专利名称：制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及生产α-磺酰基异羟肟酸衍生物的新方法，这些衍生物作为基体金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转化酶(TACE)抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、肾素抑制剂、抗血栓形成制剂、和5-脂氧合酶抑制剂可能是很重要的。本发明还涉及一些新的α-磺酰基异羟肟酸衍生物和采用这种新方法的制备以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
基体金属蛋白酶是在结构上与含锌的酶有关的家族，它是引起胞外基体蛋白质断裂的媒介。这个家族的成员包括胶原酶、基质溶素、和明胶酶，它们包括在正常组织的再造过程中，例如创伤愈合、血管生成、和妊娠。在这些病理过程中，MMP的活性是由基体金属蛋白酶内源的组织抑制剂(TIMPS)精密调节的。在病理状态下，能破坏MMP-TIMP之间的良好平衡，造成几种疾病状态，其中包括类风湿病、骨关节炎、动脉粥样硬化、肿瘤生长、转移、和纤维变性。MMPs的治疗抑制作用是一种治疗这些疾病有前途的方法，因此，MMPs对合理的药物设计是具有吸引力的目标。
TACE也是金属蛋白酶家族的一个新成员，它能催化生成肿瘤坏死因子-α母体蛋白质。1984年Goeddel及其同事们选择TNF-α作为进行人的TNF-α顺利克隆和排序的早期目标之一。TNF-α是一种由活化的巨噬细胞、血液单核细胞、和乳房细胞产生的非常强的促炎媒介体。除了它的抗肿瘤性质以外，TNF-α是促炎细胞因子，它在类风湿病骨关节炎和节段性回肠炎中起核心作用。动物模型和对人的有关研究已经指出，TNF在抗胰岛素、多发性硬化、器官故障、肺纤维化、和HIV的感染过程中有潜在作用。因此TNF-α的抑制是药物新发现的焦点。
脂氧合酶是一个酶的家族，它能催化花生四烯酸的氧化，生成白细胞三烯。白细胞三烯被看成是哮喘、类风湿病骨关节炎、痛风、牛皮癣、过敏性鼻炎、成年人呼吸窘迫综合症、节段性回肠炎、内毒素休克、和炎性肠道疾病的重要媒介体。据信对这些酶的抑制作用将对这些疾病提供有效的系统治疗。可以采用肾素抑制剂控制和防止高血压和心机能不全。
已经公开了通式I的α-磺酰基异羟肟酸，作为有效的MMP和TACE抑制剂(Venkatesan，A.M.、Grosu，G.T.、Davis，J.M.、Baker，J.L.、和levin，J.I.的PTC国际专利申请WO 9942436；Barta，T.E.、Becker，D.P.、Boehm，T.L.、De Crescenzo，G.A.、Villamil，C.I.、McDonald，J.J.、Freskos，J.N.、和Getman，D.P.的PCT国际专利申请9925687；Almstead，N.G.、Bookland，R.G.、Taiwo，Y.O.、Bradley，R.S.、Bush，R.D.、De B.、Natchus，M.G.、和Pikul，S.的PCT国际专利申请9906340；Venkatesan，A.M.、Grosu，G.T.、Davis，J.M.、Baker，J.L.、Hu，B.、O’Dell，M.J.、Cole，D.C.、和Jacobson，M.P.的PCT国际专利申请WO 9838163；Venkatesan，A.M.、Grosu，G.T.、Davis，J.M.、和Baker，J.L.的PCT国际专利申请WO9837877；Levin，J.I.、Venkatesan，A.M.、Zask，A.、和Sandanayaka，V.P.的PCT国际专利申请WO 0001864；Zook，.S.E.、Dagnino，R.、Dea son，M＞E.、Bender，S.L.、和Melnick，M.的PCT国际专利申请WO 9270824)、血管紧张肽原酶抑制剂(Branca，Q.、Heitz，M.P.、Neidhart，W.、Stadler，H.、Vieira，E.、和Wostl，W.的欧洲专利509354)、5-脂氧合酶抑制剂(Brooks，D.W.、Summers，J.B.、Rodriques，K.E.、Maki，R.G.、Dellaria，J.F.、Holms，J.H.、和Moore，J.L.的美国专利5250565)，和抗血栓形成制剂(Nakane，M.、和Reid，J.的美国专利4734425)。
在上述文献中α-磺酰基异羟肟酸盐的一般制备方法包括，首先用取代的或未取代的α-溴乙酸酯将适当取代的硫醇衍生物烷基化，获得α-硫代酸酯，接着将硫氧化成砜，提供α-磺酰酯。利用羧酸将这种α-磺酰酯转化成相应的异羟肟酸衍生物。采用适当取代的二硫化物处理羰基化合物的烯醇化物，获得α-硫代酸酯，然后将其氧化成相应的砜。将α-磺酰酯转化成上述的异羟肟酸衍生物。在这二种情况下，硫醇或二硫化物的制备需要多个步骤，其中包括磺酰氯、被保护的硫醇、或作为中间体的二硫化物，和将α-硫代酸酯转化成α-磺酰酯的氧化步骤。
本发明的目的是提供一种制备α-磺酰基异羟肟酸衍生物的新方法，它能在高会聚的有效方法中提供目标分子。
发明概述按照本发明，提供一种制备通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物或其药物盐的方法 式中X为氢、1-6个碳原子的烷基、苄基、羟乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、或四氢吡喃基；Y是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基；其中所述Y的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，还可在任一个能取代的原子上用1-3个选自卤素、和1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5，＝O、-CN，-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R1和R2各自独立为氢；6-10个碳原子的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O、和S杂原子的5-10个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的的炔基；或R1和R2与固定它们的碳原子一起形成具有3-8个碳原子的环烷基环或5-10个原子的杂环烷基环；其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、链烯基、和炔基，还可在任一个能取代的原子上用1-3个选自卤素和1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6，-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R3是1-18个碳原子的烷基、具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基、具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基、6-10碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-6原子的杂芳基；其中所述R3的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，还可在任一个能取代的原子上用1-3个选自卤素和1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R4为氢；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；1-6个碳原子的烷基；3-6个碳原子的环烷基；-C(O)nR5，-CONR5R6或SO2R5；R5和R6各自独立为氢、任选取代的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；2-18个碳原子的链烯基，或2-18个碳原子的炔基；或R5和R6与固定它们的氮原子一起形成具有5-10个原子的杂环烷基环；和n为1或2；该方法包括在醚有机溶剂中存在金属氢化物或酰胺碱的情况下，在温度约-78℃至约室温(例如达到约15℃至约30℃，优选达到约20-25℃)，使通式III的磺酰氟与通式IV的羰基化合物反应的步骤R3′SO2FIII式中R3′与上面对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团； 式中Z为H、OH、YNOX、或OR5，和X、Y、R1、R2、R、和R6与上面规定的相同；反应生成通式V的α-磺酰基羰基化合物，并将通式V的化合物转化成异羟肟酸衍生物 式中Z、R1、R2和R3′与上面规定的相同。
通式I的化合物的制备，也可以在醚有机溶剂中存在路易斯酸或氟化物试剂的情况下，在温度约-78℃至约室温(例如达到约15-30℃，)，使通式III的磺酰氟与通式VIII的烯醇醚反应R3′SO2FIII式中R3′与上面对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团； 式中Z为H、OH、YNOX、或OR5，R1和R2与上面规定的相同；R7为3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或-SiR8R9R10；和R8、R9、和R10各自独立为芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；或具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或R8、R9、和R10中的二个，与固定它们的硅原子一道形成具有5或6个原子的杂环环；反应生成通式V的α-磺酰基羰基化合物，并将通式V的化合物转化成异羟肟酸衍生物 式中Z、R1、R2和R3′与上面规定的相同。
在本发明的另一个实施方案中，提供几种制备通式Ia的α-磺酰基异羟肟酸衍生物或其药物盐的方法 式中X为氢、或1-6个碳原子的烷基；Y为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基、5-10个原子的杂环烷基；其中所述Y的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，还可在任一个能取代的原子上用1-3个选自卤素、和1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R3为1-18个碳原子的烷基、具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基、具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基、6-10碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-6个原子的杂芳基；其中所述R3的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，还可在任一个能取代的原子上用1-3个选自卤素、和1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R4为氢；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；1-6个碳原子的烷基；3-6个碳原子的环烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自分别为氢、任选取代的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；2-18个碳原子的链烯基，或2-18个碳原子的炔基；或R5和R6与固定它们的氮原子一起形成具有5-10个原子的杂环烷基环；和n为1或2；该方法包括下列步骤a)使通式如下的化合物 与二异丙基酰胺或六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)反应，生成烯醇化物；b)使烯醇化物与通式III的磺酰氟R3SO2FIII反应，生成如下的化合物 c)使步骤b)的化合物水解，生成如下的化合物 和d)在偶联剂和极性有机溶剂存在下，在温度为0℃至约室温，例如达到约15-30℃，使步骤c)的化合物与通式VII的羟基胺或羟基胺衍生物XONHYVII反应。
在本发明的另一个方面，提供制备通式8的化合物或其药物盐的方法 式中R4为氢；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；1-6个碳原子的烷基；3-6个碳原子的环烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自分别为氢；任选取代的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；2-18个碳原子的链烯基，或2-18个碳原子的炔基；或R5和R6与固定它们的氮原子一起形成具有5-10个原子的杂环烷基环；和R12为甲基、正丁基、2-丁炔基、或对氯苯基；和n为1或2；该方法包括下列步骤a)使通式如下的化合物 与二异丙基酰胺或六甲基二硅氮化锂反应，生成烯醇化物；b)使烯醇化物与通式2的磺酰氟) 反应，生成通式13的化合物 c)采用氢氧化锂使通式13的化合物水解，生成通式14的化合物 和d)在温度为0℃至约室温，例如达到约15-30℃，使通式14的化合物经草酰氯、三乙基胺、和羟基胺的盐酸化物处理。
在本发明的某些方面，制备通式V的化合物 式中R1、R2、和R3′与上面规定的相同，Z为H、OH、YNOX、OR5、或NR5R6；该方法包括在醚有机溶剂中存在金属氢化物或酰胺碱的情况下，在温度约-78℃至约室温(例如达到约15℃至约30℃)，使通式III的磺酰氟与通式IV的羰基化合物反应R3′SO2FIII式中R3′与上面规定的相同； 式中Z、R1、和R2与前面规定的相同。
采用另一种方案，制备通式V的化合物 式中R1、R2、和R3′与前面规定的相同，Z为H、OH、YNOX、OR5、或NR5R6；该方法包括在醚有机溶剂中存在路易斯酸或氟化物试剂的情况下，在温度约-78℃至约室温(例如达到约15℃至约30℃)，使通式III的磺酰氟与通式VIII的烯醇醚反应，生成通式V的α-磺酰基羰基化合物。
R3′SO2FIII式中R3′与上面规定的相同； 式中Z为H、OH、YNOX、OR5、或NR5R6，R1和R2与上面规定的相同；R7为3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或-SiR8R9R10；和R8、R9、和R10各自独立为芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或R8、R9、和R10中的二个，与固定它们的硅原子一起形成具有5-6个原子的杂环环。
当Z为OR5时，可按照下列步骤，将通式V的化合物转化成通式I的异羟肟酸衍生物在水、和/或醚有机溶剂、或醇存在下，在温度约0℃至约100℃，使通式V的α-磺酰基羰基化合物与碱金属氢氧化物反应，生成通式VI的羧酸 式中，R1、R2、和R3与上面规定的相同；在适宜的偶联剂和极性有机溶剂存在下，使通式VI的羧酸与通式VII的羟基胺或羟基胺衍生物反应，生成通式I的异羟肟酸衍生物XONHYVII式中X和Y与上面规定的相同； 式中X、Y、R1、R2、和R3与上面规定的相同；在本发明的其它实施方案中，当Z为OH时，在偶联剂和极性有机溶剂存在下，在温度约0℃至约室温(例如达到约15℃至约30℃)，可使通式V的α-磺酰基羰基化合物与通式VII的羟基胺或羟基胺衍生物反应，将通式V的化合物转化成异羟肟酸衍生物
XONHYVII式中X和Y与上面规定的相同。
按照本发明，还可在极性有机溶剂存在下，在室温(例如在约15℃至约30℃)下使通式II的磺酰氯与氟化剂反应，生成通式III的磺酰氟，可以制备通式III的磺酰氟化合物R3′SO2ClII式中R3′与上面对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团。
当产品中的R1、R2、和R3与原始化合物的R1、R2、和R3′不同时，可以在每一个步骤之前或之后，对通式I、V、和VI的化合物进行进一步的化学转化。
因而，在本发明的碱性条件下可以生成阴离子的基团，被排除在R3′的定义以外，它们包括但并不限于-OH、-NH、-SH、-COCH、-SO2CH、-CHNO2、-CHCN。因此在羰基化合物磺化过程中，应回避或保护在R3上的这些取代基，随后在R3′去掉保护作用以后释放出来。
本发明的磺酰氯化合物可以在市场上买到，也可以由本领域的技术人员按照文献中所叙述的方法制备，例如Kende，A.S.，Medoza，J.S.，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1990，55，1125-1126。
例如，Clark，J.H.、Hyde，A.J.、和Smith，D.K.在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986，791-792中；Ichihara，J.、Mat suo，T.、Hanafusa，T.和Ando，T.在J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986，793-794中，提到适宜的氟化剂，其中包括但不限于氟化钾、氟化钾-氟化钙混合物、或氟化铯。
本发明优选的醚有机溶剂是本领域的技术人员已知的醚有机溶剂，其中包括但不限于四氢呋喃、二乙基醚、或二噁烷。
在本发明方法中使用的碱是本领域的技术人员已知的碱，优选金属氢化物或酰胺碱，例如但不限于二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮化锂、和氢化钠。
在本发明方法中使用的路易斯酸和氟化物试剂是本领域的技术人员已知的，它们包括但不限于三溴化硼、四丁铵、和氢化钠。
在本发明方法中使用的极性有机溶剂是本领域的技术人员已知的，其中包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺。
在本发明优选的方法中使用的碱金属氢氧化物是本领域的技术人员已知的，其中包括但不限于氢氧化锂和氢氧化钠。
在本发明某些方法中使用的醇是本领域的技术人员已知的，其中包括但不限于甲醇和乙醇。
本发明的偶联剂是本领域的技术人员已知的，其中包括但不限于一种或多种1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、草酰氯、和三乙基胺。
本发明还涉及治疗类风湿病骨关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常创伤愈合、牙周疾病、骨疾病、糖尿病、和HIV感染的基体金属蛋白酶(MMPs)和TNF-α转化酶(TACE)的低分子量非肽抑制剂。
因此，按照本发明提供通式IX的化合物 式中X为氢、1-6个碳原子的烷基；和Y、R3和R4与前面规定的相同。
特别优选的，是1-苄基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-羧酸羟基酰胺(hydroxamide)，或其药物盐类。
采用本发明新方法制备的某些化合物，包含一个或多个不对称的碳原子，产生对映和非对映形式的化合物。此外，本发明的某些化合物包含碳-碳双键，产生顺式和反式几何异构体。应当理解，本发明包括对映体、非对映体、和几何异构体，以及它们的混合物，其中包括外消旋的混合物。
这里采用的烷基，系指支链和直链的烷基，优选具有1-18个碳原子，更优选1-6个碳原子。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、正庚基、和辛基等。
这里采用的链烯基，系指链烯基基团，优选具有2-18个碳原子，更优选2-6个碳原子，和具有1-3个链烯基的不饱和位置(双键)。
这里采用的炔基，系指炔基基团，优选具有2-18个碳原子，更优选2-6个碳原子，和具有1-3个炔基的不饱和位置(三键)。
环烷基系指3-8个碳原子的环烷基基团，更优选3-6个碳原子，其中包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环辛基等。
采用的杂芳基，全部是在环内具有1-3个选自N、NR4、S、和O杂原子的5-10个原子的单环或双环的芳香族碳环环。这些杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如苯并噻吩基)，这种缩合环可以包含，也可以不包含杂原子。杂芳基优选具有下列通式 式中规定K为O、S、或-NR4，R4与上面规定的相同。更优选的杂芳基环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并噁唑。本发明的杂芳基可以具有1-3个取代基，更优选具有一或二个取代基。
5-10个原子的杂环烷基是具有单环或多个缩合环的饱和和不饱和基团，在环上具有2-10个碳原子和1-3个选自S、N、O、和NR4的杂原子，其中在稠环体系中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。
优选的杂环烷基具有下列通式 式中K为O、N、S、或NR4；R4与上面规定的相同。上面作为单价基所示的环也可以作为二价基举出，例如在R1和R2一起形成杂环烷基环时。
优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃、或吡咯烷。本发明的杂环烷基还可为一、二、或三取代的。
这里使用的芳基，系指不饱和的具有6-10个碳原子的芳香族碳环基团，其中具有单环(苯基)或多个缩合环(萘基)，这些缩合环可以是，也可以不是芳香族的。优选的芳基包括苯基和萘基。芳基还可以为一、二、或三取代的。
烷基、链烯基、炔基、和全氟烷基包括直链以及支链部分。烷基、链烯基、炔基、和环烷基可以是不饱和的(碳以链或环的形式与氢或其它碳结合)，也可以是一取代或多取代的。
卤素系指溴、氯、氟、和碘。
适宜的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基、链烯基、炔基、和环烷基取代基，包括但不限于卤素；1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、或5-10个原子的杂环烷基；R5和R6与上面规定的相同；-NR5R6可以形成杂环烷基环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、或杂氮环丁烷环。
在制药学上可接受的盐类是从制药学上可接受的有机和无机酸类衍生的盐类，例如从乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、和类似的已知的可接受的酸类衍生的。
在上述优选的化合物中，Z的实例优选OH或OR5，例如其中的R5是烷基(优选1-6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、和戊基)。
R3优选任选取代的芳基，例如苯基，最优选4-取代的苯基。芳基优选被一个或多个-OR5基所取代，例如其中的R5是烷基(优选1-6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、或戊基)、炔基(优选2-7个碳原子)、或任选取代的芳基，例如其中的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和卤素，例如氯。
R1和R2与固定它们的碳原子一起优选形成5-10个原子的杂烷基环，例如具有1-3个选自N、NR4、O和S的杂原子，最优选包含一个NR4基团的环，例如六原子的哌啶环。它们优选形成3，3-二取代的、4，4-二取代的、1，3，3-三取代的、或1，4，4-三取代的哌啶。
R4的实例是氢、1-6个碳原子的烷基、-COR5、-COOR5、-SO2R5、和任选取代的苄基(例如4-氯代苄基、4-甲氧基苄基、或4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基)。
R5的实例，是任选取代的1-18个碳原子的烷基(例如甲基、三氟甲基)、任选取代的2-18个碳原子的链烯基、任选取代的芳基(例如苯基)、任选取代的4-8个原子的杂芳基(例如吡啶基、噻吩基)、或任选取代的5-10个原子的杂环烷基(例如吡咯基)；R5优选甲基、乙基、正丁基、叔丁基、丁炔-2-基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、1-吡咯烷基、3-吡啶基、2-噻吩基、2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基、或2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基-乙基。
这里使用的典型任选的取代基包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、和卤素。
因此本发明提供一种药物组合物，其中包括本发明的一种与制药学上可接受的载体组合或结合的化合物。特别是，本发明提供一种包括有效量的本发明的化合物和制药学上可接受的载体的药物组合物。
这些组合物优选适合口服给药。然而，它们也可以适合其它方式的给药，例如对患者的非肠道给药。
为了获得一致性的给药，优选本发明的组合物是呈单位剂量形式。适宜的单位剂量形式包括片剂、胶囊、和在小包或小瓶中的粉末。这些单位剂量形式可以包含0.1-100mg本发明的化合物。本发明的化合物的口服给药的剂量范围为约0.01-100mg/kg。这些组合物每天可以给药1-6次，更通常每天1-4次。
本发明的组合物可以采用常规的赋形剂，例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、和调味剂等配制。采用常规方法配制它们。
发明详述在采用能烯醇化的羰基化合物α-磺酰化作为本方法的关键步骤时，制备通式I的化合物可以采用几种合成路径。在I-III的流程图中，说明了制备这些化合物的几种优选的路径，虽然采用通式I的化合物说明了每一种路径的顺序，其中X和Y为氢，R3为芳基，R1和R2与固定它们的碳原子一起形成一个包含NR4的具有6个原子的杂环烷基环，但采用适宜的原料和路径，可以按同样的方法制备本发明的另一些化合物，本领域的技术人员会理解并能用具体的实施例说明这一点。只是为了举例的目的，给出各个步骤的试剂和溶剂，也可以采用本领域技术人员已知的其它试剂和溶剂代替它们。
流程I 在流程I的步骤1中，在室温下在乙腈中采用氟化钾-氟化钙混合物(既可以在市场上构买，也可以根据Ichihara的方法制备)，处理磺酰氯1，获得磺酰氟2，其中R12是甲基、正丁基、2-丁炔基或对氯苯基。
在步骤2中，采用化合物2在-78℃-25℃下，处理由酯3(采用碘代甲烷/碳酸钾处理在市场上可以买到的丁氧基羰基-异哌啶甲酸(Boc-isonipecoticacid)制备)和二异丙基酰胺锂(LDA)(采用正丁基锂和二异丙基胺就地制备)制备的烯醇化物，获得化合物4。
在步骤3中，在三氟乙醇中采用三氟乙酸分解保护基团正丁氧基羰基，以盐的形式获得化合物5。
在步骤4中，R4与上面规定的相同，在其它试剂如三乙基胺和本领域技术人员已知的溶剂存在下，采用R4L处理化合物5，引入R4，获得化合物6，其中L是离去基团，例如但不限于卤素。
在步骤5中，在50℃下采用氢氧化锂或氢氧化钠使酯6水解15小时，获得酸7。
在步骤6中，采用N-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、N-甲基吗啉、和羟基胺水溶液处理化合物7，获得所需的异羟肟酸8。
流程II 如流程II中所示，改变对化合物4进行的转化顺序，也可以获得目标化合物。
在流程II的步骤1中，如在流程I中的步骤5所示，采用氢氧化锂处理化合物4，获得N-保护的羧酸9。
在步骤2中，在二甲基甲酰胺中，采用草酰氯、三乙基胺、和羟基胺盐酸化物处理酸9，获得N-保护的异羟肟酸10，然后在二噁烷中，采用4M盐酸脱去N-保护的异羟肟酸10的保护作用，在步骤3中获得盐11。
在步骤4中，R4与上面规定的相同，采用流程I步骤4的条件，选择性地引入R4，获得异羟肟酸8。
流程III 采用另一种方案，采用流程III的下列合成顺序，可以获得目标化合物。
在流程III步骤1中，在乙腈中采用氟化钾或氟化铯处理磺酰氯1，获得磺酰氟2。采用另一种方案，在四氢呋喃中进行该反应，下一个步骤可在不需分离磺酰氟的情况下使用所获得的溶液。
在步骤2中，R4与上面规定的相同，在三乙基胺等适宜试剂的存在下，在采用市场上可以买到的异哌啶甲酸乙酯处理异哌啶甲酸乙酯R4L等原料的合成顺序中，提早引入R4，其中L是离去基团，例如但不限于卤素。
在步骤3中，采用氟化物2处理由化合物12与二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氮化锂反应制备的烯醇化物，获得化合物13。
在步骤4中，采用氢氧化锂使酯13水解，获得酸14。在不需分离酯13的情况下，采用另一种方案，以单罐过程顺序地进行步骤3和4。
在步骤5中，如在流程II中的步骤2所示，采用草酰氯、三乙基胺、和羟基胺盐酸化物处理酸14，获得化合物8。
在下列实施例中，为了说明本发明，叙述了几种优选的实施方案。然而应当理解，本发明并不限于具体的实施方案。由磺酰氯制备磺酰氟的一般方法方法A向磺酰氯(1当量)的乙腈溶液中加入氟化钾-氟化钙混合物(相对氟化钾，2当量)，所得的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，在真空中除去溶剂，获得产品。方法B向磺酰氯(1当量)的乙腈溶液中加入氟化钾(2当量)。所得的悬浮液在20-25℃下搅拌18小时。将悬浮液过滤，采用二乙基醚洗涤固体。在真空中浓缩母液，在得到的油中加入晶种，获得白色结晶的固体产品。方法C向磺酰氯(1当量)的乙腈溶液中加入氟化铯(2当量)。所得的悬浮液在20-25℃下搅拌18小时。将悬浮液过滤，采用二乙基醚洗涤固体。在真空中浓缩母液，在得到的油中加入晶种，产生白色结晶的固体产品。方法D将磺酰氯(1当量)的四氢呋喃溶液与氟化钾(2当量)混合。在20℃下搅拌30小时。将悬浮液过滤，采用四氢呋喃洗涤固体。该溶液不需分离以供下一步骤使用。羰基化合物α-磺酰化的一般方法(步骤1)向冷却到-78℃的二异丙基酰胺锂(1当量)(既可以在市场上购买，也可以采用正丁基锂和二异丙基胺制备新鲜的)的四氢呋喃溶液中，加入羰基化合物(1当量)的四氢呋喃溶液，所得的混合物在该温度下搅拌0.5-1小时。然后将磺酰氟(1.1当量)的四氢呋喃溶液加入该混合物中，所得的混合物在室温下搅拌4-15小时，采用饱和的氯化铵水溶液骤冷，采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。采用重结晶或二氧化硅凝胶色谱法纯化粗产品，获得所需要的产品。由酯制备羧酸的一般方法(步骤3)酯(1当量)和氢氧化锂或氢氧化钠(1.5-2当量)在四氢呋喃/甲醇/水(3∶3∶2)混合物中的溶液于室温下搅拌或在55℃下加热15小时。将混合物浓缩用1N盐酸水溶液酸化到pH3-5，采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在真空中除去溶剂，获得产品。由羧酸制备异羟肟酸的一般方法(步骤4)方法A向羧酸(1当量)的二甲基甲酰胺溶液中加入羟基苯并三唑(1.2当量)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(1.4当量)和N-甲基吗啉(1.5当量)。所得的混合物在室温下搅拌1小时，这时加入50％的羟基胺水溶液(5当量)，混合物在该温度下搅拌15小时。在真空中除去溶剂，将乙酸乙酯/水加入粗产品中。将有机层分离，采用1N盐酸水溶液、水、饱和的碳酸氢钠水溶液、和水顺序进行洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，在真空中除去溶剂，获得产品。方法B向草酰氯的二氯甲烷溶液中加入二甲基甲酰胺，接着加入0℃的酸(1当量)的二氯甲烷溶液，混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物加入包含羟基胺盐酸化物(10当量)和三乙基胺(15当量)的四氢呋喃/水(5∶1)溶液中，在0℃下搅拌0.25-1小时。将反应加热到室温，在该温度下搅拌15-24小时。将反应混合物浓缩，采用乙酸乙酯除去残渣。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。在真空中除去溶剂，粗产品采用研制或二氧化硅凝胶色谱法纯化，获得产品。
实施例14-丁炔-2-基氧基苯磺酰氟 按照制备磺酰氟的一般方法，在乙腈(10ml)和氟化钾-氟化钙混合物中，采用4-丁炔-2-基氧基苯磺酰氯(2.0g，8.18mmol)，获得1.5g(80％)的固体产品。
IR2925、2242、1596、1579、1406、1261、997cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.87(t，3H，J＝1.8Hz)、4.76(q，2H，J＝1.8Hz)、7.14(d，2H，J＝6.6Hz)、7.95(d，2H，J＝6.6Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ3.6、56.9、72.4、85.4、115.8、130.8、163.3。
实施例21-(叔丁基)4-甲基1，4-哌啶羧酸酯 将N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸(20g，0.087mmol)、碘代甲烷(62g，0.435mmol)、和碳酸钾(120g，0.87mmol)的混合物搅拌2天。将混合物过滤，在真空中除去溶剂。将粗产品溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，在无水硫酸钠上干燥。除去溶剂，获得20g(95％)白色的固体产品。
实施例34-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰)-哌啶-1，4-二羧酸叔丁酯甲酯 按照步骤1的一般方法，采用二异丙基酰胺锂(70mmol)、实施例2的产品(15.5g，64mmol)、和实施例1的产品(70mmol)，获得24.5g(85％)白色的固体产品。
IR2978、2242、1740、1697、1594、1418、1301、1002、908 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)、1.87(m，3H)、1.98(m，2H)、2.32(m，2H)、2.62(m，2H)、3.74(s，3H)、4.17(m，2H)、4.74(m，2H)、7.09(d，2H，J＝7.2 Hz)、7.71(d，2H，J＝7.2 Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCL3)δ4.0、28.2、28.7、53.5、57.2、72.9、73.1、80.5、85.4、115.3、127.0、132.6、154.7、162.9、167.8；HR-MS对C22H29NO7S(M+Na)计算的为474.1557；求出的为474.1547。
实施例41-(叔丁氧基羰基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在水(100ml)、甲醇(50ml)、四氢呋喃(50ml)、和氢氧化锂水合物(2.73g，66.4mmol)中，采用实施例3的产品(15g，33.2mmol)，在回流温度下保持8小时，获得14.5g(100％)白色的酸粉末。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.7-1.8(m，2H)、1.85(t，3H，J＝2.2 Hz)、2.2-2.3(m，2H)、2.5-2.7(m，2H)、3.95-4.05(m，2H)、4.89(q，2H，J＝2.2 Hz)、7.1-7.8(m，4H)；MS-ESm/z 482(M-H)；对C21H27NO7S)进行分析计算的为C，57.65；H，6.22；N，3.20；求出的为C，57.59；H，6.49；N，3.20。
实施例5叔丁基4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-4-[(羟氧基)羰基]-1-哌啶羧酸酯 按照步骤4的一般方法，采用二甲基甲酰胺(3.53ml，46mmol)、草酰氯(22.9ml 2.0M的二氯甲烷溶液)、实施例4的产品(10g，22.9mmol)、羟基胺盐酸化物(16g，229mmol)、和三乙基胺(48m，344mmol)，获得6.3g(61％)白色粉末产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.6-1.7(m，2H)、1.85(t，3H，J＝2.2Hz)、2.2-2.3(m，2H)、2.5-2.7(m，2H)、3.9-4.0(m，2H)、4.87(q，2H，J＝2.2 Hz)、7.1-7.7(m，4H)；MS-ESm/z 453(M+H)+。
实施例64-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶酰胺盐酸化物 向实施例5产品(6.3g，13.9mmol)的二氯甲烷溶液中，加入4N盐酸的二噁烷溶液。在6小时后，将反应混合物在真空中浓缩。加入甲醇，所得的混合物在真空中浓缩。加入二氯甲烷，并在真空中除去(2X)。采用二乙基醚研制，获得5.14g白色粉末产品。
1H NMR(300 MHz，DMS0-d6)δ1.86(t，3H，J＝2.2 Hz)、2.0-2.7(m，8H)、4.89(q，2H，J＝2.2 Hz)、7.1-7.8(m，4H)、8.8-11.0(m，4H)；MS-ESm/z 353(M+H)+。
实施例74-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氟 按照制备磺酰氟的一般方法，采用4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氟(770mg，2.54mmol)和氟化钾-氟化钙混合物(1.47g，2当量)，获得660mg(91％)的产品。
IR1599、1579、1484、1395、1258、1210、1183、768 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.03-7.13(m，4H)、7.38-7.43(m，2H)、7.93-8.00(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ117.6、117.7、122.0、129.7、130.5、131.1、152.9、163.7；MS-ESm/z 285.9。
实施例81-(叔丁基)4-甲基4-([4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-1，4-哌啶羧酸酯 按照步骤1的一般方法，采用二异丙基酰胺锂(2.31mmol)、实施例1的产品(510mg，2.1mmol)、和实施例7的产品(600mg，2.2mmol)，获得520mg(49％)固体产品。
IR1727、1682、1485、1427、1252、1153 cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)、1.97-2.07(m，2H)、2.29-2.33(m，2H)、2.62(br s，2H)、3.76(s，3H)、4.08-4.15(m，2H)、7.01-7.07(m，4H)、7.36-7.42(m，2H)、7.68-7.73(m，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ28.3、53.3、72.6、80.2、117.1、121.9、128.5、130.4、130.7、132.6、153.2、154.4、162.8、167.4；HR-MSm/z，对C24H28ClNO7S(M+Na)计算的为532.1167；求出的为532.1152。
实施例91-(叔丁氧基羰基)-4-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在四氢呋喃(3ml)/甲醇(3ml)/水(2ml)中，采用实施例8的产品(450mg，0.88mmol)和氢氧化锂(32mg，1.32mmol)，在55℃下保持15小时，获得375mg(86％)产品。
IR3438、2976、1693、1627、1484、1248、1139 cm-1；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.55-1.64(m，2H)、2.09(s，1H)、2.13(s，1H)、2.68(br s，2H)、3.39(br s，1H)、3.90(m，2H)、7.06(d，2H，J＝9.0 Hz)、7.16(d，2H，J＝12.0 Hz)、7.52(d，2H，J＝12.0 Hz)、7.70(d，2H，J＝9.0 Hz)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ116.6、121.9、128.8、130.2、131.2、132.7、153.7、153.8、160.7、165.2；HR-MSm/z，对C23H26ClNO7S(2M+H)计算的为991.2311；求出的为991.2273。
实施例101-(叔丁基)-4-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-4-[(羟氨基)羰基]-1-哌啶羧酸酯 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(7ml)、羟基苯并三唑(114mg，0.85mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(190mg，0.99mmol)、N-甲基吗啉(117μl，1.06mmol)、和50％羟基胺(217μl，3.55mmol)水溶液中，采用实施例9的产品(350mg，0.71mmol)，获得150mg(41％)产品。
IR3739、3382、2931、1664、1484、1249、1150cm-1。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)、1.68(m，2H)、2.14(m，2H)、2.51(m，2H)、3.95(m，2H)、7.14(d，2H，J＝9 Hz)、7.20(d，2H，J＝9Hz)、7.55(d，2H，J＝9 Hz)、8.01(d，2H，J＝9 Hz)、9.20(s，1H)、11.02(s，1H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ27.9、70.0、79.2、117.3、122.2、128.4、129.2、130.4、132.8、153.3、153.7、160.2、161.8；HR-MSm/z，对C23H27ClN2O7S(2M+H)计算的为1021.2527；求出的为1021.2523。
实施例114-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基}-N-羟基-4-哌啶酰胺 向实施例10的产品(105mg，0.21mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入4M盐酸溶液(258μl，1.03mmol)，所得的混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，加入二乙基醚。过滤并干燥沉淀的固体，获得80mg(85％)产品。
IR3392、3214、2875、1664、1484、1250、1142、1087cm-1；1H NMR(300 MHz，DMSO)δ2.13(m，2H)、2.46(m，2H)、2.59(m，2H)、3.33(m，2H)、7.19(m，4H)、7.52(d，2H，J＝9.0 Hz)、7.72(d，2H，J＝9.0 Hz)、9.19(br s，1H)、9.56(br s，1H)；HR-MSm/z，对C18H19ClN2O5S(M+H)计算的为411.0776；求出的为411.0777。
实施例12哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基3-乙酯 分几部分向搅拌的哌啶甲酸乙酯(5.1g，33mmol)的二氯甲烷(75ml)和三乙基胺(3.7g，36mmol)的溶液中，加入碳酸氢二叔丁酯(7.1g，33mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，用冰水骤冷，采用氯仿萃取。有机层在硫酸钠上干燥，过滤，浓缩，和在二氧化硅凝胶柱中采用20∶80的乙酸乙酯∶己烷进行色谱分离。以蜡状固体的形式，分离出6.86g(82％)哌啶1，3二羧酸1-叔丁酯-3-乙酯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.26(t，3H)、1.46(s，9H)、1.63(m，2H)、2.03(m，1H)、2.41(m，1H)、2.76(m，2H)、3.89(m，1H)、4.14(m，2H)；MS-ESm/z 258.2(M+H)+；对C13H23NO4进行分析，计算的为C，60.68；H，9.08；N，5.44求出的为C，60.60；H，9.10；N，5.38。
实施例134-甲氧基苯基磺酰氟 按照制备磺酰氟的一般方法，在乙腈(100ml)中，采用4-甲氧基苯基磺酰氯(11.0g，53mmol)和氟化钾-氟化钙混合物(17.0g)，获得10.0g(100％)产品。
MS-ESm/z 187.0(M-H)-。
实施例141-(叔丁基)-3-乙基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1，3-哌啶二羧酸酯 按照步骤1的一般方法，采用二异丙基酰胺锂(28mmol)、实施例12的产品(5.3g，28mmol)、和实施例13的产品(5.3g，28mmol)，获得7.2g(60％)产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.15(t，3H)、1.44(s，9H)、1.69(m，2H)、2.14(m，2H)、3.17(m，2H)、3.35(d，2H)、3.8(s，3H)、4.06(m，2H)、7.19(d，2H)、7.69(d，2H)；MS-ESm/z 428.5(M+H)+；对C20H29NO7S进行分析，计算的为C，56.19；H，6.84；N，3.28求出的为C，56.84；H，7.20；N，3.48。
实施例15乙基3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌啶羧酸酯 在0℃下，向搅拌的实施例14产品(1.72g，4.0mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入饱和的盐酸二氯甲烷(25ml)溶液。在5小时后，将该溶液浓缩，获得1.23g(84.5％)产品。
MS-ESm/z 328.3(M+H)+；对C15H21NO5S进行分析，计算的为C，49.51；H，6.09；N，3.85求出的为C，47.91；H，7.08；N，4.16；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09(t，3H)、2.29(d，2H)、2.99(m，2H)、3.07(m，2H)、3.72(d，2H)、3.89(s，3H)、4.11(m，4H)、7.22(d，2H)、7.72(d，2H)。
实施例16乙基1-苄基-3-[(4-甲氧基)磺酰基]-3-哌啶羧酸酯 在回流温度下，将实施例15产品(1.23g，3.4mmol)、苄基溴(0.64g，3.7mmol)、和干燥的粉末状碳酸钾(3.8g)的干丙酮(60ml)溶液，加热18小时。将混合物冷却，采用过滤回收钾盐，浓缩滤液。将残余物溶解在氯仿中，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后浓缩，产生1.8g(94％)黄色的油产品。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(t，3H)、2.71(m，2H)、3.39(m，3H)、3.54(m，2H)、3.38(m，4H)、3.92(s，3H)、4.02(m，4H)、4.54(s，2H)、7.13(d，2H)、7.21(d，2H)、7.29(d，2H)、7.62(d，2H)；MS-ESm/z 418.5(M+H)+。
实施例171-苄基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸 按照步骤3的一般方法，采用实施例16的产品(1.7g，4.0mmol)、氢氧化钠(10N，3ml)、甲醇(10ml)、和四氢呋喃(10ml)，在50℃下保持2小时，获得1.13g(67％)产品，熔点103℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ104(t，3H)、2.71(m，2H)、3.36(m，6H)、3.55(m，2H)、3.85(3，3H)、7.12(d，2H)、7.27(d，2H)、7.64(d，2H)、7.77(d，2H)；MS-ESm/z 344.4(M-H)-CO2。
实施例181-苄基-3-(4-甲氧基苯磺酰基)哌啶-3-羧酸羟基酰胺 在0℃下，向搅拌的实施例17产品(1.g，2.9mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)的二氯甲烷溶液中，滴加草酰氯(1.8g，14.5mmol)。在加入后，反应混合物在室温下搅拌1小时。同时在一个单独的烧瓶中，将羟基胺盐酸化物(1.6g，23mmol)和三乙基胺(3ml，过量)的混合物在0℃下于四氢呋喃∶水(5∶1，30ml)中搅拌1小时。在1小时结束后，将草酰氯反应混合物浓缩，将淡黄色的残余物溶解在10ml的二氯甲烷中，在0℃下，将其缓慢地加入羟基胺溶液中。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩。获得的残余物用氯仿萃取，用水充分洗涤。获得的产物采用二氧化硅凝胶色谱法纯化；采用2％的甲醇∶氯仿洗提。在5℃下把产品溶解在甲醇(10ml)中，将其转化成盐酸盐，加入盐酸在甲醇(5ml)中的饱和溶液。以白色固体的形式分离1.17g(91％)1-苄基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-3-羧酸羟基酰胺，熔点132.9℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.08(m，23H)、2.49(m，2H)、3.87(s，3H)、4.25(d，2H)、7.10(d，2H)、7.44(s，5H)、7.58(d，2H)、8.85(s，1H)、9.45(s，1H)；MS-ESm/z 405.3(M+H)+。
实施例191-(叔丁基)4-乙基4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1，4-哌啶二羧酸酯
按照制备磺酰氟的一般方法，采用二异丙基酰胺锂(20mmol)、实施例1的产品(4.4g，19.5mmol)、和实施例12的产品(5.0g，19.5mmol)，获得10.97g(76％)产品，熔点103.4℃。
1N NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.07(t，3H)、1.34(s，9H)、3.31(s，3H)、3.84(m，2H)、4.00(m，，4H)、4.53(d，2H)、4.91(m，4H)、7.22(d，2H)、7.71(d，2H)；MS-ESm/z 466.4(M+H)+；对C23H31ClNO7S)进行分析，计算的为C，59.34；H，6.71；N，3.01求出的为C，59.49；H，6.84；N，3.16。
实施例20乙基3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-3-哌啶羧酸酯 按照实施例15的方法，以溶解在二氯甲烷中的形式采用实施例19的产品(5.45g，11.7mmol)，以白色固体的形式，获得3.47g(74％)所需的产品。该固体是非常容易吸湿的，将其储存在氮气中。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.08(t，3H)、2.30(bd，1H)、2.96(t，2H)、3.07(m，2H)、3.33(s，3H)、3.38(m，4H)、4.09(m，2H)、4.93(s，2H)、7.26(d，2H)、7.74(d，2H)；MS-ESm/z 366.2(M+H)+；对C18H23O5S进行分析，计算的为C，53.79；H，6.02；N，3.49求出的为C，52.34；H，6.17；N，3.52。
实施例21乙基3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-乙基-3-哌啶羧酸酯
按照实施例16的方法，在干燥的丙酮(50ml)中，采用实施例20的产品(2.97g，8.0mmol)，以琥珀树胶的形式分离3.47g(99％)所需的产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，3H)、1.05(t，3H)、2.72(d，2H)、3.28(m，2H)、3.31(s，3H)、4.01(m，4H)、4.91(m，2H)、7.19(d，2H)、7.70(d，2H)；MS-ESm/z 394.3(M+H)+。
实施例223-{[4-(丁炔氧基)苯基]磺酰基)-1-乙基-3-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在四氢呋喃∶甲醇(15∶25ml)和氢氧化钠(15ml)中，采用实施例21的产品(3.2g，8.0mmol)，在50℃下搅拌2小时，获得2.11g(71％)白色固体产品，熔点159.2℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.02(t，3H)、2.70(m，4H)、2.92(d，2H)、3.47(d，2H)、4.865(m，2H)、7.09(d，1H)、7.17(d，1H)、7.60(d，1H)、7.68(d，1H)；MS-ESm/z 366.3(M+H)+；对C18H23O5进行分析，计算的为C，59.16；H，6.34；N，3.83求出的为C，59.2；H，6.45；N，3.67。
实施例233-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-乙基-N-羟基-3-哌啶酰胺 按照实施例18的方法，采用实施例22的产品(2.0g，5.5mmol)，以白色固体的形式分离出0.193g(10％)所需的产品，熔点190℃。
1N NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.18(m，3H)、1.97(m，2H)、2.55(m，2H)、3.21(m，5H)、3.52(s，3H)、3.82(d，1H)、4.91(m，2H)、7.19(d，2H)、7.51(s，5H)、8.67(s，1H)、9.48(s，1H)；MS-ESm/z 405.3(M+H)+。
对C18H24N2O5S进行分析，计算的为C，51.86；H，6.04；N，6.72求出的为C，50.03；H，6.33；N，6.42实施例24乙基3-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-(4-氯代苄基)-3-哌啶羧酸酯 按照实施例16的方法，在干燥的丙酮(50ml)中，采用实施例20的产品(2.97g，8.0mmol)，以棕色油的形式分离出1.66g(99％)产品。
MS-ESm/z 491.3(M+H)+。
实施例253-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-(4-氯代苄基)-3-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在四氢呋喃∶甲醇(15∶50ml)和氢氧化钠(15ml)中，采用实施例24的产品(1.64g，8.0mmol)，在50℃下保持2小时，获得1.11g(75％)白色固体产品，熔点115.2℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.33(d，2H)、2.7(d，2H)、3.29(s，32H)、3.33(m，2H)、3.52(q，2H)、4.47(s，2H)、4.81(s，2H)，7.16(d，2H)、7.27(d，2H)、7.34(d，2H)、7.67(d，2H)；MS-ESm/z 462.1(M+H)+；对C23H24C1NO5S进行分析，计算的为C，59.16；H，6.34；N，3.83求出的为C，59.64；H，5.65；N，2.66。
实施例263-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基}-1-(4-氯代苄基)-N-羟基-3-哌啶酰胺 按照实施例18的方法，采用实施例25的产品(2.0g，5.5mmol)，以白色固体的形式分离出0.48g(43％)产品，熔点124.4℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.0(m，2H)、3.39(m，5H)、4.27(d，2H)、4.89(m，2H)、7.14(d，42H)、7.15(m，45H)、7.61(d，2H)、8.95(s，1H)、9.46(s，1H)；MS-ESm/z 477.1(M+H)+。
对C18H24N2O5S进行分析，计算的为C，53.8；H，5.10；N，5.46求出的为C，51.4；H，5.42；N，6.32。
实施例274-丁氧基苯磺酸钠 向4-羟基苯磺酸钠(40.0g，0.172mol)的2-丙醇(300ml)悬浮液中，加入1N氢氧化钠(190ml，0.189mol)。在10分钟后，加入正丁基溴(38.9g，0.28mol)，并将呈浊雾状的溶液加热到回流温度。将反应混合物部分蒸发，过滤，用二乙基醚洗涤，干燥，获得38.6g(88.4％)产品。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.5(d，2H，J＝8.7 Hz)、6.83(d，2H，J＝8.7 Hz)、3.96(t，2H，J＝6.5 Hz)、1.68(m，2H)、1.42(m，2H)、0.92(t，3H，J＝7.4 Hz)；HPLC99.94％；LC-MS一致。
实施例284-正丁氧基苯磺酰氯 向实施例27的产品(34.0g，0.134mol)中，加入磷酰氯(60ml，0.643mol)，非均相混合物在回流温度(105℃)下加热4小时，在4小时后，将反应混合物冷却到室温，一边搅拌，一边加入冰水(600ml)。混合物用二乙基醚萃取。有机层用水(200ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)、和水(200ml)洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，除去溶剂，获得33.3g(99.3％)无色的液体产品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H，J＝6.0 Hz)、7.02(d，2H，J＝6.0 Hz)、4.07(t，2H，J＝4.3 Hz)、1.82(m，2H)、1.51(m，2H)、0.99(t，3H，J＝4.9 Hz)；GC-MS纯度100％。
实施例294-正丁氧基苯磺酰氟 向实施例28产品(33.3g，0.134mol)的乙腈(200ml)溶液中，加入在氟化钙中的氟化钾(85.8g，0.298mol)，得到的非均相混合物，在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物过滤，用乙腈(20ml×2)洗涤，蒸发。将油状的残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得30.4g(98％)无色透明的液体产品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.92(d，2H，J＝6.0 Hz)、7.04(d，2H，J＝6.0 Hz)、4.06(t，2H，J＝4.3 Hz)、1.82(m，2H)、1.5(m，2H)、0.99(t，3H，J＝4.9 Hz)；GC-MS纯度97.6％，原料2.4％。
实施例301-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]哌啶-4-羧酸甲酯 在丙酮中，将异哌啶甲酸甲酯(5.0g，34.9mmol)、4-哌啶乙氧基苄基氯盐酸化物(10.13g，34.9mmol)、和碳酸钾(10.6g，76.6mmol，-325目)的混合物，在回流温度下加热24小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤，用丙酮(25ml×3)洗涤，并蒸发以获得浅棕色的油。将该油溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水(100ml×2)、饱和的氯化钠溶液(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，产生9.0g(72％)浅棕色的产品油。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H.J＝5.7 Hz)、6.84(d，2H，J＝5.7 Hz)、4.09(t，2H，J＝4.06 Hz)、3.66(s，3H)、3.41(s，2H)、2.8(m，4H)、2.51(m，4H)、2.3(m，1H)、2.02(m，2H)、1.87(m，2H)、1.76(m，2H)、1.51(m，4H)、1.45(m，2H)；GC-MS纯度94.1％。
实施例314-(4-丁氧基苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苄基]哌啶-4-羧酸甲酯 向0℃的二异丙基胺(0.67ml，4.8mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中，加入正丁基锂(2.0ml，2.5M己烷溶液)。将获得的混合物搅拌20分钟，冷却至-78℃，滴加实施例30产品(1.5g，4.16mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液。在-78℃下保持1小时后，一批加入实施例3产品(1.01g，4.36mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，将混合物加热到环境温度。在3小时后，用饱和氯化铵溶液(8ml)将反应混合物骤冷，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。有机层用水(30ml)、饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩，获得2.24g棕色的糖浆状粗产品。
MS-ESm/z 573(M+H)+。
实施例32A1-苄基哌啶-4-羧酸乙酯 在0-10℃下，向异哌啶甲酸乙酯(72.8g，0.45mol)的乙醇(150ml)溶液中，滴加苄基溴(101g，0.59mol)，接着滴加三乙基胺(68.8g，0.68mol)。将所得的悬浮液加热到环境温度，搅拌6小时。反应混合物用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，通过二氧化硅垫板过滤，并浓缩以产生98.6g(89％)黄色粘稠的液体产品。
1H NMR(CDCl3)δ7.9-7.0(m，5H)、4.4-4.1(q，2H)、3.5(s，2H)、2.9-2.8(m，4H)、2.6-2.3(m，1H)、2.1-1.6(m，4H)、1.3-1.2(t，3H)；GC-MS纯度99.4％。
实施例32B1-苄基哌啶-4-羧酸甲酯 采用实施例32A的方法，在甲醇中由异哌啶甲酸甲酯制备上述名称的化合物(产率97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.7-6.9(m，5H)、3.7(s，3H)、3.5(s，2H)、3.0-2.8(m，4H)，2.4-2.2(m，1H)、2.1-1.6(m，4H)；GC-MS纯度92％。
实施例334-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-苄基哌啶-4-羧酸甲酯 采用LDA作为碱制备将新蒸馏的二异丙基胺(1.58g，15.6mmol)溶解在四氢呋喃(18ml)中，冷却到0℃。在温度5℃以下，加入2.5M正丁基锂己烷(5ml，12.5mmol)的溶液，所得的黄色溶液搅拌0.5小时，同时冷却到-20℃。滴加实施例32B产品(1.46g，6.25mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，所得的混合物在-20℃下搅拌2小时。在-20℃至-25℃，加入实施例6产品的四氢呋喃(5ml)溶液，将暗黄色的反应混合物在-20℃下搅拌1小时。该混合物用饱和氯化铵(20ml)骤冷，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。有机溶液用硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫板过滤，并浓缩到小的残余体积。用异丙基醚(10ml)研制残余物，产生1.73g(69％)黄色树胶状的晶体产品。
1H-NMR(CDCl3)δ7.8-7.0(m，13H)、3.7(s，3H)、3.4(s，2H)、3.0-1.8(m，8H)；HPLC纯度87％。采用LiHMDS作为碱制备在氮气氛中，将实施例32B产品(2g，6mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液冷却到-20℃至-22℃。滴加六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)(1.0M的THF溶液，7.2ml，7.2mmol)溶液，温度保持在-20℃至-22℃。加入后，该溶液在-20℃至-22℃搅拌2小时。在-20℃至-22℃下，滴加实施例7产品(2.26g，8mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。反应再搅拌2.5小时，同时保持低温。混合物用饱和氯化铵(15ml)骤冷，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，通过二氧化硅垫板过滤，并浓缩到小的残余体积。加入正庚烷(10ml)，在室温下使该溶液过夜，产生2.4g(69％)白色晶体产品。
HPLC纯度90％。
实施例344-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-苄基哌啶-4-羧酸 在15-20min内，向-25℃的实施例33产品(30.7g，HPLC99.4面积％，123mmol)的正丁基甲基醚(100ml)溶液中，加入2M二异丙基酰胺锂(136ml，272mmol)溶液，同时将温度保持在-20℃至-25℃。在该温度下将黄色溶液搅拌2小时。在-20℃下，在15分钟内加入实施例7产品(108ml，136mmol)的四氢呋喃溶液，反应再搅拌1小时，同时保持低温。采用薄膜色谱法监测反应的进展，表明实施例8中间体酯的生成。反应混合物用水骤冷，同时加热到20-25℃，搅拌0.5小时。采用蒸馏(50mm Hg，35℃)除去有机溶剂，在烧瓶的底部生成油层。加入氢氧化锂(15.5g，370mmol)和甲醇(150ml)，将反应混合物在回流温度下加热，过夜(70℃)。通过纸过滤器过滤，除去少量不溶解的凝胶状材料，使反应混合物澄清。在20-25℃，用乙酸(30ml)将澄清的溶液酸化到pH＝5。所得的浆体在环境温度下搅拌1小时，并过滤。固体残余物用水洗涤，用乙醇(500ml)制浆0.5小时，过滤，在40℃下在真空中干燥，产生36.4g(61％HPLC)所需的黄色固体产品。
MS-ESm/z 486(M+H)+。
实施例354-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-苄基哌啶-4-羧酸羟基酰胺 在30分钟内，将草酰氯(55.1g，0.402mol)加入在0℃(冰浴)下搅拌的实施例34的产品(122.0g，0.251mol)的乙腈(1.0L)悬浮液中(注意有气体放出)，悬浮液中具有催化量的二甲基甲酰胺(1.0ml)。移去冷却浴，将混合物在室温下搅拌5小时。(将等分的反应混合物加入过量的甲醇中，然后采用TLC(薄膜色谱法)、MS(质谱法)、或HPLC(高压液体色谱法)监测反应的完成)。在20分钟内，将酸性氯化物悬浮液加入冷却的粉末状羟基胺盐酸化物(175.0g，2.51mol)和三乙基胺(330.9g，3.27mol)的乙腈(2.5L)溶液中，在室温下搅拌3-5小时。反应温度不应超过～8℃。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩以产生接近纯白的残余物。向残余物中加入乙酸乙酯(2.0L)和水(2.0L)，将混合物搅拌15-20分钟。分离乙酸乙酯层，通过无水硫酸钠过滤，浓缩，获得130.4g(粗产率103％)半固态的产品。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.9(br s，1H)、9.1(br s，1H)、7.71(d，2H.J＝8.8 Hz)、7.52(d，2H，J＝8.8 Hz)、7.33-7.19(m，7H)、7.14(d，2H，J＝8.8 Hz)、3.4(s，2H)、2.7(m，2H)、2.28(m，2H)、1.95-1.8(m，4H)；HPLC产品纯度94.06％，(0.3％的羧酸，2.88％的混合酸酐)。
实施例364-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基]-1-苄基哌啶-4-羧酸羟基酰胺盐酸化物 将实施例35的粗产品(130.4g，0.260mol)溶解在乙酸乙酯(350ml)中，在20分钟内加入浓盐酸(31.3ml，0.313mol)。从溶液中沉淀出盐，混合物在2℃的冰浴中冷却30分钟。将混合物过滤，用冷(0℃)乙酸乙酯(50ml×2)洗涤，在干燥箱中干燥18小时，获得118.6g(85％)产品。按如下方法将这种化合物重结晶把乙醇(2.3L，200标准酒精度)和上述的粗产品(118.6g)，装入装有回流冷凝器、温度计/控制器、和机械搅拌器的5升烧瓶中。将烧瓶中的物料在回流温度下加热，然后在60分钟内加入水(850ml)。通过过滤或重新加热至沸使该溶液澄清。移去加热套，将反应混合物冷却。在60℃开始结晶。在冰浴中将反应逐渐冷却，在2-4℃保持30分钟。收集白色的晶体，用冷乙醇(100ml×2)洗涤，在60℃下在真空中用氮气流干燥18小时，获得89.23g(75％)所需的晶体产品，熔点233-235℃。
HPLC纯度98.5％；1N NMR(DSMO-d6，300 MHz)δ11.2(s，1H)、10.9(br s，1H)、9.35(s，1H)、7.73(d，2H，J＝8.8 Hz)、7.52(m，4H)、7.44(br s，3H)、7.23(d，2H，J＝8.8 Hz)、7.17(d，2H，J＝8.8 Hz)、4.26(s，2H)、2.78(m，2H)、2.30(m，2H)；IR(KBr片)3700-3300、3156、2931、2543、1677、1483、1244、1144、1087、598cm-1。
实施例374-(4-丁炔-2-基氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸甲酯 向实施例3产品(500mg，1.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入4M HCl(2ml)，所得的混合物在室温下搅拌2小时。将固体过滤，用醚洗涤，获得410mg(95％)的固体产品。
IR3096、2741、2242、1726、1668、1590、1144、836cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.86(m，3H)、2.52(m，4H)、2.89(m，2H)、3.52(m，2H)、3.74(s，3H)、4.74(m，2H)、7.10(d，2H，J＝8.7 Hz)、7.69(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ3.6、25.2、41.2、53.8、56.9、69.7、72.6、85.2、115.4、125.7、132.3、163.1、166.6。
HR-MSm/z对C17H21NO5S计算的为352.121；求出的为352.1207。
实施例381-乙酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸甲酯 向实施例37产品(105mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，加入三乙基胺(93mg，0.92mmol)、乙酰氯(18mg，0.23mmol)，接着加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室温下搅拌84时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得75mg(80％)固体产品。
IR2928、2242、1726、1636、1595、1451、1302、1150、996cm-1；
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.87(t，3H，J＝2.4 Hz)、1.97-2.13(m，2H)、2.09(s，3H)、2.22-2.51(m，3H)、3.02(m，1H)、3.76(s，3H)、3.89(m，1H)、4.63(m，1H)、4.74(q，2H，J＝2.4 Hz)、7.08(d，2H，J＝7.5Hz)、7.14(d，2H，J＝7.5 Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ4.1、21.7、28.4、28.5、38.9、43.9、53.7、57.2、72.7、73.1、85.5、115.5、126.9、132.6、163.1、167.8、169.2；MS-ESm/z 393.9(M+H)+。
实施例391-乙酰基-4-(4-丁炔-2基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸 按照步骤3的一般方法，在4ml四氢呋喃∶水(3∶1)和氢氧化锂(18mg，0.75mmol)中，采用实施例38的产品(240mg，0.61mmol)，获得200mg(87％)酸。
IR2923、2246、1713、1591、1575、1494、1232、994cm-1；1H NMR(300 MHz，丙酮-d6)δ1.84(t，3H，J＝2.8 Hz)、1.90-2.05(m，2H)、2.06(s，3H)、2.25-2.51(m，3H)、3.06(m，1H)、4.04(m，1H)、4.63(m，1H)、4.86(q，1H，J＝2.4 Hz)、7.18(d，2H，J＝8.4 Hz)、7.80(d，2H，J＝8.4 Hz)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ3.3、21.3、28.7、39.0、44.0、57.4、72.8、74.2、85.0、115.8、128.3、133.4、163.5、168.4、169.0；HR-MSm/z，对C18H21NO6S计算的为380.1162；求出的为380.1160。
实施例401-乙酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(4ml)、1-羟基苯并三唑(77mg，0.57mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(127mg，0.66mmol)、N-甲基吗啉(0.078ml，0.71mmol)、和羟基胺(0.145ml，2.37mmol)中，采用实施例39的产品(180mg，0.48mmol)，获得100mg(53％)固体产品。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.64(m，1H)、1.85(m，3H)、1.99(s，3H)、2.31(m，4H)、2.83(m，1H)、3.88(m，1H)、4.41(m，1H)、4.88(m，2H)、7.16(d，2H，J＝9.0 Hz)、7.66(d，2H，J＝9.0 Hz)、9.20(m，1H)、11.00(m，1H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ3.5、21.5、36.1、56.8、70.2、74.3、84.7、115.3、126.7、132.6、162.3、168.6；MS-ESm/z 395.2(M+H)+。
实施例411-苯甲酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸甲酯 向实施例37产品(400mg，1.03mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入三乙基胺(416mg，4.12mmol)、苯甲酰氯(144μl，1.24mmol)，接着加入催化量的二甲氨基-吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得375mg(80％)固体产品。
MS-ESm/z 456.1(M+H)+。
实施例421-苯甲酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸 按照步骤3的一般方法，在4ml四氢呋喃∶水(3∶1)、和氢氧化锂(18mg，0.75mmol)中，采用实施例41的产品(300mg，0.66mmol)，获得250mg(86％)酸。
HR-MSm/z，对C23H23NO6S计算的为442.1319；求出的为442.1317。
实施例431-苯甲酰基-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸羟基酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(2ml)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.23mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(62mg，0.32mmol)、N-甲基吗啉(0.038ml，0.35mmol)、和羟基胺(0.083ml，1.15mmol)中，采用实施例42的产品(100mg，0.23mmol)，获得40mg(38％)固体产品。
MS-ESm/z 457.2(M+H)+。
实施例441-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸甲酯 向实施例37产品(260mg，0.77mmol)的氯仿(7ml)溶液中，加入三乙基胺(311mg，3.08mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(158mg，0.92mmol)，接着加入催化量的二甲氨基-吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得280mg(75％)固体产品。
HR-MSm/z，对C25H27NO7S计算的为486.1581；求出的为486.1576。
实施例451-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-哌啶-4-羧酸
按照步骤3的一般方法，在4ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)、和1N氢氧化钠(1.03ml，1.03mmol)中，采用实施例44的产品(250mg，0.52mmol)，获得150mg(62％)酸。
HR-MSm/z，对C24H25NO7S计算的为472.1425；求出的为472.1426。
实施例461-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)哌啶-4-羧酸羟基酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(2ml)、1-羟基苯并三唑(31mg，0.23mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(51mg，0.27mmol)、N-甲基吗啉(0.031ml，0.28mmol)、和羟基胺(0.068ml，0.95mmol)中，采用实施例45的产品(90mg，0.19mmol，获得70mg(76％)固体产品。
HR-MSm/z，对C24H26N2O7S计算的为487.1534；求出的为487.1531。
实施例474-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-羧酸甲酯
向实施例37产品(400mg，1.03mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入三乙基胺(208mg，2.06mmol)、吡咯烷-羰基氯(206mg，1.54mmol)，接着加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得400mg(87％)固体产品。
MS-ESm/z 449.3(M+H)+。
实施例484-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸 按照步骤3的一般方法，在4ml四氢呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氢氧化锂(48mg，2.0mmol)中，采用实施例47的产品(400mg，0.89mmol)，获得300mg(78％)酸。
MS-ESm/z 435.2(M+H)+。
实施例494-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(6ml)、1-羟基苯并三唑(96mg，0.71mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(157mg，0.82mmol)、N-甲基吗啉(0.099ml，0.84mmol)、和羟基胺(0.181ml，0.28mmol)中，采用实施例48的产品(225mg，0.23mmol)，获得150mg(60％)固体产品。
HR-MSm/z，对C21H27N3O6S计算的为450.1693；求出的为450.1692。
实施例501-乙基4-甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1，4-哌啶二羧酸酯 向实施例37产品(400mg，10.3mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入碳酸氢钠(865mg，10.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.147ml，1.54mmol)。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水(冷却)，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得425mg(98％)固体产品。
MS-ESm/z 424.4(M+H)+。
实施例511-(乙基羰基)-4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在8ml四氢呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氢氧化锂(50mg，2.04mmol)中，采用实施例50的产品(400mg，0.95mmol)，获得340mg(88％)酸。
HR-MSm/z，对C19H23NO7S计算的为408.1122；求出的为408.1126。
实施例52乙基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-4-[(羟氨基)羰基]-1-哌啶羧酸酯 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(5ml)、1-羟基苯并三唑(89mg，0.66mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(148mg，0.77mmol)、N-甲基吗啉(0.091ml，0.86mmol)、和羟基胺(0.168ml，2.75mmol)中，采用实施例51的产品(225mg，0.55mmol，获得150mg(64％)固体产品。
HR-MSm/z，对C19H24N2O7S计算的为425.1377；求出的为425.1375。
实施例53甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶羧酸酯 向实施例37产品(350mg，0.90mmol)的氯仿(10ml)溶液中，加入三乙基胺(182mg，1.81mmol)和三氟甲烷磺酰氯(0.125ml，1.17mmol)，接着加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得245mg(56％)固体产品。
HR-MSm/z，对C18H20F3NO7S2计算的为484.0706；求出的为484.0700。
实施例544-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在5ml四氢呋喃∶甲醇∶水(1∶1∶0.5)和氢氧化锂(24mg，0.98mmol)中，采用实施例53的产品(225mg，0.47mmol)，获得175mg(80％)酸。
MS-ESm/z 468.1(M-H)-。
实施例554-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(三氟甲基)磺酰基]-4-哌啶酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(3ml)、1-羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(83mg，0.47mmol)、N-甲基吗啉(0.051ml，0.47mmol)、和羟基胺(0.095ml，1.55mmol)中，采用实施例54的产品(145mg，0.31mmol)，获得90mg(60％)固体产品。
HR-MSm/z，对C17H19F3N2O7S2计算的为485.0659；求出的为485.0666。
实施例56甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)4-哌啶羧酸酯 向实施例37产品(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙基胺(443mg，4.39mmol)和尼古丁基氯(276ml，1.55mmol)，接着加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得460mg(78％)固体产品。
HR-MSm/z，对C23H24N2O6S计算的为457.1428；求出的为457.1428。
实施例574-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在8ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.89ml，1.89mmol)中，采用实施例56的产品(430mg，0.94mmol)，获得235mg(57％)酸。
HR-MSm/z，对C22H22N2O6S计算的为443.1271；求出的为443.1270。
实施例584-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-(3-吡啶基羰基)-4-哌啶酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(4ml)、1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(119mg，0.62mmol)、N-甲基吗啉(0.072ml，0.66mmol)、和羟基胺(0.135ml，2.2mmol)中，采用实施例57的产品(195mg，0.44mmol)，获得65mg(32％)固体产品。
HR-MSm/z，对C22H23N3O6S计算的为458.1380；求出的为458.1373。
实施例59甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)4-哌啶羧酸酯 向实施例37产品(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙基胺(261mg，2.58mmol)和硫代苯基羰基氯(227ml，1.55mmol)，接着加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得480mg(81％)固体产品。
HR-MSm/z，对C22H23NO6S2计算的为462.1040；求出的为462.1039。
实施例604-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在8ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.89ml，1.89mmol)中，采用实施例59的产品(435mg，0.94mmol)，获得360mg(86％)酸。
HR-MSm/z，对C21H21NO6S2计算的为448.0883；求出的为448.0882。
实施例614-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)N-羟基-1-(2-噻吩基羰基)-4-哌啶酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(7ml)、1-羟基苯并三唑(121mg，0.90mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(201mg，1.05mmol)、N-甲基吗啉(0.124ml，1.13mmol)、和羟基胺(0.229ml，3.75mmol)中，采用实施例60的产品(335mg，0.75mmol)，获得216mg(62％)固体产品。
HR-MSm/z，对C21H22N2O6S2计算的为463.0992；求出的为463.0998。
实施例62甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶羧酸酯 向实施例37产品(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙基胺(261mg，2.58mmol)和4-甲氧基苯基磺酰氯(320mg，1.55mmol)，接着加入催化量的二甲氨基吡啶。所得的混合物在室温下搅拌15小时，用水骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩，获得590mg(88％)固体产品。
HR-MSm/z，对C24H72NO8S2计算的为522.1251；求出的为522.1252。
实施例634-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶羧酸
按照步骤3的一般方法，在8ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(2.09ml，2.09mmol)中，采用实施例62的产品(545mg，1.04mmol)，获得446mg(85％)酸。
HR-MSm/z，对C23H25NO8S2计算的为508.1094；求出的为508.1073。
实施例644-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)N-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-4-哌啶酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(8ml)、1-羟基苯并三唑(128mg，0.95mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(212mg，1.11mmol)、N-甲基吗啉(0.130ml，1.19mmol)、和羟基胺(0.242ml，3.95mmol)中，采用实施例63的产品(402mg，0.79mmol)，获得396mg(96％)固体产品。
HR-MSm/z，对C23H26N2O8S2计算的为523.1203；求出的为523.1198。
实施例65甲基4-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶羧酸酯 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(10ml)、(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羧酸(224mg，1.29mmol)、1-羟基苯并三唑(209mg，1.56mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(346mg，1.81mmol)、和N-甲基吗啉(0.212ml，1.94mmol)中，采用实施例37的产品(500mg，1.29mmol)，获得385mg(59％)固体产品。
HR-MSm/z，对C25H33NO8S计算的为508.2000；求出的为508.1998。
实施例664-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶羧酸 按照步骤3的一般方法，在4ml四氢呋喃∶甲醇(1∶1)和1N氢氧化钠(1.3ml，1.3mmol)中，采用实施例65的产品(335mg，0.66mmol)，获得315mg(97％)酸。
HR-MSm/z，对C24H31NO8S计算的为494.1843；求出的为494.1835。
实施例674-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基)羰基]-4-哌啶酰胺 按照步骤4的一般方法，在二甲基甲酰胺(6ml)、1-羟基苯并三唑(92mg，0.68mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(153mg，0.80mmol)、N-甲基吗啉(0.094ml，0.85mmol)、和羟基胺(0.174ml，2.85mmol)中，采用实施例66的产品(280mg，0.57mmol)，获得180mg(62％)固体产品。
HR-MSm/z，对C24H32N2O8S计算的为531.1771；求出的为531.1768。
实施例684-(4-丁炔-2-基氧苯磺酰基)-N-羟基-1-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酰基]-4-哌啶酰胺 向实施例67产品(150mg，0.29mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中，加入1N盐酸水溶液(2ml)，所得的混合物搅拌4小时。有机层用碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。浓缩有机溶剂，获得40mg(29％)产品。
HR-MSm/z，对C21H28N2O8S计算的为469.1639；求出的为469.1637。
实施例69甲基({4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺酰基)-4-[(羟氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)苯甲酸酯盐酸化物 在50℃下，向实施例6产品(2.5g，6.43mmol)和甲基4-(溴代甲基)苯甲酸酯(1.62g，7.07mmol)的甲醇(100ml)溶液中，加入三乙基胺(2.25ml，16.1mmol)。在30分钟后再加入甲醇(50ml)。反应混合物搅拌18小时，在真空中浓缩，加入1N盐酸水溶液(10ml)和水。将所得的固体分离，加入甲醇(20ml)和1N盐酸的二乙基醚溶液(15ml)。再加入二乙基醚，接着研制沉淀物，获得所需的白色粉末产品(2.4g)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.85(t，3H，CH3，J＝2.2 Hz)、2.1-3.5(m，8H)，3.87(s，3H)、4.40(br s，2H)、4.89(q，2H，J＝2.2Hz)、7.1-8.1(m，8H)、9.3-11.2(m，3H)；MS-ESm/z 501.5(M+H)+。
针对生物学活性，可根据下列方法，检测本发明的目标化合物。
在玻璃试管内明胶酶的测定这一测定是基于利用酶--明胶酶--裂解硫代肽基质((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt)，BachemBioscience)，释放出能与DTNB发生能用比色计检测的颜色反应的基质产物((5，5′-二硫-双(2-硝基-苯甲酸))。根据颜色增加的速率测定酶的活性。
在100％的DMSO中将硫代肽基质配制成20mM的新鲜原料液备用，将DTNB溶解在100％的DMSO中，配制成100mM的原料液备用，在室温下储存在暗处。在使用之前，采用基质缓冲剂(50mM HEPES pH7.5，5mM CaCl2)将基质和TDNB一起稀释到1mM。采用检测缓冲剂(50mMHEPES pH7.5，5mM CaCl2，0.02％Brij)将人的中性白细胞明胶酶B原料液稀释到最终浓度0.15nM。
将检测缓冲剂、酶、DTNB/基质(最终浓度500μM)、和媒介物或抑制剂加到有96个凹槽的板上(总反应体积为200μl)，在板式读数器上于405nm处用比色计对颜色的增加监测5分钟。
标绘OD(吸光度)405的增加，计算直线的斜率，该斜率代表反应的速率。
已经证实反应速率的线性度(r2＞0.85)。计算平均控制速率(x±sem)，采用Dunnett多个对比实验，与药物治疗速率比较以得统计显著性(p＜0.05)。可以采用药物的多种剂量，产生剂量响应关系，采用线性回归(IPRED，HTB)对95％CI估计IC50值。
参考文献Weingarten，H和Feder，J.，对脊椎动物胶原酶的分光光度测定，分析生物化学(Anal.Biochem.)，147，437-440(1985)。
在玻璃试管内胶原酶的测定这一测定是基于利用胶原酶分解肽基质((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)，肽国际有限责任公司)，释放出能用荧光计定量的有荧光的NMa基团。DnP熄灭在完整基质中的NMa荧光。这一测定是采用人重组体纤维细胞胶原酶(截短的，mw＝18.828，WAR，Radnor)，在HCBC检测缓冲剂(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+2，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中进行的。将基质溶解在甲醇中，等分成1mM冷冻储存。胶原酶等分成25μM在缓冲剂中冷冻储存。为了检测，将基质溶解在HCBC缓冲剂中，达到最终浓度10μM，胶原酶达到最终浓度5nM。将化合物溶解在甲醇、DMSO、或HCBC中。用HCBC将甲醇和DMSO稀释到＜1.0％。将化合物加到包含酶的有96个凹槽的板上，加入基质开始反应。
对反应取读数(激发340nm，发射444nm)10分钟。将荧光随时间的增加标绘成一条直线。计算直线的斜率，该斜率代表反应速率。
已经证实反应速率的线性度(r2＞0.85)。采用Dunnett多个对比实验，与药物治疗速率比较以得统计显著性(p＜0.05)。可以采用药物的多种剂量，产生剂量响应关系，采用线性回归(IPRED，HTB)对95％CI估计IC50值。
参考文献Bickett，D.M.等人，间质胶原酶(MMP-1)和明胶酶(MMP-9)高产量的荧光基质，分析生物化学，212，58-64(1993)。
测定TACE抑制作用的程序采用具有96个凹槽的黑色微量滴定板，每个槽都接受由10μlTACE(Immunex，最终浓度1μg/ml)、70μl包含10％甘油pH7.4的Tris缓冲剂(三羟甲基氨基甲烷缓冲剂)(最终浓度10mM)、和10μl实验化合物的DMSO溶液(最终浓度1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，在室温下培育10分钟。往每个槽中加入有荧光性的肽基质(最终浓度100μM)开始反应，然后在震荡器上振荡5秒。
对反应取读数(激发340nm，发射420nm)10分钟，将荧光随时间的增加标绘成一条直线。计算直线的斜率，该斜率代表反应的速率。
已经证实反应速率的线性度(r2＞0.85)。计算控制速率的平均值(x±sem)，采用Dunnett多个对比实验，与药物治疗速率比较以得统计显著性(p＜0.05)。可以采用药物的多种剂量，产生剂量响应关系，采用线性回归(IPRED，HTB)对95％CI估计IC50值。
发现实施例18的化合物能抑制下列MMPs和TACETACE抑制作用(在10μM)54％；MMP1(IC50)1.3μM；MMP9(IC50)0.372μM；MMP13(IC50)0.14μM；因此，本发明的化合物是MMPs和TACE的有效抑制剂。
药物组合物本发明的化合物可以以纯的形式，或采用药物载体形式对患者给药。药物载体可以是固体或液体。
可应用的固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可以起调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂、或胶囊材料的作用。在采用粉剂时，载体可以是能与细粉状的活性成分混合的细粉状的固体。在采用片剂时，可以将活性成分与具有能以适当比例压缩的必要性质，并能按要求的形状和尺寸压实的载体混合。粉剂和片剂优选包含高达99％的活性成分。适宜的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡、和离子交换树脂。
在制备溶液、悬浮液、乳状液、糖浆和酏剂时可以采用液态载体。本发明的活性成分可以溶解或悬浮在制药学可接受的液态载体，例如水、有机溶剂、二者的混合物、或制药学上可接受的油类、或脂肪中。液态载体可以包含其它适宜的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘性调节剂、稳定剂、或渗透调节剂。适合口服和肠胃外给药的液态载体的实例包括水(特别是包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(其中包括一元醇和多元醇，例如二元醇)、和它们的衍生物、和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外给药，载体也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在肠胃外给药，在无菌液体形式的组合物中可以采用无菌的液体载体。
是无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物，可以供给例如肌内、腹膜内、或皮下注射使用。无菌的溶液也可以在静脉内给药。口服给药可以是液体或固体组合的形式。
本发明的化合物可以以常规栓剂的形式在直肠内给药。对于通过鼻内或支气管内的吸入法或吹入法给药，本发明的化合物可以配制成水溶液或部分水溶液，然后可以以气溶胶的形式使用它们。本发明的化合物，也可以应用包含活性化合物和载体的皮肤贴片透过皮肤给药，载体对活性化合物是惰性的，对皮肤是无毒的，能通过皮肤将全身吸收的试剂输送到血流中。载体可以采取任何形式如霜剂和油膏、膏剂、凝胶、和吸留装置。霜剂和油膏可以是粘性液体，或半固体的乳状物，可以是水包油型的，也可以是油包水型的。由分散在石油产品或亲水性石油产品中的包含活性成分的吸收性粉末组成的膏剂也是适宜的。可以使用各种吸留装置将活性成分释放到血流中如在有载体或没有载体的情况下，覆盖包含活性成分的贮源或包含活性成分的基质的半透膜。在文献中还有一些其它的吸留装置。
在治疗患有疾病或患有涉及MMPs和TACE疾病的具体患者时，所采用的剂量必须由主治医师具体决定。所涉及的变量包括机能不良的严重程度、和患者的身材、年龄以及响应方式。治疗一般从低于化合物最佳剂量的小剂量开始。然后增加剂量，直到在这种情况下达到最佳效果为止。对于口服、肠胃外、鼻腔、或支气管内给药的准确剂量，是由给药医师根据经验以及所治疗的个别患者的情况和标准的医疗原理决定的。
优选是将药物组合物制成单位剂量的形式，例如片剂或胶囊。以这种形式，将组合物分成包含适量活性成分的单位剂量；可将组合物封装成单位剂量形式，例如封装的粉末、小瓶、安瓶、预注满的注射器、或包含液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，也可以是封装形式的任一适宜数量的这种组合物。
权利要求
1.一种制备通式V的α-磺酰基衍生物或其药物盐的方法 式中Z为H、OH、-NYOX、-OR5、或-NR5R6；X为氢、1-6个碳原子的烷基、苄基、羟乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、或四羟基吡喃基；Y为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基、5-10个原子的杂环烷基；其中所述Y的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(GH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R1和R2各自独立为氢；6-10个碳原子的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或R1和R2与固定它们的碳原子一起形成具有3-8个碳原子的环烷基环或5-10个原子的杂环烷基环；其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、链烯基、和炔基，还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2MR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基，-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R3为1-18个碳原子的烷基、具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基、具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-6个原子的杂芳基；其中所述R3的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基，芳基、和杂芳基，还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R4为氢；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；1-6个碳原子的烷基；3-6个碳原子的环烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自独立为氢、还可是取代的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；2-18个碳原子的链烯基或2-18个碳原子的炔基；或R5和R6与固定它们的氮原子一起形成具有5-10个原子的杂环烷基环；和n为1或2；该方法包括在醚有机溶剂中存在金属氢化物或酰胺碱的情况下，在温度约-78℃至约30℃，使通式III的磺酰氯与通式IV的羰基化合物反应，生成通式V的α-磺酰基羰基化合物R3′SO2FIII式中R3′与上面对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团； 式中Z为H、OH、NYOX、-NR5R6、或-OR5，X、Y、R1、R2、R5和R6与上面规定的相同；在反应过程中保护任何反应性取代基，然后脱去保护；如果需要，将任何手性或立体异构体产品进一步分离成单独的异构体。
2.权利要求1的方法，其中使所制备的通式(V)，式中Z为H、OH、-NR5R6或OR5的化合物进一步反应，将其转化成通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物或其制药学上可接受的盐 式中X、Y、R1、R2、和R3与权利要求1规定的相同；在反应过程中保护任何反应性取代基，然后脱去保护；如果需要，将任何手性或立体异构体产品进一步分离成单独的异构体。
3.权利要求2的方法，其中在所制备的通式V的化合物中，Z是(i)OR5，其中R5不是氢，通过下列步骤转化成通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物a)在水、和/或醚有机溶剂、或醇的存在下，在温度0℃至约100℃，使通式V的化合物与碱金属氢氧化物反应，生成通式VI的羧酸 式中，R1、R2、和R3与上面规定的相同；和b)在适宜的偶联剂和极性有机溶剂存在下，使通式VI的羧酸与通式VII的羟基胺或羟基胺衍生物反应，生成通式I的异羟肟酸盐XONHYVII式中X和Y与上面规定的相同；或(ii)OH，根据上述的步骤b)，转化成通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物。
4.权利要求3的方法，其中步骤a)中的醚有机溶剂选自四氢呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
5.权利要求3或4的方法，其中步骤a)中的醇选自甲醇和乙醇。
6.权利要求3-5任一项的方法，其中步骤a)中的碱金属氢氧化物选自氢氧化锂和氢氧化钠。
7.根据权利要求3-6任一项的方法，其中步骤b)中的极性有机溶剂是二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求3-7任一项的方法，其中偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、草酰氯、三乙基胺。
9.根据权利要求3-8任一项的方法，其中偶联反应是在温度约0℃-30℃下进行的。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中在通式III和IV的化合物反应过程中使用的醚有机溶剂选自四氢呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中在通式III和IV的化合物反应过程中使用的金属氢化物碱或酰胺碱选自二异丙基胺锂、六甲基二硅氮化锂、和氢化钠。
12.权利要求1-11任一项的方法，其中通式III的磺酰氟是通过在极性有机溶剂存在下，在约15℃至约30℃，使通式II的磺酰氯与氟化剂反应制备的R3′SO2ClII式中R3′与权利要求1对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团。
13.根据权利要求12的方法，其中氟化剂选自氟化钾、氟化钾-氟化钙混合物、和氟化铯。
14.根据权利要求12或13的方法，其中极性有机溶剂选自乙腈和四氢呋喃。
15.一种制备通式V的α-磺酰基衍生物或其制药学上可接受的盐的方法 式中Z、R1、R2、和R3′与权利要求1规定的相同；该方法包括下列步骤a)在醚有机溶剂中存在路易斯酸和氟化物试剂的情况下，在温度约-78℃至约30℃，使通式III的磺酰氟与通式VIII的烯醇醚反应，生成通式V的α-磺酰基羰基化合物R3′SO2FIII式中R3′与权利要求1规定的相同； 式中Z为H、OH、YNOX、OR5、-NR5R6，R1和R2与权利要求1规定的相同；R7为3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或-SiR8R9R10；R8、R9、和R10各自独立为芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或R8、R9和R10中的二个，与固定它们的硅原子一起形成具有5-6个原子的杂环环；在反应过程中保护任何活性取代基，然后脱去保护；如果需要，将任何手性或立体异构体产品进一步分离成单独的异构体。
16.权利要求15的方法，其中使所制备的通式(V)，式中Z为H、OH、-NR5R6、或-OR5的化合物进一步反应，将其转化成通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物或其制药学上可接受的盐 式中X、Y、R1、R2、和R3与权利要求1规定的相同；在反应过程中保护任何活性取代基，然后脱去保护；如果需要，将任何手性或立体异构体产品进一步分离成单独的异构体。
17.权利要求16的方法，其中在所制备的通式(V)的化合物中，Z是(i)OR5，其中R5不是氢，通过下列步骤转化成通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物a)在水、和/或醚有机溶剂、或醇存在下，在温度约0℃至约100℃，使通式(V)的化合物与碱金属氢氧化物反应，生成通式VI的羧酸 式中R1、R2、和R3与上面规定的相同；和b)在适宜的偶联剂和极性有机溶剂存在下，使通式VI的羧酸与通式VII的羟基胺或羟基胺衍生物反应，生成通式I的异羟肟酸酯XONHYVII式中X和Y与上面规定的相同；或(ii)OH，根据上述的步骤b)，转化成通式I的α-磺酰基异羟肟酸衍生物。
18.权利要求17的方法，其中步骤a)中的醚有机溶剂选自四氢呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
19.权利要求17或18的方法，其中步骤a)中的醇选自甲醇和乙醇。
20.权利要求17-19任一项的方法，其中步骤a)中的碱金属氢氧化物选自氢氧化锂和氢氧化钠。
21.根据权利要求17-20任一项的方法，其中步骤b)中的极性有机溶剂，是二甲基甲酰胺。
22.根据权利要求17-21任一项的方法，其中偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、草酰氯、和三乙基胺。
23.根据权利要求17-22任一项的方法，其中偶联反应是在温度约0℃至约30℃下进行的。
24.权利要求15-23任一项的方法，其中路易斯酸或氟化物试剂选自三溴化硼、氟化四丁基铵、和氟化钠。
25.权利要求24的方法，其中醚有机溶剂选自四氢呋喃、二乙基醚、和二噁烷。
26.根据权利要求15-25任一项的方法，其中通式III的磺酰氟是通过在极性有机溶剂存在下，在约15℃至约30℃，使通式II的磺酰氯与氟化剂反应，以生成通式III的磺酰氟制备的R3′SO2ClII式中R3′与上面对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团。
27.权利要求26的方法，其中氟化剂选自氟化钾、氟化钾-氟化钙混合物、和氟化铯。
28.权利要求26或27的方法，其中极性有机溶剂选自乙腈或四氢呋喃。
29.权利要求1-28任一项的方法，其中X为H，或1-6个碳原子的低级烷基。
30.权利要求1-29任一项的方法，其中Y为H。
31.权利要求1-30任一项的方法，其中Z为OH或OR5，其中R5是C1-C6烷基。
32.权利要求1-31任一项的方法，其中R1和R2一起形成包含1-3个选自N、NR4、O、和S杂原子的5-10个原子的杂环烷基环，其中R4与权利要求1规定的相同。
33.权利要求32的方法，其中杂环烷基环是饱和的。
34.权利要求32或33的方法，其中杂环烷基环有6个原子。
35.权利要求32-34任一项的方法，其中杂原子是NR4，R4为氢、三氟甲基磺酰基、任选取代的7-10个碳原子的芳烷基、(C6-C10-芳基)羰基、杂环烷基-羰基、或杂芳基-羰基。
36.权利要求1-35任一项的方法，其中R3为任选取代的C6-C10芳基。
37.权利要求1-36任一项的方法，其中R3为被一个或多个OR5基团取代的苯基。
38.权利要求1-37任一项的方法，其中R5为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、或卤代苯基。
39.权利要求1-37任一项的方法，其中所制备的化合物是通式IA的α-磺酰基异羟肟酸衍生物或其制药学上可接受的盐 式中X为氢、或1-6个碳原子的烷基；Y、R3、和R4与权利要求1规定的相同。
40.一种制备通式IA的α-磺酰基异羟肟酸衍生物或其制药学上可接受的盐的方法 式中X为氢、或1-6个碳原子的烷基；Y、R3、和R4与权利要求1规定的相同。该方法包括a)使通式如下的化合物 与二异丙基酰胺或六甲基二硅氮化锂反应，生成烯醇化物；b)使该烯醇化物与磺酰氟R3SO2F反应，生成如下的化合物 c)使步骤b)的化合物水解，生成 和d)在偶联剂和极性有机溶剂存在下，在约0℃至约30℃，使步骤c)的化合物与通式如下的羟基胺或羟基胺衍生物反应XONHY如果需要，分离成制药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40的方法，其中偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物、N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉、草酰氯、和三乙基胺。
42.根据权利要求41或42的方法，其中极性有机溶剂是二甲基甲酰胺。
43.一种制备通式如下的化合物或其制药学上可接受的盐的方法 式中R3和R4与权利要求1规定的相同；该方法包括下列步骤a)使通式如下的化合物 与二异丙基酰胺或六甲基二硅氮化锂反应，生成烯醇化物；和b)使烯醇化物与通式如下的磺酰氟R3SO2F反应。
44.一种制备通式8的化合物或其制药学上可接受的盐的方法 式中R4与权利要求1规定的相同，R12为甲基、正丁基、2-丁炔基、或对氯苯基；和n为1或2；该方法包括如下步骤a)使通式12的化合物 与二异丙基酰胺或六甲基二硅氮化锂反应，生成烯醇化物；b)使烯醇化物与通式2的磺酰氟 反应，生成通式13的化合物 c)采用氢氧化锂使通式13的化合物水解，生成通式14的化合物 和d)在温度约0℃至约30℃，使通式14的化合物与草酰氯、三乙基胺、和羟基胺盐酸化物反应。
45.一种通式IX的化合物，或其光学异构体，或其制药学上可接受的盐 式中X为氢、或1-6个碳原子的烷基；Y为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基；其中所述Y的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基，还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R3为1-18个碳原子的烷基、具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基、具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-6个原子的杂芳基；其中所述R3的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基，芳基、和杂芳基，还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2，-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R4为氢；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；1-6个碳原子的烷基；3-6个碳原子的环烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自分别为氢、任选取代的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；2-18个碳原子的链烯基或2-18个碳原子的炔基；或R5和R6与固定它们的氮原子一起形成具有5-10个原子的杂环烷基环；和n为1或2。
46.根据权利要求45的化合物，它是1-苄基-3-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-3-羧酸羟基酰胺。
47.一种包括权利要求45或46界定的通式IX的化合物的药物组合物或其制药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体
48.一种在哺乳动物需要时抑制由TNF-α转化酶(TACE)媒介的病理变化的方法，其中包括对所述的哺乳动物提供治疗上为有效量的权利要求44-46任一项要求专利保护的通式I的化合物或其制药学上可接受的盐。
49.权利要求48的方法，其治疗的疾病是类风湿病骨关节炎、移植排异、恶病质、炎症、发热、抗胰岛素、败血症休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统发炎疾病、肠道发炎疾病、或HIV感染。
50.一种在哺乳动物需要时抑制由基体金属蛋白酶媒介的病理变化的方法，其中包括对所述的哺乳动物提供治疗上为有效量的权利要求44-46任一项要求专利保护的通式I的化合物或其制药学上可接受的盐。
51.权利要求50的方法，其治疗的疾病是与年龄有关的黄斑变性、糖尿病患者视网膜病、增生玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼炎症、圆锥形角膜、斯耶格伦综合症、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管化、和角膜移植排异。
52.权利要求50的方法，其治疗的疾病是动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块生成、动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状血栓形成的减轻、再狭窄、MMP传递的骨质稀少、中枢神经系统发炎疾病、皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿病骨关节炎、脓毒性骨关节炎、角膜溃疡、异常创伤的康复、骨疾病、蛋白尿症、动脉瘤主动脉疾病、在关节创伤损伤后的退化软骨损失、神经系统脱髓鞘疾病、肝硬变、肾小球疾病、胎膜提早破裂、肠道发炎疾病、或牙周疾病。
53.权利要求1-28任一项的方法，其中产品是权利要求45要求专利保护的通式IX的化合物。
全文摘要
采用本发明的新方法，制备通式(I)的化合物，该化合物作为基体金属蛋白酶(MMP)和TNF－α转化酶(TACE)抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、肾素抑制剂、抗血栓形成制剂和5－脂氧合酶抑制剂，可能是很重要的。
文档编号A61P31/04GK1400968SQ01804199
公开日2003年3月5日 申请日期2001年1月25日 优先权日2000年1月27日
发明者V·P·桑达纳亚卡, A·扎斯克, A·M·文卡特桑, J·L·巴克尔, L·克里斯南, S·梅加蒂, J·泽尔迪斯 申请人:美国氰胺公司