达增强人乳腺癌细胞的浸润性和对5-氟尿嘧啶的耐药性(Shah et al, 2010.NMR in Biomedicine, 23:633-642 (Shah 等人，2010 年，《生物医学中的核磁共振》，第23卷，第633-642页))。ChoK活性的增加导致升高的PCho水平，而PCho是在增殖中涉及到的推定的第二信使(Cuadrado et al, 1993.0ncogene, 8，2959-2968(Cuadrado等人，1993年，《原癌基因》，第8卷，第2959-2968页))。
[0004]ChoKa已牵涉在致癌过程中，因为多个小组已报道了在多种不同类型的临床肿瘤(包括肺、结肠、乳腺、前列腺、膀胱、卵巢)以及在不同的人类癌症细胞系中ChoKa表达的增加和 ChoKa 活性的提高(Nakagami et al, 1999.Japanese Journal of CancerResearch90, 419-424 (Nakagami等人，1999年，《日本癌症研究杂志》,第90卷，第419-424页))；Ramirez de Molina et al, 2002.Biochemical and Biophysical ResearchCommunications, 296, 580-583(Ramirez de Molina等人，2002 年，《生物化学与生物物理学研究通讯》，第 296 卷，第 580-583 页);1rio et al, 2005.Cancer Research, 65，9369-9376(1rio 等人，2005 年，《癌症研究》，第 65 卷，第 9369-9376 页)；Gabellieri et al, 2009.NMR in Biomedicine, 22，456-461 (Gabellieri等人，2009年，《生物医学中的核磁共振》，第 22 卷，第 456-461 页)；Hernando et al, 2009.0ncogene, 28, 2425-2435 (Hernando 等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页))。ChoKa的高表达也与不良临床结果和高组织学肿瘤等级有关(Ramirez de Molina et al, 2007.Lancet Oncology, 8, 889-897(Ramirez de Molina等人,2007年，《柳叶刀肿瘤学》,第8卷,第889-897页)；Ramirez deMolina et al, 2002.0ncogene, 21, 4317-4322 (Ramirez de Molina 等人，2002 年，《原癌基因》，第21卷，第4317-4322页))。为此，已有人提出使用ChoK α作为癌症发展的预后标记物以及开发新型癌症治疗剂的分子祀标(Glunde et al, 2006.Expert Reviews of MolecularDiagnostics, 6, 821_829(Glunde等人,2006年，《分子诊断学专家评论》，第6卷,第821-829页))。
[0005]所提出的在癌症细胞中的作用模式为ChoKa抑制导致PCho水平的降低，最终导致PtdCho和鞘磷脂(SM)合成中的缺陷。这通过以下方面导致细胞死亡:存活信号传导的降低，和由于胞内神经酰胺水平的升高而导致的细胞凋亡的增加，以及通过MAPK和PI3K/AKT 途径的信号传导的降低(Rodriguez-Gonzalez et al, 2004.0ncogene, 23, 8247-8259(Rodriguez-Gonzalez 等人,2004 年，《原癌基因》，第 23 卷，第 8247-8259 页)；Yalcinet al, 2009.0ncogene, 29，139-149 (Yalcin 等 A, 2009 年，《原癌基因》，第 29 卷，第139-149页))。相比之下，已证实在非癌细胞中的ChoKa抑制导致可逆的细胞周期停滞(Rodriguez-Gonzalez et al, 2004.0ncogene, 23, 8247-8259 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2004 年，《原癌基因》，第 23 卷，第 8247-8259 页)；Rodriguez-Gonzalez et al, 2005.1nternational Journal of Oncology, 26，9"-1008 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2OO5 年，《国际肿瘤学杂志》，第26卷，第999-1008页))。因此，由于ChoKa在人类致癌作用中的相关性，ChoKa抑制构成了有效的抗肿瘤策略。
[0006]已证实ChoK α的小干扰RNA(SiRNA)或小发夹RNA质粒(shRNA)的使用降低细胞内PCho水平并在体外降低不同癌细胞系的活力，而不影响正常原代细胞(Mori et al, 2007.Cancer Research, 67，11284-11290 (Mori 等人，2007 年，《癌症研究》，第 67 卷，第 11284-11290 页)；Banez-Coronel et al, 2008.Current Cancer DrugTargets, 8, 709-719 (Banez-Coronel 等人,2008 年，《当前癌症药革巴》，第 8 卷，第 709-719页)；Yalcin et al, 200`9.0ncogene, 29，139-149 (Yalcin 等 A, 2009 年，《原癌基因》，第29卷，第139-149页))，并在体内使用时，已证实ChoK α缺失导致肿瘤生长减弱(Banez-Coronel et al, 2008.Current Cancer Drug Targets, 8，709-719 (Banez-Coronel等人,2008年，《当前癌症药祀》，第8卷，第709-719页)；Krishnamachary et al, 2009.Cancer Research, 69, 3464-3471 (Krishnamachary 等人，2009 年，《癌症研究》，第 69 卷，第3464-3471页))。此外，已表明，使用siRNA的ChoKa降调节增强了 5-氟尿嘧啶在乳腺癌细胞中的抗癌作用(Mori et al, 2007.Cancer Research, 67，11284-11290(Mori 等人，2007年，《癌症研究》，第67卷，第11284-11290页))。
[0007]为了开发新型抗癌疗法，已合成并报道了作为ChoKa抑制剂的许多化合物，其中大部分是半胆碱基-3的衍生物，半胆碱基-3是一种已知的与胆碱结构同源的ChoK α抑制剂(Cannon, 1994.Medicinal Research Reviews, 14, 505-531 (Cannon, 1994 年，《医药研究评论》，第 14卷，第 505-531 页);Hernandez_Alcoceba et al, 1997.0ncogene, 15,2289-2301(Hernandez-Alcoceba 等人，1997 年，《原癌基因》，第 15 卷，第 2289-2301 页);Lacal, 2001.1Drugs, 4，419-426 (Lacal，2001 年，《药物调查》，第 4 卷，第 419-426 页))。已发现，ChoK α在不同癌细胞类型中的药理学抑制导致了生长停滞和细胞凋亡，而对非癌细胞的影响甚微(Rodriguez-Gonzalez et al, 2004.0ncogene, 23, 8247-8259 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2004 年，《原癌基因》，第 23 卷，第 8247-8259 页)；Rodriguez-Gonzalez et al, 2005.1nternational Journal of Oncology, 26，9"-1008 (Rodriguez-Gonzalez 等人，2OO5 年，《国际肿瘤学杂志》，第 26 卷，第 999-1008 页)；Ramirez de Molina et al, 2007.LancetOncology, 8, 889-897 (Ramirez de Molina 等人,2007 年，《柳叶刀肿瘤学》，第 8 卷，第889-897 页);Hernando et al, 2009.0ncogene, 28, 2425-2435 (Hernando 等人,2009 年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页))。此外，已证明，ChoKa抑制剂是体内强效抗肿瘤药物(Hernandez-Alcoceba et al, 1999.Cancer Research, 59，3112-3118(Hernandez_Alcoceba等人，1999 年，《癌症研究》,第 59 卷,第 3112-3118 页)；Ramirez de Molina et al, 2004.Cancer Research, 64，6732-6739(Ramirez de Molina 等人，2004 年，《癌症研究》，第 64 卷，第 6732-6739 页)；Hernando et al, 2009.0ncogene, 28, 2425-2435 (Hernando 等人，2009年，《原癌基因》，第28卷，第2425-2435页))。
[0008]胆碱激酶也是在致疟疾的疟原虫属寄生虫中生物合成最重要的磷脂即磷脂酰胆碱的肯尼迪途径(⑶P-胆碱途径)中的第一种酶。基于药理学和遗传数据，从头生物合成PtdCho似乎对于疟原虫的红细胞内生长和存活必不可少。恶性疟原虫胆碱激酶抑制剂一十六烷基三甲基溴化铵显示出对恶性疟原虫寄生虫非常强效的体外抗疟活性，机理是导致磷酸胆碱的降低，继而导致磷脂酰胆碱生物合成的减少，从而导致寄生虫死亡。这突出了 ChoK抑制剂在对抗疟疾中的潜力(Choubey et al, 2006.Biochimicaet Biophysica Acta, 1760，1027-38 (Choubey 等人,2006 年，《生物化学与生物物理学报》，第 1760 卷，第 1027-1038 页)；Choubey et al, 2007.Antimicrobial Agents andChemotherapy, 51, 696-706 (Choubey等人,2007年，《抗微生物剂与化疗》，第51卷，第696-706 页)；Alberge et al, 2009.Biochemical Journal, 425, 149-58 (Alberge 等人，2009 年,《生物化学杂志》,第 425 卷,第 149-158 页);D6champs et al, 2010.Molecular andBiochemical Parasitology, 173,69-80 (D6champs 等人，2010 年，《分子与生化寄生虫学》，第173卷，第69-80页))。
[0009]因此，存在对开发用于治疗上列各种疾病的胆碱抑制剂的需要。
【发明内容】
[0010]本发明涉及可用作激酶抑制剂的化合物和组合物。本发明化合物及其可药用组合物作为激酶抑制剂是有效的。在一些实施例中，这些化合物作为胆碱激酶抑制剂是有效的。这些化合物具有如本文所定义的式I，或其可药用盐。
[0011]这些化合物及其可药用组合物可用于治疗或预防多种疾病、障碍或病症，包括但不限于癌症和疟疾。这些化合物还可用于对生物和病理现象中的激酶的研究；对这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和对新激酶抑制剂的对比评价。
[0012]本发明还提供制备本发明化合物的方法。
【具体实施方式】
[0013]本发明描述式I的化合物:
[0014]
【权利要求】
1.下式的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为O。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中Q1独立地选自苯基、噻唑基或吡啶基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q1选自以下:
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Q1为苯基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中J1为NR2R3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为Cu烷基并且R3为C^6烷基。
8.根据权利要求6中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮一起形成5元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中J1为吡咯烷基。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2和R3与它们所结合的氮一起形成6元杂环。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中J1为哌啶基。
12.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中J1为乙基或叔丁基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Q2不存在。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Q1稠合到Q2。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Q2为苯并。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Q2稠合到Ql形成萘。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中J2为Cu烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中J2为甲基。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中Q2为具有1-2个选自氮或氧的杂原子的5元或6元非芳环。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Q2独立地选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或间二氧杂环戊烯基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中稠合到Q2的Q1形成Q1-Q2并选自以下:
22.根据权利要求20所述的化合物，其中Q2选自吡咯烷基或吗啉基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中Q2选自以下:
24.根据权利要求20所述的化合物，其中J2被Cu烷基取代。
25.选自以下化合物的化合物:
26.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物选自:
27.抑制胆碱激酶的化合物，所述化合物选自以下化合物:
28.根据权利要求30所述的化合物，其选自以下化合物:
29.组合物，包含根据权利要求1-31中任一项所述的化合物和可药用载体、佐剂或媒介物。
30.抑制患者中的激酶活性的方法，包括向所述患者施用: a.根据权利要求32所述的组合物；或者 b.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物。
31.抑制生物样品中的激酶活性的方法，包括将所述生物样品与以下物质接触: a.根据权利要求32所述的组合物；或者 b.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物。
32.根据权利要求33或34中任一项所述的方法，其中所述激酶为ChoK。
33.根据权利要求35所述的方法，其中所述激酶为ChoKa。
34.根据权利要求35所述的方法，其中所述激酶为ChoKβ。
35.治疗患者的疾病或病症或减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自:癌症、增殖性疾病、胃肠道疾病、血液疾病、内分泌失调、泌尿系统疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、呼吸系统疾病、代谢紊乱、炎性疾病、免疫介导疾病、病毒性疾病、传染性疾病或骨疾病，包括向所述患者施用以下物质的步骤: a.根据权利要求1所述的化合物；或者 b.根据权利要求32所述的组合物。
36.根据权利要求38所述的方法，包括向所述患者施用另外的治疗剂的另外步骤，所述另外的治疗剂选自:化疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗破坏性骨疾病的药剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的药剂或治疗免疫缺陷疾病的药剂，其中: 所述另外的治疗剂适用于所述正在治疗的疾病；并且 所述另外的治疗剂与所述组合物作为单剂量形式一起施用或者作为多剂量形式的部分与所述组合物分开施用。
37.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾病为癌症或疟疾。
38.治疗患者中的疟疾的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以下物质: a.根据权利要求32所述的组合物；或者 b.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物。
39.治疗患者中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以下物质: a.根据权利要求32所述的组合物；或者 b.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物。
40.根据权利要求32所述的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤，或选自结肠、乳腺、胃、卵巢、子宫颈、肺、中枢神经系统(CNS)、肾、前列腺、膀胱或胰腺的癌症。
41.制备式II的化合物的方法:
42.制备式I的化合物的方法:
43.根据权利要求45所述的方法，还包括使式3-b的化合物:
44.根据权利要求46所述的方法，还包括使式3-c的化合物:
45.根据权利要求47所述的方法，还包括使式3-d的化合物:
【文档编号】A61P9/00GK103814025SQ201280045950
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月22日
【发明者】S·艾弗里特, R·克奈格泰尔, M·莫蒂默尔, A·拉瑟福德 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司