专利名称：基于新抗胆碱能剂及egfr激酶抑制剂的新颖药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是有关基于新的抗胆碱能剂及EGFR激酶抑制剂的新颖药物组合物，其制法，及其在治疗吸呼道疾病中的用途。
发明内容
本发明是有关基于新的抗胆碱能剂及EGFR激酶抑制剂的新颖的医药组合物，其制法，及其在治疗吸呼道疾病上的用途。
令人惊讶地，若以一种或多种式1的抗胆碱能剂(优选是一种)及一种或多种式2EGFR-激酶抑制剂(优选是一种)组合使用以治疗呼吸道的炎症及/或阻塞性疾病时，可观察到令人意外的有益疗效，特别是一种协同作用。基于这种协同作用，依据本发明的药物组合物可以较单个化合物以一般方式的单一疗法时的剂量使用更少的剂量。
本发明活性物质组合物，令人惊讶的特征还在于快速生效，以及有长效的作用。这对于病人健康十分重要，因为一方面投药组合物后可快速改进症况，在另一方面，由于其长效作用每天投药一次就足够。
当活性物质不仅在单一活性物质制剂内同时给药，而且当二种活性物质在分开的制剂中相继给药时，上述的作用均可观察到。根据本发明优选是在单一制剂中同时投药二种活性组份。
在本发明范围内，所使用的抗胆碱能剂是式1的盐类
其中X-表示带有一个负电荷的阴离子，优选阴离子选自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，磷酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐中的阴离子。
优选是使用式1的盐，其中X-表示带有一个负电荷的阴离子，选自氯化物，溴化物，4-甲苯磺酸盐及甲烷磺酸盐中的阴离子，优选是溴化物。
特别优选是使用式1的盐，其中X-表示带有一个负电荷的阴离子，选自氯化物，溴化物，及甲烷磺酸盐的阴离子，优选是溴化物。
依据本发明的特佳的是式1的盐其中X-表示溴化物。
式1的盐可得知自国际专利申请WO 02/32899。
在本发明专利申请范围内，通过1′的使用认识到有关下式药理活性阳离子 有关化合物1自然包括有关阳离子1′。
在本发明范围内，所谓EGFR激酶抑制剂(下文为2)优选的选自下列的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-吡嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-1-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-[N-(四氢吡喃4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，西妥曼布(cetuximab)，司徒曼布(Trastuzumab)，ABX-EGF及Mab ICR-62。
优选的EGFR激酶抑制剂选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基]-N-乙基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-二甲氨基-环己基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉中。
特佳的EGFR激酶抑制剂选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉中。
在本发明范围内涉及上述EGFR激酶抑制剂2，也包括其必要时可存在的药理上可接受的酸加成盐。
可由2所形成的生理上或药理上可接受的酸加成盐，依据本发明药物上可接受的盐，选自下列酸的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，醋酸，富马酸，丁二酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。依据本发明，优选的化合物2的盐类选自醋酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸及甲烷磺酸的盐。
依据本发明的1及2的药物组合物，优选采用吸入投药。置入适合胶囊的适合的可吸入散剂(吸入用囊)可利用适合的粉剂吸入器投药。另外，吸入使用可利用适合的吸入气雾剂。这些也包括粉末吸入气雾剂，其中如含有HFA134a，HFA 227或其混合物作为推进剂气体。吸入使用也可使用由1及2组成的药物组合的适合的液剂。
因此，本发明的一个方面是有关含有1及2组合的药物组合物的制剂。
在本发明另一方面是有关药物制剂，其含有一或多种的盐1及一或多种的化合物2，视所需呈其溶剂化物或水合物型式。活性物质可混合于单一制剂中，或含于二个分开的制剂中。依据本发明，优选是在单一制剂含有活性物质1及2的医药制剂。
在本发明另一方面是有关药物制剂，其中除了治疗有效剂量的1及2外，也含有医药上可接受的载剂或赋形剂。在另一特佳方面，本发明是有关除了治疗有效剂量的1及2之外，不含任何医药上可接受赋形剂的药物制剂。
本发明也有关1及2的用法，可制成一种含有治疗有效剂量的1及2的医药制剂，以治疗呼吸道的炎症或阻塞性呼吸道疾病，特别是气喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，以及其并发症，如肺性高血压，以及过敏及非过敏性鼻炎，从治疗观点如果用EGFR激酶抑制剂治疗，可通过同时或相继的投药，将没有禁忌的。
本发明也有关同时或相继使用上述医药制剂1及2组合的治疗有效剂量，以治疗呼吸道的炎症及/或阻塞性疾病，特别是气喘或慢性阻塞性肺疾(COPD)，以及其并发症，如肺性高血压，以及过敏及非过敏性鼻炎，从治疗观点如果用EGFR激酶抑制剂治疗，通过同时或相继的投药是没有禁忌的。
在依据本发明的1及2活性物质组合物中，组份1及2可以其对映体，混合物或其外消旋型式存在。
在依据本发明活性物质组合物中，所使用的两种物质1及2的比例可以有变化。活性物质1及2可以其溶剂化物或水合物型式存在。依据化合物1及2的选择，在本发明范围内可使用的重量比例，是基于不同化合物的不同分子量及其不同的活性强度而变化。通常，依据本发明的化合物1及2的药物组合物可含有的重量比范围为1∶300到60∶1，优选为1∶200至30∶1。
在特佳的药剂组合物中，其除了式1化合物之外，可含有一种选自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗林-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉中作为EGFR激酶抑制剂2，1及2的重量比例优选是其中所含阳离子1′及2的比例为1∶180至15∶1的范围内，更优选是1∶150至3∶1，最好是1∶100至1∶30。
含有1及2组合物的本发明药物制剂通常使用的是在每一单剂中1及2存在的总剂量是1000至100,000微克，优选1500至50,000微克，更好2000至10,000微克，最好2500至7500微克。例如，依据本发明的1及2组合物，含有1′及EGFR激酶抑制剂2的量，每单一剂的总剂量为2500微克，2550微克，2600微克，2650微克，2700微克，2750微克，2800微克，2850微克，2900微克，2950微克，3000微克，3050微克，3100微克，3150微克，3200微克，3250微克，3300微克，3350微克，3400微克，3450微克，3500微克，3550微克，3600微克，3650微克，3700微克，3750微克，3800微克，3850微克，3900微克，3950微克，4000微克，4050微克，4100微克，4150微克，4200微克，4250微克，4300微克，4350微克，4400微克，4450微克，4500微克，4550微克，4600微克，4650微克，4700微克，4750微克，4800微克，4850微克，4900微克，4950微克，5000微克，5050微克，5100微克，5150微克，5200微克，5250微克，5300微克，5350微克，5400微克，5450微克，5500微克，5550微克，5600微克，5650微克，5700微克，5750微克，5800微克，5850微克，5900微克，5950微克，6000微克，6050微克，6100微克，6150微克，6200微克，6250微克，6300微克，6350微克，6400微克，6450微克，6500微克，6550微克，6600微克，6650微克，6700微克，6750微克，6800微克，6850微克，6900微克，6950微克，7000微克，7050微克，7100微克，7150微克，7200微克，7250微克，7300微克，7350微克，7400微克，7450微克，7500微克等。每单一剂的上述推荐剂量，并不视为限于所示出的数值，但仅作为实例公开的剂量。很明显地，例如可以约+/-25微克范围内数值的波动的剂量，也涵盖在实例提及的数值内。在这些剂量范围中，活性物质1′及2可按上述的重量比例存在。
例如并不限制本发明范围下，依据本发明的1及2的组合物可含有的1′及EGFR激酶抑制剂2的量，如每单一剂内可投予16.5微克的1′及2500微克的2，16.5微克的1′及3000微克的2，16.5微克的1′及3500微克的2，16.5微克的1′及4000微克的2，16.5微克的1′及4500微克的2，16.5微克的1′及5000微克的2，16.5微克的1′及5500微克的2，16.5微克的1′及6000微克的2，16.5微克的1′及6500微克的2，16.5微克的1′及7000微克的2，33.1微克的1′及2500微克的2，33.1微克的1′及3000微克的2，33.1微克的1′及3500微克的2，33.1微克的1′及4000微克的2，33.1微克的1′及4500微克的2，33.1微克的1′及5000微克的2，33.1微克的1′及5500微克的2，33.1微克的1′及6000微克的2，33.1微克的1′及6500微克的2，33.1微克的1′及7000微克的2，49.5微克的1′及2500微克的2，49.5微克的1′及3000微克的2，49.5微克的1′及3500微克的2，49.5微克的1′及4000微克的2，49.5微克的1′及4500微克的2，49.5微克的1′及5000微克的2，49.5微克的1′及5500微克的2，49.5微克的1′及6000微克的2，49.5微克的1′及6500微克的2，49.5微克的1′及7000微克的2，82.6微克的1′及2500微克的2，82.6微克的1′及3000微克的2，82.6微克的1′及3500微克的2，82.6微克的1′及4000微克的2，82.6微克的1′及4500微克的2，82.6微克的1′及5000微克的2，82.6微克的1′及5500微克的2，82.6微克的1′及6000微克的2，82.6微克的1′及6500微克的2，82.6微克的1′及7000微克的2，165.1微克的1′及2500微克的2，165.1微克的1′及3000微克的2，165.1微克的1′及3500微克的2，165.1微克的1′及4000微克的2，165.1微克的1′及4500微克的2，165.1微克的1′及5000微克的2，165.1微克的1′及5500微克的2，165.1微克的1′及6000微克的2，165.1微克的1′及6500微克的2，165.1微克的1′及7000微克的2，206.4微克的1′及2500微克的2，206.4微克的1′及3000微克的2，206.4微克的1′及3500微克的2，206.4微克的1′及4000微克的2，206.4微克的1′及4500微克的2，206.4微克的1′及5000微克的2，206.4微克的1′及5500微克的2，206.4微克的1′及6000微克的2，206.4微克的1′及6500微克的2，206.4微克的1′及7000微克的2，412.8微克的1′及2500微克的2，412.8微克的1′及3000微克的2，412.8微克的1′及3500微克的2，412.8微克的1′及4000微克的2，412.8微克的1′及4500微克的2，412.8微克的1′及5000微克的2，412.8微克的1′及5500微克的2，412.8微克的1′及6000微克的2，412.8微克的1′及6500微克的2，412.8微克的1′及7000微克的2。
若使用其中1为溴化物的活性物质组合物作为本发明的1及2优选组合物，每单一剂所使用的活性物质1′及2的量，相当于上述列举的每单一剂内所用的1及2的剂量如下20微克的1及2500微克的2，20微克的1及3000微克的2，20微克的1及3500微克的2，20微克的1及4000微克的2，20微克的1及4500微克的2，20微克的1及5000微克的2，20微克的1及5500微克的2，20微克的1及6000微克的2，20微克的1及6500微克的2，20微克的1及7000微克的2，40微克的1及2500微克的2，40微克的1及3000微克的2，40微克的1及3500微克的2，40微克的1及4000微克的2，40微克的1及4500微克的2，40微克的1及5000微克的2，40微克的1及5500微克的2，40微克的1及6000微克的2，40微克的1及6500微克的2，40微克的1及7000微克的2，60微克的1及2500微克的2，60微克的1及3000微克的2，60微克的1及3500微克的2，60微克的1及4000微克的2，60微克的1及4500微克的2，60微克的1及5000微克的2，60微克的1及5500微克的2，60微克的1及6000微克的2，60微克的1及6500微克的2，60微克的1及7000微克的2，100微克的1及2500微克的2，100微克的1及3000微克的2，100微克的1及3500微克的2，100微克的1及4000微克的2，100微克的1及4500微克的2，100微克的1及5000微克的2，100微克的1及5500微克的2，100微克的1及6000微克的2，100微克的1及6500微克的2，100微克的1及7000微克的2，200微克的1及2500微克的2，200微克的1及3000微克的2，200微克的1及3500微克的2，200微克的1及4000微克的2，200微克的1及4500微克的2，200微克的1及5000微克的2，200微克的1及5500微克的2，200微克的1及6000微克的2，200微克的1及6500微克的2，200微克的1及7000微克的2，250微克的1及2500微克的2，250微克的1及3000微克的2，250微克的1及3500微克的2，250微克的1及4000微克的2，250微克的1及4500微克的2，250微克的1及5000微克的2，250微克的1及5500微克的2，250微克的1及6000微克的2，250微克的1及6500微克的2，250微克的1及7000微克的2，500微克的1及2500微克的2，500微克的1及3000微克的2，500微克的1及3500微克的2，500微克的1及4000微克的2，500微克的1及4500微克的2，500微克的1及5000微克的2，500微克的1及5500微克的2，500微克的1及6000微克的2，500微克的1及6500微克的2，或500微克的1及7000微克的2。
依据本发明的1及2活性物质的组合物，优选采用吸入方式投药。基于此目的，组份1及2必须制成适于吸入的制剂型式。可吸入的制剂形式包括可吸入粉剂，含有推进剂的计量式气雾剂或无推进剂的可吸入溶液剂。依据本发明，含有活性物质1及2组合物的可吸入粉剂，可由活性物质本身或活性物质与生理上可接受赋形剂的混合物所组成。在本发明范围内，所谓无推进剂的可吸入液剂也包括浓缩物或即可使用的无菌的可吸入液剂。依据本发明的制剂可含有活性物质1及2的组合物，或是一起在一个制剂中，或在二个分开的制剂中。在本发明范围内可使用的剂型，在本说明书下文将更详尽描述。
A)含有本发明1及2的活性物质组合物的可吸入粉剂依据本发明的可吸入粉剂，可含有1及2，或其本身或与适当的生理上可接受赋形剂的混合物。
若活性物质1及2是含于生理上可接受赋形剂的混和物中，可使用以下的生理上可接受赋形剂，制成本发明的可吸入粉末的制剂单醣(如葡萄糖或阿拉伯糖)，双醣(如乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖)，寡-及多醣(如葡聚醣)，多元醇类(如山梨醇，甘露醇，木糖醇)，盐类(如氯化钠，碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选的，使用单或双醣，其中以使用乳糖或葡萄糖为优选。特别优选是，呈其水合物型式，但不限于此。就本发明目的，乳糖是特佳的赋形剂，而尤以乳糖一水合物最佳。
在本发明可吸入粉剂范围内，赋形剂可有高达250微米的最大平均粒子大小，优选大小在10及150微米之间，最好在15及80微米之间。在上述赋形剂中混入平均粒子大小在1至9微米的较细赋形剂是合适的。后者较细的赋形剂可选自上文所列的可用的赋形剂。最后，为制备本发明的可吸入粉剂，和优选具有平均粒径在0.5至10微米间，更好在1至6微米间的微粉化的活性物质1及2混合在赋形剂中。通过辗磨及微粉化及最后的组份的混合以制备本发明可吸入粉剂的方法，可由现有技术知道。依据本发明的可吸入粉剂，可以单一粉剂混合物型式(其中含有1及2)，或仅含1及2的分开的可吸入粉剂型式制备及给药。
依据本发明的可吸入粉剂，可利用现有技术已知的吸入器投药。除了1及2外还含有生理上可接受赋形剂的本发明的可吸入粉剂，可利用吸入器投药，其可由储容器利用如US 4570630A所述的计量室，或如DE 3625685A所述的其他装置分配单一剂量。优选是，除了1及2外含有生理上可接受的赋形剂的本发明的可吸入粉剂，可填充在胶囊内(所谓的吸入用囊)，其可用于吸入器内，如在WO 94/28958中所述。
可应用于本发明在吸入用囊内的药物组合物中的特佳的吸入器，示于
图1。
可由胶囊吸入粉末药物组合物的吸入器，其特征是外壳1，含有二个窗2，一个平台3，其中有空气的入口，并配有固定有滤网5的滤网罩4，连结平台3的吸入室6，其上配有二个磨尖的栓针7，并且对着弹簧8可以移动的按钮9，以及通过一个轴10连结至外壳1，平台3及盖子11的出口件12，以及空气的通孔13，以可调整流阻。
若依据本发明的可吸入散剂，优选充入胶襄内(吸入用囊)以用于上述用途，装入每胶囊内所提供充填剂量为1至50毫克，优选3至45毫克，又特别是5至40毫克可吸入粉剂。这些胶襄，依据本发明，一起地或分别地，含有每个单剂量的上述1′及2的剂量。
B)含有本发明的活性物质1及2的组合物的有推进剂气体的吸入气雾剂依据本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂，可使1及2溶于推进剂气体中，或呈分散型式。1及2可呈分开剂型或在单一制剂中，其中1及2或均溶解，或两者分散或仅一组份溶解，而另一者是分散其中。
用于制备依据本发明的吸入气雾剂的推进剂气体，可得知自现有技术。适合的推进剂气体选自碳氢化物中，如正-丙烷，正-丁烷或异丁烷及卤化烃，如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，环丙烷或环丁烷的氯化及/或氟化衍生物。上述的推进剂气体可以其本身或其混合物型式使用。特佳的推进剂气体为卤化烃衍生物，选自TG11，TG12，TG134a及TG227。依据本发明，上述的卤化烃中，以TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)及TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物为较佳。
依据本发明的含推进剂的吸入气雾剂，也可含有其他组份，如助溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧化剂，润滑剂及pH调整剂。所有这些组份均是依据本发明含有推进剂气体的吸入气雾剂，可含有高达5wt％活性物质1及/或2。依据本发明的气雾剂，含有如0.002至5wt.％，0.01至3wt.％，0.015至2wt.％，0.1至2wt.％，0.5至2wt.％，或0.5至1wt.％的活性物质1及/或2。
若活性物质1及/或2以分散型式存在，活性物质的粒子平均粒子大小至多达10微米，优选为0.1-5微米，更好为1至5微米。
依据上述本发明的含推进剂吸入气雾剂，可利用现有技术中已知的吸入器投药(MDls＝计量式吸入器)。因此，在另一方面，本发明是有关以上述含推进剂的气雾剂型式的药物组合物，并结合以一种或多种适于这些气雾剂投药的吸入器。此外，涉及本发明的吸入器，其特征在于其含有依据本发明上述的含有推进剂气体的气雾剂。本发明也有关一种药筒，其在适合的吸入器内配有适合的活门，以可用于上述依据本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂。适合的药筒及充填本发明含有推进剂气体的可吸入气雾剂于这些卷筒的方法，由现有技术中已知。
C)含有本发明活性物质1及2组合的无推进剂的可吸入液剂或悬液剂特别优选的是使用本发明的无推进剂的可吸入液剂及悬液剂形式的活性物质组合物。所使用的溶剂可以是水性或醇，优选是乙醇溶液。溶剂可以是水本身或水及乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例没有限制，优选的最大上限可高达70％体积，特别是高达60％体积，且最好达30％体积。其余体积部分可由水组成。分开地或一起地含有1及2的液剂或悬液剂，可利用适合的酸调pH值至2至7，优选是2至5。pH值的调节可利用选自无机或有机酸的酸。特别适合的无机酸实例包括盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，及/或磷酸。特别适合的有机酸实例包括抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，丁二酸，富马酸，醋酸，甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸及硫酸。也可使用已与上述活性物质之一形成酸加成盐的酸。在有机酸中，以抗坏血酸，富马酸及柠檬酸为优选。若要求时，也可使用上述酸的混合物，特别是除了其酸性质外具有其他特性的酸，如可作为芳香剂，抗氧化剂或络合剂的，如柠檬酸或抗坏血酸。依据本发明，优选是使用盐酸来调整pH。
依据本发明制剂，不需要加入乙底酸(EDTA)或其已知盐之一(乙底酸钠)作为稳定剂或络合剂。
其他具体实例可含有这化合物或这些化合物。
在较佳具体实例中，基于乙底酸钠的含量为少于100毫克/100毫升，优选少于50毫克/100毫升，更好少于20毫克/100毫升。一般而言，以其中乙底酸钠含量由0至10毫/100毫升的可吸液剂为较佳。
助溶剂及/或其他赋形剂也可加至本发明的无推进剂可吸入溶液剂中。较佳的共溶剂为含有羟基或其他极性基团，如醇类-特别是异丙醇，甘醇类-特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇类及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本申请中的赋形剂及添加物是药理上可接受的物质，它是非活性物质，但可与活性物质配制在药理上适合的溶剂中，以改进活性物质制剂的性质。优选是这些物质无药理作用，或在治疗下，没有值得可提的或至少无不希望有的药理作用。赋形剂及添加物包括如表面活性剂，如大豆卵膦脂，油酸，山梨聚糖酯，如多乙氧基醚，聚乙烯吡咯啶酮，其他稳定剂，络合剂，抗氧化剂及/或保藏剂，其可确保或延长完成的药物制剂的贮存期，芳香剂，维生素及/或现有技术中已知的其他添加物。添加物也包括生理上可接受的盐，如氯化钠作为等渗剂。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，只要其未曾作为调节pH值的用途，维生素A，维生素E，生育醇及类似的发生在人体内的维生素或前维生素。
保藏剂可用来保护制剂免于细菌的污染。适合的保藏剂是现有技术中已知的，特别如氯化十六烷基吡啶鎓，氯苄烷铵，或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠，以现有技术已知的浓度下。上述的保藏剂存在的浓度可达50毫克/100毫升，较好在5及20毫克/100毫升之间。
优选的制剂，除了溶剂水及活性物质1及2的组合外，仅含氯苄烷铵及乙底酸钠。在另一较佳具体实例中，无乙底酸钠的存在。
用于本发明的无推进剂的可吸入液剂的吸入器，特别是可在数秒内以治疗所需的剂量雾化少量的液体制剂使适于治疗吸入。在本发明范围内，优选的雾化器为其中一次喷雾动作可雾化少于100微升的量，优选少于50微升，更好是20及30微升间的活性物质溶液之间，以形成有平均粒子大小少于20微米，优选少于10微米的气雾剂，这种气雾剂的可吸入部分相当于治疗上的有效剂量。
这类装置，用于无推进剂气体给药以一定剂量的药物制剂以用于吸入，例如国际专利申请WO 91/14468，以及WO 97/12687(参见图6a及6b)中已有详述。其中所述的雾化器(装置)已知命名为Respimat。
这种雾化器(Respimat)可有利于产生含有1及2的活性物质组合物的本发明的可吸入气雾剂。由于其本身圆柱外形及少于9至15公分长及2至4公分宽的手握尺寸，此装置可为病人随时随身携带。雾化器可在高压下通过小喷嘴喷雾出一定量的药物制剂，以产生可吸入的气雾剂。
优选的雾化器基本上由外壳上方部分，泵室，喷嘴，锁定机制，弹簧室，弹簧及贮料容器所组成，特征在于-一个泵室，其牢固在外壳上方部分，且在其一端有一个，有喷嘴或喷嘴排的喷嘴体，-一个有阀体的筒状活塞，-一个从动凸缘，其中固定筒状活塞，且位在外壳上方部分，-一个锁定机制位于外壳上方部分，-一个弹簧室，其中有弹簧，其藉助于旋转轴承而可旋转地装于外壳上方部分，-一个外壳下方部分，其以轴向方向配合进弹簧室内。
有阀体的筒状活塞，相当于WO 97/12687中所揭示的装置。其部分突出在泵室的柱体内，并在柱体内轴向移动。特别可参见图1至4，尤其是图3，及说明书中的相关部分。有阀体的筒状活塞在弹簧启动时在其高压端，在流体施加5至60Mpa(约50-600巴)的压力，优选10-60Mpa(约100-600巴)，量出的活性物质溶液。以10-50微升的量为优选，而10-20微升为特佳，且每次喷雾有15微升的量为特佳。
阀体优选是装在筒状活塞末端，它对着喷咀体移动。
在喷嘴体中的喷嘴优选是细微结构化的，即由显微技术所制备。细微结构化的喷咀体如WO-94/07607中所揭示。此参考文献在此作为本说明书内容，特别是公开的图1及其相关说明。喷嘴体由二片由玻璃及/或硅制的板牢固在一起而构成，其至少一片有一或多个细微结构化的沟，其连结喷嘴入口端至出口端。在喷嘴出口端至少有一个圆形或非圆形的开口，2至10微米深及5至15微米宽，其中深度优选4.5至6.5微米而长度优选7至9微米。在有多个喷嘴开口优选是二个的情况下，喷嘴体中喷嘴的射束方向可互相平行延伸，或可在喷嘴开口的方向中互相倾斜。其中在出口端有至少二个喷嘴开口的喷嘴本体，射束方向可互相呈20-160°角度，优选60-150°，最好80-100°。喷嘴开口优选以10至200微米的间隔排列，较好10至100微米间隔，最好30-70微米。以50微米的间隔为最佳。因此射束方向可在喷嘴开口附近合流。
液体医药制剂以高达600巴优选200-300巴的初进压施加于喷嘴体，且通过喷嘴开口雾化成可吸入的气雾剂。优选的气雾剂粒子或滴液大小可达20微米，优选3-10微米。
锁定机制含有一个弹簧，优选是柱状螺旋形压缩弹簧，作为机械能量贮存器。弹簧作用在从动凸缘上作为起动件，其移动可由锁定件的位置来决定。从动凸缘的冲程受限于上及下方的止动器。弹簧优选，通过力传动齿轮，如螺旋推进齿轮，并通过外转矩而拉紧，外转矩是在外壳上方部分对着外壳下方部分的弹簧室旋转时产生。在此情况下，外壳上方部分及从动凸缘有一个或多个V型齿轮。
有啮合锁定表面的锁定件排列在从动凸缘四周的环上。其由一种以径向弹性可变形的如塑料或金属制的所构成。环排列在垂直于雾化器轴的平面上。弹簧拉紧后，锁定件的锁定表面可移入从动凸缘的路径内并阻止弹簧松脱。锁定利用按钮启动。启动按钮连接或耦接至锁定件。为了启动锁定机制，启动按钮与环状平面平行移动，优选移至雾化器内；使可变形环在环状平面上变形。锁定机制详细构造示于WO 97/20590。
外壳下方部分在弹簧室上方轴向推动，并盖住装备，主轴的推动装置及供流体用的贮存容器。
当雾化器使用时，外壳上方部分相对于外壳下方部分旋转，其中外壳下方部分与弹簧室一起带动。由此弹簧通过螺旋推进齿轮压缩并拉紧，及自动啮合锁定机制。旋转角度优选是360度的整数分数，如180度。在弹簧拉紧的同时，在外壳上方部分的从动部分移动一定距离，筒状活塞抽回至泵室中的柱状体内，结果一些流体可自贮存容器内吸出并进入喷嘴前方的高压室内。
若有要求时，许多内含要雾化流体的可交换的贮存容器，可一个接一个地推入雾化器内并相继使用。贮存容器内含有本发明的水性气雾剂制剂。
雾化过程通过在启动按钮上轻压而启动。结果锁定机制开启从动凸缘的路径。拉紧的弹簧将柱塞推至泵室的柱状体内。流体以雾化型式喷出喷嘴。
构造的更详细的描述揭示于PCT申请.WO 97/12683及WO 97/20590，其已列入本案作参考。
雾化器(喷雾剂)的部件由适于此目的的材料所制成。雾化器的外壳，及如操作许可的其他部分是由塑料所制成，如通过注射模塑。为医疗目的，使用生理上安全的材料。
在WO 97/12687的图6a/b中，其在本文已明确列为参考用，示出一种喷雾器(Respimat)，其可有利地用于吸入本发明的水性气雾剂制剂。WO97/12687的图6a示出在弹簧拉紧时雾化剂的纵剖面，而WO 97/12687的图6b示出在弹簧松弛时雾化剂的纵剖面。外壳上方部分(51)含一个泵室(52)，其一端装有雾化器喷嘴的支撑体(53)。支撑体内是喷嘴体(54)及一个滤器(55)。固定在锁定机制的从动凸缘(56)中的筒状活塞(57)部分突入泵室的柱体内。筒状活塞末端备有一个阀体(58)。利用密封装置(59)密封筒状活塞。在外壳上方部分内的是制动件(60)，于弹簧松弛时其上紧靠从动凸缘。在从动凸缘上的是止动器(61)，当弹簧拉紧时，从动凸缘紧靠其上。弹簧拉紧后，锁定件(62)可在外壳上方部分的止动器(61)及支撑器件(63)间移动。启动钮(64)连接至锁定件。外壳上方部分终止在出口件(65)，并利用可置其上的保护盖(66)密封。
有压缩弹簧(68)的弹簧室(67)，可通过定位销(69)旋转地装在外壳上方部分，并旋转轴承，外壳下方部分(70)推向弹簧室。于弹簧室内的是可供要雾化流体(72)的可交换的贮存容器(71)。贮存容器利用塞子(73)密封，通过这筒状活塞可突入贮存容器内，并将末端浸入流体内(供应活性物质溶液)。
机械计算器的主轴(74)装在弹簧室的盖子上。面向外壳上方部分的主轴末端是驱动小齿轮(75)。滑动部分(76)则位于主轴上。
上述的雾化器适于雾化本发明的气雾剂制剂，以产生适于吸入的气雾剂。
若本发明的制剂利用上述的技术(Respimat)喷雾，所输送的剂量应相当于吸入器所有操作的至少97％，优选至少98％中，此量的宽限度不超过25％，优选20％(喷雾启动)。优选的是，在每次启动下，可以输送5及30毫克之间；最好在5及20毫克间的确定量的制剂。
然而，本发明的制剂，也可利用如上述以外的吸入器而喷雾，如喷射蒸汽吸入器。
因此，在另一方面，本发明是有关上述呈无推进剂的可吸入液剂或悬液剂的医药制剂，结合适于这些制剂投药的装置，优选是配合Respimat。优选地，本发明是有关无推进剂的可吸入液剂或悬液剂，其特征在于依据本发明的活性物质1及2的组合物，并配合已知名为Respimat的装置。此外，本发明是有关上述供吸入的装置，优选是Respimat，特征在于其中含有如上所述，依据本发明的无推进剂的可吸入液剂或悬液剂。
依据本发明的无推进剂的可吸入液剂或悬液剂，可呈浓缩物或即可使用的无菌可吸入的液剂或悬液剂，以及上述经设计用于Respimat中的液剂及悬液剂。即可用的制剂可由浓缩物所产生，如加入等渗的盐水溶液。即可用的无菌制剂，可利用能量-操作的固定式或可携带式喷雾器进行投药，它通过超声波或用文氏管(Venturi)原则或其他原理的压缩空气，可产生可吸入的气雾剂。
因此，在另一方面，本发明是有关如上述呈无推进剂可吸入液剂或悬液剂的药物组合物，其呈浓缩物或即可使用的无菌制剂型式，并配合以适于投予这些液剂的装置，其特征在于装置是一种由能量-操作的独立式或可携带式喷雾器，其中利用超声波或文氏管原理或其他方法的压缩空气来产生可吸入的气雾剂。
实施方式以下实施例用于更详细说明本发明，但不限制本发明范围于以下具体实例中。
起始物质为了制备在本发明范围内提及的并现有技术中尚未知晓的化合物2I)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-{3-[4-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉166毫克丙烯酸及0.77毫升三乙胺于10毫升四氢呋喃的混合物，在干冰/丙酮冷却浴中冷却至-50℃，再混合175微升丙烯酰氯于4毫升四氢呋喃中的溶液。反应混合物在此温度下搅拌45分钟。再于20分钟内滴加427毫克的6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-{3-[4-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉在10毫升四氢呋喃中的溶液。再使反应混合物缓缓加温至0℃，在此温度下搅拌至反应完全。再与冰水混合，此时可形成粘稠的沉淀物。之后以乙酸乙酯/甲醇充分萃取数次。合并的有机相以饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发干。微黄树脂状粗制产物在硅胶柱上层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)为淋洗剂。
产率148毫克(理论值的31％)Rf值0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水90∶10∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝567，569[M-H]+。
以下化合物可类似于1)而获得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]哌嗪-1-基}乙氧基}-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉Rf值0.46(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝581，583[M-H]+II)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉0.47毫升三乙胺在氮气氛下加至101毫克丙烯酸在5毫升的四氢呋喃中。此混合物在干冰/丙酮冷却浴中冷却至约-50℃，并混合119毫克的丙烯酰氯于3毫升四氢呋喃中，这时可形成无色的沉淀物。悬浮液在此温度下再搅拌1小时。再于-55℃下逐滴加入240毫克的6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-喹唑啉于7毫升四氢呋喃中的溶液。使反应混合物缓缓加热至-30℃。1小时左右后，干冰/丙酮冷却浴换成冰/氯化钠冷却浴。再使反应混合物达到0℃。一旦反应完全后，反应混合物与水及二氯甲烷混合，以氢氧化钠溶液使呈碱性。分出的水相以二氯甲烷及少量甲醇再次萃取。混合的有机萃取物以水洗，干燥并蒸发至干。留下黄色树脂，其再经硅胶柱层析，以二氯甲烷/甲醇(98∶2)作为淋洗剂。所要的产物以少量叔丁基甲基醚搅拌，细晶状沉淀物抽吸过滤，以叔丁基甲基醚再次洗涤并于50℃的真空下干燥。
产率160毫克(理论值的60％)Rf值0.42(硅胶，二氯甲烷/甲醇90∶5)质谱(ESI+)m/z＝526，528[M-H]+。
以下化合物可类似于II)而获得1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉Rf值0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)质谱(ESI+)m/z＝498，500[M-H]+2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉Rf值0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)质谱(ESI+)m/z＝550，552[M+Na]+3)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝526，528[M-H]+III)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉0.67毫升草酰氯及1滴二甲基甲酰氨，在环境温度下加至640毫克4-溴-2-丁烯酸于10毫升二氯甲烷的溶液中。反应混合物在环境温度下再搅拌30分钟，直到气体产生结束。产生的酰基氯真空下利用旋转蒸发器大多可自溶剂中移除。之后，粗制产物溶于10毫升二氯甲烷中，并在冰浴冷却下逐滴加至1.00克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及1.60毫升Hunig碱在50毫升四氢呋喃中的混合物中。反应混合物在冰浴中搅拌1.5小时，在环境温度下再2小时。之后加入2.90毫升二乙胺，且混合物在环境温度下搅拌2.5天，为完成，反应混合物过滤，且滤液蒸发至干。烧瓶中的残留物在硅胶柱上层析纯化，以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)为淋洗剂。
产率550毫克(理论值的40％)熔点114℃质谱(ESI+)m/z＝498，500[M+H]+以下化合物可类似于III)而获得
1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.53(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)质谱(ESI+)m/z＝510，512[M-H]+2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧在-喹唑啉熔点137℃质谱(ESI+)m/z＝470，472[M+H]+3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.37(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)质谱(ESI+)m/z＝488[M+H]+4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉Rf值0.35(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)质谱(ESI+)m/z＝502[M+H]+IV)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(乙氧羰基)甲基]-N-甲氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-甲氧基-喹唑啉0.86毫升草酰氯及1滴二甲基甲酰胺，在环境温度下加至842毫克4-溴-2-丁烯酸于15毫升二氯甲烷的溶液中。反应混合物在环境温度下再搅拌1小时，直到气体的产生结束为止。所形成的酰基氯在真空下用旋转蒸发器进一步除去。之后，粗制产物以10毫升二氯甲烷溶解，再于5分钟内滴加至1.0克6-氨基-4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-喹唑啉及2.0毫升Hunig碱于50毫升四氢呋喃的混合物中，同时以冰浴冷却。反应混合物再搅拌2小时，同时以冰浴冷却，之后在环境温度下再搅拌2小时。之后加入6.7毫升Hunig碱，5.48克肌氨酸乙酯盐酸盐，及3毫升二甲基甲酰胺，全部再于环境温度下搅拌过夜。为完成，反应混合物在真空下用旋转蒸发器蒸发至干，且烧瓶内的残留物分配在75毫升乙酸乙酯及75毫升水中。有机相以水及饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发至干。粗制产物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(20∶1)层析纯化。
产率326毫克(理论值的20％)
熔点122-124℃质谱(ESI+)m/z＝464[M+H]+。
以下化合物可类似于IV)而获得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.62(氧化铝，环己烷/乙酸乙酯1∶1)质谱(ESI+)m/z＝627，629[M]+V)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉950毫克的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(乙氧羰基)甲基]-N-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及195微升的甲烷磺酸，于10毫升乙腈中，回流约4小时。为完成，反应混合物在冰水浴中冷却并与75毫升乙酸乙酯及25毫升饱和的碳酸氢钠溶液混合，再剧烈搅拌10分钟。有机相分出，以饱和的碳酸氢钠及饱和的氯化钠溶液洗涤，再于硫酸镁上干燥。溶剂于真空下蒸馏，留下棕色泡沫状物。
产率610毫克(理论值的69％)Rf值0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)质谱(ESI+)m/z＝570，572[M+H]+。
VI)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉700毫克4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(叔丁氧羰基)甲基]-N-((S)-2-羟基-丙-1-基)-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及228毫克的对-甲苯磺酸水合物于20毫升乙腈中的混合物，回流5小时。再加200毫克的对-甲苯磺酸水合物，且混合物再次回流5小时，为完成，反应混合物蒸发至干，烧瓶的残留物分配在乙酸乙酯及饱和的碳酸钠溶液之间。有机相分出，以饱和的碳酸钠，水及饱和的氯化钠溶液洗涤，于硫酸镁上干燥并蒸发至干。油性残留物与15毫升的乙醚共搅拌以结晶。
熔点173-175℃质谱(ESI+)m/z＝540，542[M+H]+。
以下化合物可类似于VI)而获得(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)质谱(ESI+)m/z＝540，542[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(反应是与甲烷磺酸于乙腈中进行)Rf值0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)质谱(ESI+)m/z＝556，558[M+H]+VII)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉90微升甲烷磺酸加至380毫克的4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(2-{N-[(叔丁氧羰基)甲基]-N-((S)-2-羟基-丙基)-氨基}-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉于8毫升乙腈之中。反应混合物回流约3小时，加入另一份甲烷磺酸，并继续回流，直到反应完全为止。为完成，反应混合物以乙酸乙酯稀释，再以饱和的碳酸氢钠溶液及饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，并于真空下至干。烧瓶残留物与二乙醚搅拌并抽吸过滤。可得呈白色固体的标题化合物。
产率280毫克(理论值的85％)熔点190℃质谱(ESI+)m/z＝485，487[M-H]+。
以下化合物可类似于VII)而获得(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(反应是与三氟醋酸于乙腈中进行)熔点212-213℃质谱(ESI+)m/z＝461，463[M+H]+。
VIII)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉4.70毫升草酰氯逐滴加至4.50克溴巴豆酸于60毫升二氯甲烷中的溶液中。之后加1滴的N，N-二甲基甲酰氨。约30分钟后，氯体的产生停止且反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干。粗制的溴巴豆酰基氯溶于30毫升二氯甲烷中，再逐滴加至7.00克4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氨基-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及10.20毫升Hunig碱于150毫升四氢呋喃中的溶液，同时以冰浴冷却。反应混合物于冰浴冷却下搅拌约1.5小时，再于环境温度下约2小时。之后加入5.20克N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基胺，且反应混合物在环境温度下搅拌过夜。为完成，将之以二氯甲烷稀释，并以水充分洗涤。有机相在硫酸镁上干燥并蒸发至干。粗制产物在硅胶柱上以乙酸乙酯，继之以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)为洗脱剂而层析纯化。
产率5.07毫克(理论值的51％)质谱(ESI+)m/z＝572，574[M-H]+Rf值0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)以下化合物可类似于VIII)而获得(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝482，484[M-H]+Rf值0.11(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)(2)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝532[M-H]+Rf值0.40(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝502[M-H]+Rf值0.20(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-1-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝488[M-H]+Rf值0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)(5)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝514[M-H]+Rf值0.15(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)(6)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝486，488[M+H]+(7)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝486，488[M+H]+Rf值0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇5∶1)(8)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝528，530[M-H]+Rf值0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)(9)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝508，510[M-H]+熔点140℃(10)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝500，502[M+H]+熔点110-112℃(11)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝500，502[M+H]+Rf值0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水90∶10∶0.1)下面描述本发明的含有二种组份1及2的特别优选的制剂，并不限本发明的核心。
制剂实施例可吸入粉剂1)
2)
3)
权利要求
1.一种药物制剂，其特征在于其含有一种或多种式1的抗胆碱能剂 其中X-表示有一个负电荷的阴离子，优选是选自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，磷酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐中的阴离子，并组合一种或多种的EGFR激酶抑制剂2，视所需呈对映体，对映体的混合物或其外消旋物型式，视所需呈溶剂化物或水合物型式，以及视所需加入医药上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于活性物质1及2可以是一起在单一的剂型中或在二个分开的剂型中存在。
3.根据权利要求1或2中任一项的药物制剂，其特征在于式1化合物中X-是一个负电荷阴离子，它选自氯化物，溴化物，对-甲苯磺酸盐及甲烷磺酸盐中的阴离子。
4.根据权利要求1至3中任一项的药物制剂，其特征在于式1化合物中X-表示溴化物。
5.根据权利要求1至4中任一项的药物制剂，其特征在于2是选自下列4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氟-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，西妥曼布(cetuximab)，司徒曼布(Trastuzumab)，ABXˉEGF及Mab ICR-62，视所需呈其生理上可接受的酸加成盐型式。
6.根据权利要求1至5中任一项的药物制剂，其特征在于2是选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[{4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-二甲氨基-环己基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，视所需呈其生理上可接受的酸加成盐型式。
7.根据权利要求1至6中任一项的药物制剂，其特征在于2是选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧羰基)-乙基]-N-[(乙氧羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉中，视所需呈其生理上可接受的酸加成盐型式。
8.根据权利要求1～7中任一项的药物制剂，其特征在于1及2的重量比例在是1∶300至60∶1范围中，优选是1∶200至30∶1。
9.根据权利要求1～8中任一项的药物制剂，其特征在于一次单一投药相当于活性物质1及2组合物的1000至100,000微克，优选1500至50,000微克的剂量。
10.根据权利要求1～9中任一项的药物制剂，其特征在于其是适于吸入的制剂型式。
11.根据权利要求10的药物制剂，其特征在于其是一种选自可吸入粉末，含推进剂的计量式气雾剂及无推进剂的可吸入液剂或悬液剂的制剂。
12.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于其是一种可吸入粉末，其含有1及2并掺和适合的生理上可接受的赋形剂，该赋形剂选自单糖，双糖，寡及多醣，多元醇，盐类，或这些赋形剂的混合物。
13.根据权利要求12的药物制剂，其特征在于赋形剂有高达250微米的最大平均粒子大小，优选是介于10及150微米之间。
14.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于其是一种可吸入粉末，且仅含活性物质1及2作为其组份。
15.一种胶囊，其特征在于它们含有根据权利要求12，13或14的可吸入粉末。
16.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于其是一种含有推进剂的可吸入气雾剂，其中含有呈溶解或分散型式的1及2。
17.根据权利要求16的含推进剂气体的吸入气雾剂，其特征在于其含有充作为推进剂气体的碳氢化物，如正-丙烷，正-丁烷或异丁烷或卤代烃，如氯化及/或氟化的甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，环丙烷或环丁烷的衍生物。
18.根据权利要求17的含推进剂气体的吸入气雾剂，其特征在于推进剂气体是TG11，TG12，TG134a，TG227或其混合物，优选是TG134a，TG227或其混合物。
19.根据权利要求16，17或18的含推进剂气体的吸入气雾剂，其特征在于其视所需含有一种或多种的其他组份，它选自助溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧化剂，润滑剂及用于调整pH的制剂中。
20.根据权利要求16～19中之一的含推进剂气体的吸入气雾剂，其特征在于其可含有高达5 wt.％的活性物质1及/或2。
21.根据权利要求11的药物制剂，其特征在于其是一种无推进剂的可吸入溶液或悬浮液，其中含有水，乙醇或水及乙醇的混合物作为溶剂。
22.根据权利要求21的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于pH是2-7，优选2-5。
23.根据权利要求22的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于pH是使用选自下列的酸调节盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，丁二酸，富马酸，醋酸，甲酸及丙酸或其混合物。
24.根据权利要求21～23中之一的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于其视所需可含有其他的助溶剂及/或赋形剂。
25.根据权利要求24的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于作为助溶剂组份，它含有羟基或其他极性基团，如醇类，特别是异丙醇，甘醇类-特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。
26.根据权利要求24或25的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于其含有作为赋形剂的表面活性剂，稳定剂，络合剂，抗氧化剂及/或保藏剂，芳香剂，药理上可接受的盐类及/或维生素等。
27.根据权利要求26的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于其含有作为络合剂的乙底酸或乙底酸盐，优选是乙底酸钠。
28.根据权利要求26或27的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于其含有作为抗氧化剂的选自抗坏血酸，维生素A，维生素E及生育酚的化合物。
29.根据权利要求26，27或28的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于其含有作为保藏剂的，选自氯化十六烷基吡啶鎓，氯苄烷铵，苯甲酸及苯甲酸盐的化合物。
30.根据权利要求24～29中之一的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于，除了活性物质1及2及溶剂外，其仅含氯苄烷铵及乙底酸钠。
31.根据权利要求24～29中之一的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于，除了活性物质1及2及溶剂外，其仅含氯苄烷铵。
32.根据权利要求21～31中之一的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于其是一种浓缩物或一种无菌即可使用的可吸入溶液或悬浮液。
33.一种根据权利要求15的胶囊在吸入器中的用途，优选是在手持吸入器中的用途。
34一种根据权利要求21～31中之一的可吸入溶液的用途，它用于一种在WO 91/14468的吸入器或一种在WO 97/12687的图6a和6b中所描述的吸入器中进行喷雾的用途。
35.一种根据权利要求32的可吸入溶液的用途，它用于能量操作的独立式或可携式喷雾器中供喷雾，可吸入的气雾剂是藉助于超声波或依据文氏管(Venturi)原理或其他原则的压缩空气而产生。
36.一种根据权利要求1～32中之一的组合物的用途，它用于制备治疗呼吸道的炎症和/或阻塞性疾病用的药物。
全文摘要
本发明是有关基于新的抗胆碱能剂及EGFR激酶抑制剂的新颖药物组合物，其制法，以及其在治疗吸呼道疾病中的用法。
文档编号A61K45/06GK1665539SQ03816137
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月26日 优先权日2002年7月9日
发明者米歇尔·佩雷特, 克里斯托弗·J·M·米德, 迈克尔·P·皮珀, 伯吉特·琼 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司