专利名称：基于抗胆碱能剂和egfr激酶抑制剂的新颖药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于基于抗胆碱能剂和EGFR激酶抑制剂的新颖药物组合物、其制备方法及其在治疗呼吸疾病中的用途。
发明内容
本发明是关于基于抗胆碱能剂和EGFR激酶抑制剂的新颖药物组合物、其制备方法及其在治疗呼吸疾病中的用途。
令人惊奇的是在治疗呼吸道的炎症和/或障碍性疾病中，将一种或多种，优选是一种抗胆碱能剂与一种或多种，优选是一种EGFR激酶抑制剂一起使用，可观察到一种未曾预期的有利于治疗的效果，尤其是一种协同效果。鉴于这种协同效果，根据本发明的药物组合物比以一般用于单药治疗的单个化合物可以使用更小的剂量。
根据本发明的活性物质的组合令人惊奇的发现具有其活性快速开始并活性的长久持续两种特性。这对于病患者一旦在施用该组合物时感到舒适是非常重要的，因为在一方面会使其感到快速改善其症状，而另一方面基于该药物的长效只需要每日施用一次。
这些效果在该活性物质以单一活性物质制剂同时施用和当两种活性物质以分开的制剂相继施用时都观察到。根据本发明优选是以单一制剂同时施用两种活性成分。
本发明的范围中，抗胆碱剂1是指优选选自替托品(tiotropium)盐、溴乙东莨菪碱(oxitropium)盐或异丙基托品(ipratropium)盐的盐类，其中以替托品盐尤佳。在以上提到的盐中，阳离子替托品、溴乙东莨菪碱、异丙基托品是具药理活性的成分。在本发明范围内，对上述阳离子是用编号1′来表示。任何涉及化合物1自然也包括涉及成分1′替托品、溴乙东莨菪碱、异丙基托品。
盐1一词用于本发明范围中是指包含除了替托品、溴乙东莨菪碱、异丙基托品外，还有作为对应离子(阴离子)的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、或甲基硫酸盐。在本发明范围中，对于所有的盐1而言甲磺酸盐、氯化物、溴化物、碘化物是优选的，而以甲磺酸盐和溴化物尤其重要。根据本发明特别重要的是选自溴化替托品、溴化溴乙东莨菪碱和溴化异丙基托品的盐1。溴化替托品为尤佳。呈晶体的单水合物形式的溴化替托品尤为重要。
在本发明的范围中，EGFR激酶抑制剂(本说明书下文称为2)优选是指选自以下的化合物4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-4(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-码啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗林-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔-苯基)氨基]-6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯基[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[(3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基)氨基]-6-(5-{[(2-甲磺基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、塞徒曼布(Cetuximab)、司徒曼布(Trastuzumab)、ABX-EGF和Mab ICR-62。
优选的EGFR激酶抑制剂2是选自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-码啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗林-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基]-氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-二甲氨基环己基)氨基]-嘧啶并[5，4-d]嘧啶或4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。
特别优选的EGFR激酶抑制剂2是选自以下4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。
在本发明范围内，任何涉及EGFR激酶抑制剂2也包括涉及任何其可能存在的药物上可接受的酸加成盐。
可从2形成的生理或药理上可接受的酸加成盐是指本发明药物上可接受的盐，其选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸的盐。根据本发明，选自乙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐的化合物2的盐是优选的。
根据本发明的1和2的药物组合物优选是以吸入法给药。包装在适宜胶囊(吸入囊)中的适当的可吸入粉末可使用适当的粉末吸入器进行施用。或者，药物可通过使用适当的可吸入气雾剂进行吸入。这也包括含有例如HFA134a、HFA227或其混合物作为推进气体的粉末状吸入气雾剂。该药物也可使用包含1或2的药物组合物的适当溶液进行吸入。
因此，在一方面，本发明是关于含有1和2的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及含有一种或多种盐1和一种或多种化合物2的药物制剂，1和2视需要可呈其溶剂合物或水合物的形式。该活性物质可以组合成单一制剂或包含在两种分开的制剂中。根据本发明在单一制剂中包含活性物质1和2的药物制剂是优选的。
在再一方面，本发明是涉及除了医疗上有效量的1和2以外还含有药物上可接受的载剂或助剂的药物制剂。本发明的另一项优选的方面是涉及除了医疗上有效量的1和2外不含有任何药物上可接受的助剂的药物制剂。
本发明也涉及1和2在制备含有医疗上有效量的1和2的药物组合物中的用途，以治疗呼吸道的炎症和或障碍性疾病尤其是对于气喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，以及其并发症如肺高压，以及过敏性和非过敏性的鼻炎，若从医疗观点而言以同时或相继的方式施用与使用EGFR激酶抑制治疗并无禁忌。
本发明也涉及有医疗上有效量的1和2的药物制剂以同时或相继方式治疗呼吸道的炎症和或阻塞性疾病尤其是对于气喘或慢性的阻塞性肺病(COPD)，以及其并发症如肺高压，以及过敏性和非过敏性的鼻炎的用途，若从药疗观点而言以同时或相继的方式施用以EGFR激酶抑制剂治疗并无禁忌。
在本发明的1和2的活性物质组合物中，成分1和2可以以其对映体、对映体混合物的形式或外消旋体的形式存在。
其中活性物质1和2可用于本发明的活性物质组合物的比率是可变的。活性物质1和2可以以其溶剂合物或水合物的形式存在。视化合物1和2的选择，可用于本发明范围的重量比率可根据各种化合物的不同的分子量及其不同的效果而有不同。通常，根据本发明的药物组合物可包含重量比从1∶800到20∶1优选是1∶600到10∶1的化合物1和2。在特别优选的药物组合物中包含替托品盐作为化合物1和一种选自以下化合物作为EGFR激酶抑制剂24-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，1和2的重量比范围优选是其中的替托品盐1′和2以1∶500到5∶1，优选是1∶450到1∶1，最好是以1∶400到1∶100的范围存在。
举例并对本发明的范围没有限制的条件下，根据本发明的优选的1和2组合物其中替托品1′和EGFR激酶抑制剂2，含有以下重量比1∶200，2∶205，1∶210，1∶215，1∶220，1∶225，1∶230，1∶235，1∶240，1∶245，1∶250，1∶255，1∶260，1∶265，1∶270，1∶275，1∶280，1∶285，1∶290，1∶295，1∶300，1∶305，1∶310，1∶315，1∶320，1∶325，1∶330，1∶335，1∶340，1∶345，1∶350。
根据本发明包含1和2的组合物的药物组合物通常的使用，要使1和2可以在1000至100000微克，优选1500至50000微克，更好2000至10000微克，甚至更好2500至7500微克的剂量中一起存在。例如根据本发明的1和2组合物含有替托品(tiotropium)1′和EGFR激酶抑制剂2要使每一单剂的总剂量为2500微克，2550微克，2600微克，2650微克，2700微克，2750微克，2800微克，2850微克，2900微克，2950微克，3000微克，3050微克，3100微克，3150微克，3200微克，3250微克，3300微克，3350微克，3400微克，3450微克，3500微克，3550微克，3600微克，3650微克，3700微克，3750微克，3800微克，3850微克，3900微克，3950微克，4000微克，4050微克，4100微克，4150微克，4200微克，4250微克，4300微克，4350微克，4400微克，4450微克，4500微克，4550微克，4600微克，4650微克，4700微克，4750微克，4800微克，4850微克，4900微克，4950微克，5000微克，5050微克，5100微克，5150微克，5200微克，5250微克，5300微克，5350微克，5400微克，5450微克，5500微克，5550微克，5600微克，5650微克，5700微克，5750微克，5800微克，5850微克，5900微克，5950微克，6000微克，6050微克，6100微克，6150微克，6200微克，6250微克，6300微克，6350微克，6400微克，6450微克，6500微克，6550微克，6600微克，6650微克，6700微克，6750微克，6800微克，6850微克，6900微克，6950微克，7000微克，7050微克，7100微克，7150微克，7200微克，7250微克，7300微克，7350微克，7400微克，7450微克，7500微克或类似。这些提出的每单剂剂量不应被认为限制在明确指出的数值上，其只不过是通过实例而公开。显然地，在这些数值左右移动范围在大约±25微克以内者也都被这些以实施方式提出的数值所覆盖。在这些剂量范围中，活性物质1′和2可以以上述的重量比存在。
举例并不限制本发明的范围于实例，根据本发明的1和2组合物包含替托品(tiotropium)1′和EGFR激酶抑制剂2的量要使得每一单剂中有5微克1′和2500微克2、5微克1′和3000微克2、5微克1′和3500微克2、5微克1′和4000微克2、5微克1′和4500微克2、5微克1′和5000微克2、5微克1′和5500微克2、5微克1′和6000微克2、5微克1′和6500微克2、5微克1′和7000微克2、10微克1′和2500微克2、10微克1′和3000微克2、10微克1′和3500微克2、10微克1′和4000微克2、10微克1′和4500微克2、10微克1′和5000微克2、10微克1′和5500微克2、10微克1′和6000微克2、10微克1′和6500微克2、10微克1′和7000微克2、18微克1′和2500微克2、18微克1′和3000微克2、18微克1′和3500微克2、18微克1′和4000微克2、18微克1′和4500微克2、18微克1′和5000微克2、18微克1′和5500微克2、18微克1′和6000微克2、18微克1′和6500微克2、18微克1′和7000微克2、20微克1′和2500微克2、20微克1′和3000微克2、20微克1′和3500微克2、20微克1′和4000微克2、20微克1′和4500微克2、20微克1′和5000微克2、20微克1′和5500微克2、20微克1′和6000微克2、20微克1′和6500微克2、20微克1′和7000微克2、36微克1′和2500微克2、36微克1′和3000微克2、36微克1′和3500微克2、36微克1′和4000微克2、36微克1′和4500微克2、36微克1′和5000微克2、36微克1′和5500微克2、36微克1′和6000微克2、36微克1′和6500微克2、36微克1′和7000微克2、40微克1′和2500微克2、40微克1′和3000微克2、40微克1′和3500微克2、40微克1′和4000微克2、40微克1′和4500微克2、40微克1′和5000微克2、40微克1′和5500微克2、40微克1′和6000微克2、40微克1′和6500微克2、40微克1′和7000微克2而进行施用。
若使用其中1是溴化替托品的活性物质组合物作为本发明优选的1和2组合物，则如上述实例所特定指出的每一单剂所施用的活性物质1′和2的量等于以下所施用的1和2的量6微克1和2500微克2、6微克1和3000微克2、6微克1和3500微克2、6微克1和4000微克2、6微克1和4500微克2、6微克1和5000微克2、6微克1和5500微克2、6微克1和6000微克2、6微克1和6500微克2、6微克1和7000微克2、12微克1和2500微克2、12微克1和3000微克2、12微克1和3500微克2、12微克1和4000微克2、12微克1和4500微克2、12微克1和5000微克2、12微克1和5500微克2、12微克1和6000微克2、12微克1和6500微克2、12微克1和7000微克2、21.7微克1和2500微克2、21.7微克1和3000微克2、21.7微克1和3500微克2、21.7微克1和4000微克2、21.7微克1和4500微克2、21.7微克1和5000微克2、21.7微克1和5500微克2、21.7微克1和6000微克2、21.7微克1和6500微克2、21.7微克1和7000微克2、24.1微克1和2500微克2、24.1微克1和3000微克2、24.1微克1和3500微克2、24.1微克1和4000微克2、24.1微克1和4500微克2、24.1微克1和5000微克2、24.1微克1和5500微克2、24.1微克1和6000微克2、24.1微克1和6500微克2、24.1微克1和7000微克2、43.3微克1和2500微克2、43.3微克1和3000微克2、43.3微克1和3500微克2、43.3微克1和4000微克2、43.3微克1和4500微克2、43.3微克1和5000微克2、43.3微克1和5500微克2、43.3微克1和6000微克2、43.3微克1和6500微克2、43.3微克1和7000微克2、48.1微克1和2500微克2、48.1微克1和3000微克2、48.1微克1和3500微克2、48.1微克1和4000微克2、48.1微克1和4500微克2、48.1微克1和5000微克2、48.1微克1和5500微克2、48.1微克1和6000微克2、48.1微克1和6500微克2、48.1微克1和7000微克2。
若使用其中1指溴化替托品单水合物的活性物质组合物用作本发明的优选的1和2组合物，则如上述实例所指出的每一单剂所施用的活性物质1′和2的量等于以下所施用的1和2的量6.2微克1和2500微克2、6.2微克1和3000微克2、6.2微克1和3500微克2、6.2微克1和4000微克2、6.2微克1和4500微克2、6.2微克1和5000微克2、6.2微克1和5500微克2、6.2微克1和6000微克2、6.2微克1和6500微克2、6.2微克1和7000微克2、12.5微克1和2500微克2、12.5微克1和3000微克2、12.5微克1和3500微克2、12.5微克1和4000微克2、12.5微克1和4500微克2、12.5微克1和5000微克2、12.5微克01和5500微克2、12.5微克1和6000微克2、12.5微克1和6500微克2、12.5微克1和7000微克2、22.5微克1和2500微克2、22.5微克1和3000微克2、22.5微克1和3500微克2、22.5微克1和4000微克2、22.5微克1和4500微克2、22.5微克1和5000微克2、22.5微克1和5500微克2、22.5微克1和6000微克2、22.5微克1和6500微克2、22.5微克1和7000微克2、25微克1和2500微克2、25微克1和3000微克2、25微克1和3500微克2、25微克1和4000微克2、25微克1和4500微克2、25微克1和5000微克2、25微克1和5500微克2、25微克1和6000微克2、25微克1和6500微克2、25微克1和7000微克2、45微克1和2500微克2、45微克1和3000微克2、45微克1和3500微克2、45微克1和4000微克2、45微克1和4500微克2、45微克1和5000微克2、45微克1和5500微克2、45微克1和6000微克2、45微克1和6500微克2、45微克1和7000微克2、50微克1和2500微克2、50微克1和3000微克2、50微克1和3500微克2、50微克1和4000微克2、50微克1和4500微克2、50微克1和5000微克2、50微克1和5500微克2、50微克1和6000微克2、50微克1和6500微克2、50微克1和7000微克2。
根据本发明的1和2的活性物质组合物优选是通过吸入法施用。为此，必须使成分1和2制成可适用于吸入制剂的形式。可吸入制剂包括可吸入的粉末、含推进剂的计量气雾剂或无推进剂的可吸入溶液。根据本发明的含有1和2的活性物质组合物的可吸入粉末由活性物质自身组成或是包含活性物质与生理上可接受的助剂的混合物。在本发明的范围内，不含推进剂的可吸入溶液包括浓缩物或消毒的立即可使用的可吸入溶液。根据本发明的制剂包含1和2的活性物质组合物一起在单一制剂中，或在两种或三种分开的制剂中。在本发明的范畴中可使用的这些制剂将在说明书的下一部分更详细地说明。
A)包含本发明的1和2的活性物质组合物的可吸入粉末本发明的可吸入粉末可包含1和2本身或其与生理学上可接受的适当的助剂混合。
若该活性物质1和2是与生理学上可接受的适当助剂混合，可使用以下的生理学上可接受的适当助剂以制备这些本发明的可吸入粉末单醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双醣(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡醣和多醣(例如葡聚醣)，多醇类(例如山梨醇、甘露醇、木醣醇)、盐类(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些助剂的混合物。优选是使用单醣或双醣，而其中优选使用乳糖或葡萄糖，尤其但并非只是呈其水合物的形式。为了本发明的目的，乳糖是特别优选的助剂，而乳糖的单水合物是最佳的。
在本发明的可吸入粉末的范围内，助剂具有最大达250微米的最大平均颗粒大小，优选是10微米和150微米之间，最好是15微米和80微米之间。必要时添加平均颗粒大小为1微米至9微米的较细的助剂部分至以上所提的助剂中似乎是适宜的。这些较细的助剂也是选自本说明书的以上所列的可行的助剂中。最后，为了制备本发明的可吸入粉末，将优选是平均颗粒大小为0.5微米至10微米，更好是1微米至6微米的微粉化的活性物质1和2添加到助剂的混合物中。通过研磨和微粉化以及通过接着的成分混合而生产本发明的可吸入粉末的方法由现有技术中已知。根据本发明的可吸入粉末可以包含1和2两者的单一粉末混合物或以仅包含1或2的分开的可吸入形式进行制备和施用。
根据本发明的可吸入粉末可通过现有技术中已知的吸入器进行。本发明的可吸入粉末，除了1和2之外还含有生理上可接受的助剂，它可通过例如吸入器进行利用如US 4570630A所述的通过计量容器的供应器中输送单剂，或通过其他方法例如DE 36 25 685 A所描述的进行施用。优选的是除了1和2之外还包含生理上可接受的助剂的本发明的可吸入粉末是包装在胶囊中(以生产所谓的吸入囊)，而用于例如WO 94/28958所说明的吸入器中。
用于使用装入吸入囊的本发明药物组合物的特别优选的吸入器示于附
图1中。
这种用于将粉末状的药物组合物从胶囊吸入的吸入器(手动式吸入器)的特征在于一个含有两个窗口2、一个盖板3的壳体1，其中有空气入口，并且它通过一个滤网室4配有固定的滤网5，一个与盖板3连结的吸入室6，而在其上配有一个具有两个锐利销钉7的对着弹簧8的可旋转的按钮9，以及一个接口12，它通过轴10连接到壳体1盖板3和盖子11以使其能轻弹而开或关闭，而气孔13用于调节流动阻力。
若根据本发明的可吸入粉末以包装在胶囊(吸入器)中而优选用于上面所述的，包装到每一胶囊中的量为1-50毫克，优选是3-45毫克，最好是5-40毫克的可吸入粉末。根据本发明这些胶囊对每一单剂无论是以一起或分开的方式都包含本说明书上述的1′和2药剂。
B)包含活性物质1和2的组合物的含推进气体的吸入气雾剂根据本发明包含推进气体的吸入气雾剂可包含溶解在推进气体中或分散在其中的物质1和2。1和2可以分开的制剂存在或以单一制剂存在，其中1和2或为每一个都溶解、分散或仅该成分之一溶解，而另一种则为分散。可用于制备本发明的吸入气雾剂的推进气体在现有技术中已知的。适当的推进气体是选自烃类如正丙烷、正丁烷或异丁烷以及卤代烃类如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。因此以上提到的推进气体可以其自身或以其混合物使用。特别优选的推进气体是选自TG11、TG12、TG134a和TG227的卤化链烷烃衍生物。在上述卤化烃中，根据本发明TG134a(1，1，1，2四氟乙烷)和TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物为优选。
根据本发明的含推进剂的吸入气雾剂亦可包含其他成分如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分在现有技术中是已知的。
根据本发明的含推进气体的吸入气雾剂可包含至高5％重量的活性物质1和2。根据本发明的气雾剂包含例如0.002-5％重量，0.01-3％重量，0.015-2％重量，0.1-2％重量，0.5-2％重量或0.5-1％重量的活性物质1和/或2。
若活性物质1和/或2以分散形式存在，则活性物质优选的颗粒大小是具有至多10微米的平均颗粒大小，优选是0.1至5微米，最好是1至5微米。
以上所提到的本发明的含推进剂的吸入气雾剂可使用现有技术中已知的吸入器(MDIs＝计量剂量的吸入器)而施用。因此，另一方面，本发明是关于以上述含推进剂气雾剂形式且结合一种或多种适于施用这些气雾剂的吸入器的药物组合物。此外，本发明是关于其特征在于含有根据本发明上述包含推进气体的气雾剂的吸入器。本发明也关于装配有适当阀门且可用于适当吸入器并且包含一种上述本发明的包含推进气体的气雾剂的药筒。适当的药筒和用本发明的含推进气体的气雾剂装填入这些药筒的方法由现有技术已知。
C)包含本发明的1和2的活性物质组合物的不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液使用呈不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液形式的本发明的活性物质组合物是一种特别优选的方式。所使用的溶剂可以是水溶液的或醇类的，优选是乙醇溶液。该溶剂可为水本身或是水与乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例并不受限但是最大可达70的体积％，尤其是高达60体积％，而最好是30体积％。剩下的体积％是由水所构成。包含1和2(分开或在一起)的溶液或悬浮液用适当的酸调整pH为2到7，优选是2到5。pH可利用选自无机或有机酸的酸类来调节。适当的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和或磷酸。尤其适当的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸和硫酸。也可以使用已和该活性物质之一形成酸添加盐的酸。在有机酸中，抗坏血酸、富马酸与柠檬酸为较佳。若需要可使用上述酸的混合物，尤其是除了其酸化性质外还具有其他性质的例如增味剂、抗氧化剂或络合剂的酸，例如柠檬酸或抗坏血酸。本发明，以使用盐酸来调节pH为特佳。
根据本发明，在制剂中添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知的盐，乙二胺四乙酸钠作为稳定剂或络合剂并非必要。其他实施方案可包含这种化合物或这些化合物。在一项优选的实施方案中，乙二胺四乙酸钠的含量少于100mg/100ml，优选是少于500mg/100ml，最好是少于20mg/100ml。总之，以乙二胺四乙酸钠的含量为0至10mg/100ml的可吸入溶液为优选。
添加到本发明的不含推进剂的可吸入溶液中也可添加助溶剂和/或其他助剂。优选的助溶剂是含有羟基或其他极性基团的，例如醇类-尤其是异丙醇；二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。在本说明书中助剂和添加剂是指任何药理学上可接受的物质，其本身不是活性物质，但可与活性物质在生理学上可接受的溶剂中一起调配，以改善活性物质制剂的性质。优选是该物质没有药理作用，或不具有和所需疗法相关的药理作用，或至少不具有不希望的药理作用。这些助剂和添加物包括例如表面活性剂如大豆的卵磷脂、油酸、山梨聚糖酯，如聚山梨酸酯、聚乙烯吡咯酮、其他能保证或延长成品药物制剂保存期限的稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或保存剂、增味剂、维生素和或其他现有技术中已知的添加物。该添加物也包括生理学上可接受的盐如作为等渗剂的氯化钠。
优选的助剂包括例如抗氧化剂如抗坏血酸，只要其尚未被用于调节pH，维生素A、维生素E、生育酚和人体内类似的维生素与维生素前身。
保存剂可用于防止制剂免于被病原体污染。适当的保存剂是那些现有技术中已知的，尤其是氯化十六基吡啶、氯化苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如现有技术中已知浓度的苯甲酸钠。以上提到的保存剂优选是以至多50mg/100ml，最好是以5和20mg/100ml的浓度存在。
优选的制剂除溶剂水和活性物质1和2的组合物之外，仅包含氯苄烷胺和乙二胺四乙酸钠。在另一优选的实施方案中则没有乙二胺四乙酸钠。
根据本发明的不含推进剂的可吸入溶液尤其是使用能在数秒内喷雾所需治疗剂量的少量液体制剂以产生适于治疗吸入的气雾剂的吸入器。本发明范围内，优选的喷雾器是在一次喷雾动作中能将少于100微米，较好是少于50微升，更好是20和30微升间的活性物质喷雾以形成平均颗粒大小少于20微米，较好是少于10微米的气雾剂，这样使得气雾剂的可吸入部分相当于治疗上的有效量。
这种不含推进剂的输送计量量的吸入用液体药物制剂的装置说明于例如国际专利申请案WO 91/14468和WO 97/12687(请尤其参考附图6a和6b)。所说明的喷雾器(装置)以Respimat的商品名周知。
这种喷雾器(Respimata)可以有利地使用以产生根据本发明含有活性物质1和2组合物的可吸入气雾剂。因为其圆柱体状和小于9cm到15cm长与2cm到4cm宽的手持大小，这种装置可被病患者随时携带。该喷雾器使用高压通过小喷嘴喷洒出限定体积的药物制剂，而产生可吸入的气雾剂。
优选的雾化器基本上包含了一个上外壳部分、一个泵室、一个喷嘴、一个锁定机制、一个弹簧外壳、一个弹簧和一个贮存用容器，其特征为-固定在上外壳部分且在一端包含一个具有喷嘴的喷嘴体或配置喷嘴的泵室，-具有阀门的中空柱塞，-功率输出突缘，其中固定中空柱塞且其位在上壳体部分，-位在上壳体部分的锁定机制，-具有弹簧包含其中的弹簧壳体，其通过旋转轴承而可旋转地装设在上壳体，-以轴向装在弹簧壳体上的下壳体部分。
具有阀门的中空柱塞相当于公开在WO 97/12687中的装置。它部分凸入泵小室的圆柱体内且在圆柱体中为可轴向移动。尤其参考附图1至4，特别是附图3，以及本说明书的相关部分。具有阀门的中空柱塞会以其高压端在弹簧启动的时刻在液体上释出5至60Mpa(大约50至600巴)，优选10至60Mpa(大约100至600巴)的压力，而该液体就是经计量量的活性物质溶液。每次喷雾以10至50微升的体积是较佳的，而10至20微升的体积更佳，并且15微升的体积是最佳的。
该阀门优选是装设在面对活门体的中空柱塞的末端。
喷嘴体中的喷嘴优选是显微结构，即以显微技术生产的。显微结构阀门体公开于例如WO-94/07607；列入本说明书中作为参考，尤其是其中的附图1和相关的说明。喷嘴体包含例如稳固地连接在一起的两张玻璃和或硅片，至少其中之一具有一个或多个连结喷嘴入口端到喷嘴出口端的显微结构管道。在喷嘴出口端至少有一个圆形或非圆形的开口；2至10微米深和5至15微米宽，该深度优选是4.5至6.5微米而长度优选是7至9微米。
在多个喷嘴开口的情形中，优选是两个喷嘴，喷嘴体中喷嘴的喷洒方向可彼此平行延伸或朝喷嘴开口的方向相互倾斜。在出口端具有至少两个喷嘴开口的喷嘴体中，喷洒的方向可相互成20°至160°的角度，优选是60°至150°，最好是80°至100°。喷嘴开口优选是以10至200微米的间距排列，更好是10至100微米的间距，最好是30至70微米的间距。50微米的间距为最佳。因此喷洒的方向可在喷嘴开口的附近相遇。
液体药物制剂以具有至高达600巴较好是200至300巴的进入压力，冲击喷嘴体，且通过喷嘴口雾化成可吸入的气雾剂。气雾剂的优选颗粒或液滴大小至多达20微米，优选是3至10微米。
锁定机制含有一个弹簧，优选是一个圆柱体的螺旋压缩弹簧，作为机械能的储存器。该弹簧作用在作为跳跃件的动力突缘上，该弹簧的移动是通过锁定元件的位置来测定的。动力突缘的移动受到上方与下方定位器精密地限制。该弹簧优选是通过一个动力加强的齿轮，例如一个螺旋推入齿轮，通过上壳体部分逆着下壳体中的弹簧小壳体旋转时所产生的外转矩而拉紧。在这种情形中，上壳体部分和动力突缘具有单一或多个楔形齿轮。
具有保证锁定表面的锁定件是安置在环绕动力启动突缘的环上。其包含例如固有的径向弹性而可变形的塑料环或金属环。该环是安置在与雾化器的轴成直角的平面上。在弹簧拉紧后，该锁定件的锁定表面移入动力突缘的路径并防止弹簧松弛。该锁定件是通过一个按钮来启动。该启动按钮与锁定件连接或偶联。为了启动锁定机制，该启动按钮平行移动到环状平面，优选是进入该雾化器；这引起可变形环在环状平面中变形。构建锁定件机制的详细内容在WO 97/20590中给出。
下壳体部分以轴向推过弹簧壳体并且覆盖住支架、转轴的驱动和液体的贮存容器。
当雾化器启动时，上壳体部分相对于下壳体部分旋转，而下壳体部分则带着弹簧壳体一起。弹簧因而被螺旋推进齿轮组压缩而拉紧，并且该锁定机制自动啮合。旋转的角度优选是360度的完整数目的部分，例如180度。在弹簧拉紧的同时，位在上壳体的动力启动部分以某个距离移动，而中空的活塞则退回泵室的圆柱体中，因而一些液体从贮存容器中吸出而进入到喷嘴前的高压室中。
若需要，可将一些含有待雾化液体的可替换贮存容器一个接一个推进雾化器中并连续使用。该贮存容器包含根据本发明的水性气雾剂制剂。
该雾化过程是通过轻轻压在启动钮而起始的。因此，该锁定机制打开动力件的通路。拉紧的弹簧把活塞推入泵小室的圆柱体中。该液体以雾化形式离开雾化器的喷嘴。
更详细的构建揭示于PCT申请案WO 97/12683和WO 97/20590，在本说明书中列为参考资料。
雾化器(喷雾器)的组件是由适用于其目的的材料所构成。若操作许可，则该雾化器的壳体以及其他部件优选由塑料制成，例如通过注射成型。为了药物的目的，使用生理学上安全的材料。
附在本专利申请的附图2a/b与WO 97/12687的附图6a/b完全相同，其表示可有利地用于吸入本发明的水性气雾剂制剂的喷雾器(Respimat)。
附图2a表示具有拉紧弹簧的雾化器的整个纵向切面，而附图2b是表示具有松弛弹簧的雾化器的整个纵向切面。
上壳体部分51包含泵小室52，其末端装有雾化器喷嘴的支架53。在支架中的是喷嘴体54和滤器55。固定在锁定机制的动力突缘56的中空活塞57部分凸入泵小室的圆柱体中。中空活塞末端带有阀体58。该中空活塞是通过密封垫59封住。在上壳体部分中的是塞子60，当弹簧松弛时，其上的驱动突缘就毗连。在驱动突缘上的是制动器61，当弹簧拉紧时驱动突缘就会在制动器上毗连。弹簧拉紧后，该锁定件62移动到制动器61和上壳体部分中的支架63之间。启动钮64是连接到锁定件上。上壳体部分在出口件65处终止，并且通过可置放在其上的保护盖66将其封住。
通过咬住凸耳(snap-in lugs)69和旋转轴承使具有压缩弹簧68的弹簧壳体67可旋转地装在上壳体部分。将下壳体部分70推越弹簧壳体。在弹簧壳体内是要雾化液体72的可替换贮存容器71。将贮存容器用塞子73封住，经过塞子将中空活塞能插入贮存容器中并且将其末端浸在该液体中(活性物质溶液的供应)。
用于机械计数装置的转轴74装在弹簧壳体的盖子里，在面向上壳体部分的转轴末端是驱动小齿轮75。滑动器76位于转轴上。
上述喷雾器适用于喷雾本发明的气雾剂制剂以产生适用于吸入的气雾剂。
若根据本发明的制剂是使用上述的方法(Respimat)进行喷雾，其输送量应相当于一个设定量，在至少97％而优选是至少98％的吸入器的所有操作(喷洒动作)中，允许偏差不大于该量的25％，优选是20％。优选的是在每一动作中输送5和30毫克之间的制剂，最好是5和20毫克之间的制剂作为设定量。
然而本发明的制剂也可通过除了上述以外的吸入器进行喷雾，例如射流吸入器。
因而，在另一方面，本发明是关于上述不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液形式的药物制剂，而该制剂与适用于施用这种制剂的装置相结合，优选是与Respimat结合。优选的是本发明是关于不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液，其特征在于活性物质1和2的组合物与已知名为Respimat的装置相结合。此外，本发明关于上述用于吸入的装置，优选是Respimat，其特征在于含有前述的本发明不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液。
根据本发明不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液可呈浓缩物的或可立即使用的经消毒的可吸入溶液或悬浮液，以及设计用于Respimat的上述溶液或悬浮液。立即可使用的制剂可从浓缩物产生，例如通过添加等渗的盐水溶液。立即可使用的消毒制剂可使用能量操作的固定的或可手提的喷雾器进行给药，该喷雾器通过超声波或以文丘里(Venturi)原理或其他原理产生的压缩气体而产生可吸入的气雾剂。
因此，在另一方面，本发明是关于上述不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液形式的药物制剂，其形式为浓缩物或可立即使用的结合适用于这些溶液给药的装置的制剂，其特征在于装置是以能量操作的无支架的或手提式喷雾器，该喷雾器是通过超声波或以文丘里原理或其他方法产生的压缩气体方式产生可吸入的喷雾剂。
以下的实施例是通过实例更详细地说明本发明，而非将本发明的范围限制在以下的具体实例中。
起始材料溴化替托品用于以下制剂实例的溴化替托品可以按欧洲专利申请案418 716 A1所述方法制得。
为了制备本发明的可吸入粉末，亦可使用晶体溴化替托品单水合物。这种晶体状的溴化替托品单水合物可通过下述方法制得。
在一个适当的反应容器中，将15.0kg的溴化替托品放置在25.7kg的水中。将混合物加热至80-90℃并在恒定温度下搅拌直到形成澄清的溶液。把用水湿润的活性碳(0.8kg)悬浮在4.4kg的水中，将此混合物添加到含有溴化替托品的溶液中并将所得到的混合物用4.3kg的水冲洗。将从而得到的混合物在80-90℃搅拌至少15分钟然后通过一个加热过的滤器过滤到预热至外部温度为70℃的装置中。将此滤器用8.6kg的水冲洗。将装置里的内含物以每20分钟冷却3-5℃的方式冷却至20-25℃的温度。用冷水将装置进一步冷却至10-15℃，通过搅拌至少再1个小时使结晶完全。利用抽吸过滤干燥器分离出晶体，把分离的晶体浆料用9升的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)冲洗。将所得的晶体在25氮气流下干燥两小时。
产率13.4kg溴化替托品单水合物(理论值的86％)。
将所得晶状的溴化替托品单水合物通过已知方法进行微粉化以制备平均颗粒大小相当于本发明书中特定的活性物质。
为了制备本发明的范围中提到而在现有技术中未知的化合物2I.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{3-[4-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉将166毫克丙烯酸和0.77毫升三乙胺溶于10毫升四氢呋喃的混合物在干冰/丙酮冷却浴中冷却至-50℃，并与溶于4毫升四氢呋喃的175微升丙烯酸氯的溶液混合。将反应混合物在这温度下搅拌45分钟。然后在20分钟时间内滴加427毫克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{3-[4-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-喹唑啉的10毫升四氢呋喃溶液。然后使该反应混合物缓缓回温至0℃，且在这温度下搅拌直到反应完全。然后与冰水混合形成粘稠的沉淀物。将此用乙酸乙酯/甲醇彻底萃取数次。将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液冲洗，以硫酸镁干燥并进行蒸发。将微黄色树脂状的粗产物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作淋洗剂而以色层法纯化。
产率148毫克(理论值的31％)Rf值0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝567，569[M-H]+
以下化合物是以类似于I)的方法制得4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉Rf值0.46(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝581，583[M-H]+II.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉在氮气氛下将0.47毫升三乙胺添加到101毫升丙烯酸的5毫升四氢呋喃的溶液中。将此混合物在干冰/丙酮冷却浴中冷却至大约-50℃，并和在3毫升四氢呋喃的119毫克丙烯酸氯混合，形成无色的沉淀物。将悬浮液在此温度下再搅拌约1小时。然后在-55℃下滴加240毫克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-[(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)丙氧基]-喹唑啉的7毫升四氢呋喃的溶液。将反应混合物缓缓加热至-30℃。在大约一小时后用冰/氯化钠冷却浴置换干冰/丙酮冷却浴。然后使反应混合物升温至约0℃。反应一完全即将反应混合物与水和二氯甲烷混合，用氢氧化钠溶液使其成为碱性。分出的水相再次用二氯甲烷和少许甲醇进行萃取。把合并的有机萃取液用水冲洗，予以干燥并且蒸发。把留下的黄色树脂经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作洗提剂而进行这层析法处理。把所要的产物与少许叔丁基甲醚搅拌，把细晶状的沉淀物用吸滤法过滤，再次用叔丁基甲醚冲洗并且在50℃真空中干燥。
产率160毫克(理论值的60％)Rf值0.42(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)质谱(ESI+)m/z＝526，528[M-H]+以下化合物是以类似于II.)的方法制得(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉Rf值0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)质谱(ESI+)m/z＝498，500[M-H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉Rf值0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)质谱(ESI+)m/z＝550，552[M+Na]+
(3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝526，528[M-H]+III.)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉在室温下将0.67毫升草酰氯和一滴二甲基甲酰胺添加到640毫克4-溴-2-丁烯酸的10毫升二氯甲烷的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌约半小时直到气体的产生终止。利用旋转式蒸发器在真空下使所形成的酰基氯从溶剂中释出。然后把粗产物溶解在10毫升二氯甲烷中并在以冰浴冷却下滴加到1.00克6-氨基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-环丙基甲氧基喹唑啉和1.60毫升Hunig碱在50毫升四氢呋喃中的混合物。将该反应混合物在冰浴中搅拌1.5小时并在室温下再搅拌两小时。然后添加2.90毫升二乙胺并将混合物在室温下搅拌2.5天。为了完成，将反应混合物过滤并将滤液蒸发。烧瓶中的残留物用色层法通过硅胶柱以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗提液纯化。
产率550毫克(理论值的40％)熔点114℃质谱(ESI+)m/z＝498，500[M+H]+以下化合物是以类似于III.)的方法制得(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.53(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)质谱(ESI+)m/z＝510，512[M-H]+(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉熔点137℃质谱(ESI+)m/z＝470，472[M+H]+(3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.37(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)质谱(ESI+)m/z＝488[M+H]+(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉Rf值0.35(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)质谱(ESI+)m/z＝502[M+H]+IV.)4-[(3-甲基-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲氧基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-甲氧基-喹唑啉在室温下将0.86毫升草酰氯和一滴二甲基甲酰胺添加到842毫克4-溴-2-丁烯酸在15毫升二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约半小时直到气体的产生终止。利用旋转式蒸发器在真空下使所形成的酰基氯从溶剂中大量逸出。然后把粗产物溶解在10毫升二氯甲烷中并且在以冰浴冷却下在5分钟内滴加到1.0克6-氨基-4-[(3-甲苯基)氨基]-7-甲氧基-喹唑啉和2.0毫升Hunig碱在50毫升四氢呋喃的混合物中。将该反应混合物在冰浴中搅拌2小时并在室温下再搅拌2小时。然后添加6.7毫升humig碱、5.48克肌氨酸乙酯的盐酸盐和3毫升二甲基甲酰胺，并将全部在室温下搅拌过夜。为了完成，用旋转式蒸发器将反应混合物真空蒸发并使烧瓶中的残留物在75毫升乙酸乙酯和75毫升水之间分配。用水和饱和的食盐溶液洗涤有机相，以硫酸镁干燥并进行蒸发。粗产品用色层法通过硅胶柱以二氯甲烷/甲醇(20∶1)淋洗以纯化。
产率326毫克(理论值的20％)熔点122-124℃质谱(ESI+)m/z＝464[M+H]+以下化合物是以类似于IV.)的方法制得4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.62(氧化铝，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)质谱(ESI+)m/z＝627，629[M]+V.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉将950毫克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[(乙氧基羰基)-甲基]-N-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙基)-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和195微升甲磺酸在10毫升乙腈的溶液中回流加热约4小时。为了完成，使反应混合物在冰水浴中冷却，与75毫升乙酸乙酯和25毫升饱和碳酸氢钠溶液混合并且剧烈搅拌10分钟。把有机相分出，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤以硫酸镁干燥。在真空中蒸馏溶液，留下微褐色的泡沫体。
产率610毫克(理论值的69％)Rf值0.55(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)质谱(ESI+)m/z＝570，572[M+H]+VI.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉将700毫克4-[(3-甲基-苯基)氨基]-6-[(4-{N[(叔丁氧基羰基)甲基]-N-((S)-2-羟基-丙-1-基)-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和228毫克对-甲苯磺酸水合物在20毫升乙腈中的混合物回流加热5小时。接着，另外再加入200毫克对-甲苯磺酸水合物并将混合物再次回流加热5小时，为完成把反应混合物蒸发至干。使烧瓶中的残留物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液之间。分出有机相，用饱和碳酸钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并进行蒸发至干。通过在15毫升乙醚中搅拌使油状的残留物结晶。
熔点173-175℃质谱(ESI+)m/z＝540，542[M+H]+以下化合物是以类似于VI.)的方法制得(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉Rf值0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)质谱(ESI+)m/z＝540，542[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(该反应是在乙腈中与甲磺酸一起进行的)Rf值0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)质谱(ESI+)m/z＝556，558[M+H]+VII.)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉将90微升甲磺酸添加到380毫克4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[(2-{N[(叔丁氧基羰基)甲基]-N-((S)-2-羟基-丙基)-氨基}-乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉在8毫升乙腈中的溶液中。将反应混合物回流加热约3小时，然后再添加另一当量的甲磺酸并继续回流加热直到反应完全。为了完成将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且以饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并在真空中进行蒸干。将烧瓶中的残留物与乙醚搅拌并进行抽吸过滤。得到的白色固体的标题化合物。
产率280毫克(理论值的85％)熔点190℃质谱(ESI+)m/z＝485，487[M-H]+以下化合物是以类似于VII.)的方法获得4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(该反应是在乙腈中与三氟乙酸一起进行)熔点212-213℃质谱(ESI+)m/z＝461，463[M+H]+VIII.)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉将4.70毫升草酰氯滴加到4.50克溴化巴豆酸在60毫升二氯甲烷的溶液中。然后添加一滴N，N-二甲基甲酰胺。约30分钟后气体产生终止，则将反应混合物在旋转式蒸发器中蒸干。把粗制的溴巴豆酸氯化物溶于30毫升二氯甲烷中并在冰浴冷却下滴加到7.00克4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氨基-7-环丙基甲氧基-喹唑啉和10.20毫升Hunig碱的150毫升四氢呋喃的溶液中。在冰浴冷却下将反应混合物搅拌大约1.5小时，并在室温下再搅拌2小时。然后添加5.20克N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲胺，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了完成，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水彻底洗涤。有机相用硫酸镁干燥并进行蒸发至干。粗制产物用色层法通过硅胶柱先以乙酸乙酯而后以乙酸乙酯/甲醇(19∶1)作为淋洗剂而纯化。
产率5.07毫克(理论值的51％)质谱(ESI+)m/z＝512，514[M-H]+Rf值0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)以下化合物是以类似于VIII.)的方法制得
(1)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝482，484[M-H]+Rf值0.11(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(2)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝532[M-H]+Rf值0.40(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(3)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝502[M-H]+Rf值0.20(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝488[M-H]+Rf值0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(5)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝514[M-H]+Rf值0.15(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝486，488[M+H]+(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝486，488[M+H]+Rf值0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝5∶1)(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝528，530 [M-H]+Rf值0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
(9)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝508，510[M-H]+熔点140℃(10)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝500，502[M+H]+熔点110-112℃(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉质谱(ESI+)m/z＝500，502[M+H]+Rf值0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)根据本发明包含1和2两种成分的特佳制剂说明于后，但并非限制本发明的核心。
制剂实施例可吸入粉末1)
2)
3)
4)
5)
权利要求
1.一种药物制剂，其特征在于其包含一种或多种抗胆碱剂(1)和一种或多种EGFR激酶抑制剂(2)相结合，视需要为其对映异构体、对映异构体的混合物或其外消旋体的形式，视需要其为溶剂合物或水合物的形式且视需要与药物上可接受的助剂组合。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于活性成分1和2一起存在于单个制剂中或在两种分开的制剂中。
3.根据权利要求1及2中之一的药物制剂，其特征在于活性成分1选自替托品(tiotropium)盐、溴乙东莨菪碱(oxitropium)盐或异丙基托品(ipratropium)盐，优选为替托品盐。
4.根据权利要求1至3中之一的药物制剂，其特征在于活性成分1是以氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐对甲苯基磺酸盐或甲基硫酸盐的形式存在，优选为以溴化物的形式存在。
5.根据权利要求1至4中之一的药物制剂，其特征在于活性成分2选自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-码啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗林-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-(N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，4-[(3-乙炔-苯基)氨基]-6，7-双(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉，4-{[(3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基)氨基]-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，塞徒曼布(Cetuximab)，司徒曼布(Trastuzumab)，ABX-EGF和MabICR-62，视需要以其生理上可接受的酸加成盐的形式存在。
6.根据权利要求1至5中之一的药物制剂，其特征在于活性成分2是选自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-码啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，视需要以其生理上可接受的酸加成盐的形式存在。
7.根据权利要求1至6中之一的药物制剂，其特征在于活性成分2选自4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，视需要以其生理上可接受的酸加成盐的形式存在。
8.根据权利要求1至7中之一的药物制剂，其特征在于1和2的重量比是在1∶800至20∶1的范围，优选为在1∶600至10∶1的范围。
9.根据权利要求1至8中之一的药物制剂，其特征在于一次施用的剂量相当于1000至100000微克，优选为1500至50000微克活性成分1和2的组合物。
10.根据权利要求1至9中之一的药物制剂，其特征在于其以用于吸入合适的制剂形式存在。
11.根据权利要求10的药物制剂，特征在于其给药剂型选自可吸入粉末、含推进剂的计量气雾剂和不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液。
12.根据权利要求11的药物制剂，特征在于它是可吸入粉末是1和2与适当的生理上可接受的助剂进行混合的可吸入粉末，该助剂选自单醣、双醣、寡醣和多醣、多元醇、盐类，或该等助剂的混合物。
13.根据权利要求12的药物制剂，特征在于助剂的最大平均颗粒大小最大为250微米，优选为10和150微米之间。
14.根据权利要求11的药物制剂，特征在于它是可吸入粉末，其仅包含活性物质1和2作为成分。
15.一种胶囊，特征为包含权利要求12、13或14的可吸入粉末。
16.根据权利要求11的药物制剂，特征在于其为包含溶解或分散形式的1和2的含推进剂的可吸入气雾剂。
17.根据权利要求16的含推进剂气体的吸入气雾剂，特征在于它包括的推进剂气体是烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷或卤代烃如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化和/或氟化的衍生物。
18.根据权利要求17的含推进剂气体的吸入气雾剂，特征在于该推进剂气体是TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，优选为TG134a、TG227或其混合物。
19.根据权利要求16、17或18的含推进剂气体的吸入气雾剂，特征在于其视需要包含一种或多种选自助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和用于调节pH值的制剂中的其他成分。
20.根据权利要求16至19中之一的含推进剂气体的吸入气雾剂，特征在于其包含有至高达5％重量的活性物质1和/或2。
21.根据权利要求11的药物制剂，特征在于其为不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液，它包含水、乙醇或水和乙醇的混合物作为溶剂。
22.根据权利要求21的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于其pH值是2-7，优选为2-5。
23.根据权利要求22的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于pH值是通过酸进行调整，该酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸、和丙酸或其混合物。
24.根据权利要求21至23中之一的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于其视需要还包含助溶剂和/或助剂。
25.根据权利要求24的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于所包含作为助溶剂的成分含有羟基或其他极性基团，例如醇类-尤其是异丙醇、二醇类-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇类及聚氧乙烯脂肪酸脂类。
26.根据权利要求24或25的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于其作为助剂，含有表面活性剂、稳定剂、络合成形剂、抗氧化剂、和/或保存剂、增味剂、药物上可接受的盐类和/或维生素。
27.根据权利要求26的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于作为络合物成形剂，它包含乙二胺四乙酸或一种乙二胺四乙酸的盐，优选为乙二胺四乙酸钠盐。
28.根据权利要求26或27的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于作为抗氧化剂，它含有选自抗坏血酸、维生素A、维生素E和生育酚类中的化合物。
29.根据权利要求26、27或28的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于作为保存剂它含选自十六基吡锭氯、氯苄烷铵、苯甲酸和苯甲酸盐。
30.根据权利要求24至29中之一的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于它除了活性物质1和2及溶剂外，其还只包含氯苄烷铵和乙二胺四乙酸钠。
31.根据权利要求24至29中之一的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于除了活性物质1和2及溶剂以外，其还只含有氯苄烷铵。
32.根据权利要求21至23中之一的可吸入溶液或可吸入悬浮剂，特征在于它为一种浓缩物或一种消毒的立即可用的吸入溶液或悬浮液。
33.根据权利要求15的胶囊在吸入器中的用途，优选用于手动吸入器中。
34.根据权利要求21至31中之一的可吸入溶液的用途，其用于根据WO 91/14468的吸入器或在WO 97/12687的附图6a和6b所描述的吸入器中进行喷雾。
35.根据权利要求32的可吸入溶液的用途，它用于以能量操作、无支架或可携带的喷雾器中，该喷雾器是根据文丘里原理或其他原理通过超声波或压缩空气产生可吸入气雾剂。
36.根据权利要求1至32中之一的组合物的用途，它用于制备治疗呼吸道的炎症和/或阻塞性病症的药物。
全文摘要
本发明是关于基于抗胆碱能剂与EGFR激酶抑制剂的新颖药物组合物、其制备方法及其在治疗呼吸疾病中的用途。
文档编号A61K9/72GK1633305SQ03803942
公开日2005年6月29日 申请日期2003年2月12日 优先权日2002年2月16日
发明者伯吉特·琼, 米歇尔·佩里特, 迈克尔·P·皮珀 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司