专利名称：1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙 酰化酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化学技术领域。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类能够水解各种底物蛋白(如组蛋白等)赖氨 酸残基末端氨基上的乙酰基的水解酶。组蛋白的去乙酰化(如反应式II)导致组蛋白的正 电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(参 见 Christian, A.H., etal.Curr.Opin.Chem.Biol.，1997, 1, 300 ； Kouzarides, T., Curr. Opin.Genet.Dev.，1999，9，40; Wolffe, A.P.Sci.Washington, 1996，272，371)。目前在 人体中发现了 HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为四类。 其中，I 类(HDAC1，2，3 和 8)，II 类(IIa HDAC4, 5，7 禾口 9 ； IIb HDAC6, 10)， IV类(HDACll)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD+依赖性的 (参见 Dokmanovic，M.; et al.Mol.Cancer Res., 2007, 5, 981 ； Ropero, S.; Esteller, M.Mol.Oncol.，2007，1，19; de Ruijter, A.J. ； et al.Biochem.J.，2003，370，737)。
权利要求
1.具有通式⑴的化合物，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药 学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一(S)-叔丁基8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4] 壬烷-7-羧化物(6)；(S)-N-(6-(羟胺基)-6-氧络己基)-l，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-咪唑缩酰 胺盐酸盐(7)；(S)-叔丁基2- (8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-7-基)-2_氧络乙基氨基甲酸酯(Ila)；(S)-2-叔丁基3-(8-(6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-3_氧络丙基氨基甲酸酯(lib)；(S)-2-叔丁基4-(8-(6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-4_氧络丁基氨基甲酸酯(Ilc)；叔丁基(S) -1- ((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-1_氧络异丙基-2-基氨基甲酸酯(Ild)；叔丁基(S) -1- ((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-3_甲基-1-氧络丁基-2-基氨基甲酸酯(lie)； 叔丁基(S)-1-((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1， [4，4]壬烷-7-基)-4_甲基-1-氧络戊基-2-基氨基甲酸酯(Ilf)；叔丁基(2S，3R)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮 杂螺[4，4]壬烷-7-基)-3_甲基-1-氧络戊基-2-基氨基甲酸酯(Ilg)；叔丁基(S)-3-羟基-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺 4- 二硫-7-氮杂螺硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-7-基)-1_甲基-1-氧络丙基-2-基氨基甲酸酯(Ilh)；(S)-叔丁基2- ((S) -8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-羰基)吡咯烷-1-羧化物(Ili)；(S)-叔丁基4- (8- (6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-7-羰基)哌啶-1-羧化物(Ilj)；叔丁基(S)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-基)-1_氧络-3-苯丙基-2-基氨基甲酸酯(Ilk)；叔丁基(S)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-基)-3-(4_羟苯基)-1_氧络丙基-2-基氨基甲酸酯(111)；叔丁基(3)-1-((3)-8-(6-(羟胺基)-6-氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-7-基)-3-(—氢-吲哚-3-基)-1_氧络丙基-2-基氨基甲酸酯(Ilm)；叔丁基(S)-l-((S)_8-(6-(羟胺基)-6_氧络己基氨甲酰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺 [4, 4]壬烷-7-基)-6-氧络己基-1，5-二基氨基甲酸酯(Iln)；(S) -7- (2-氨基乙酰基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-8-甲酰胺基)己酸盐酸盐(12a)；(S) -7- (3-氨基丙酰基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12b)；(S) -7- (4-氨基丁酰基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12c)；(S) -7- ((S) -2-氨基丙酰基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺 [4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12d)；(S)-7-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N_(6-(羟胺基)-6_氧络己基)-1，4-二 硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12e)；(S)-7-((S)-2-氨基-4-甲基戊酰基)-N_(6-(羟胺基)-6_氧络己基)-1，4-二 硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12f)；(S)-7-((2S，3R)-2-氨基-3-甲基戊酰基)-N_(6-(羟胺基)-6_氧络己基)-1，4-二 硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12g)；(S)-7-((S)_2-氨基-3-羟基丙酰基)-N_(6-(羟胺基)-6_氧络己基)-1，4-二 硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12h)；(S) -N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-7- ((S)-吡咯烷-2-羰基)-1，4- 二硫-7-氮杂 螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12i)；(S) -N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)-7-(哌啶-4-羰基)-1，4- 二硫-7-氮杂螺[4， 4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12j)；(S) -7- ((S) -2-氨基-3-苯丙基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己基)_1，4- 二硫-7-氮 杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12k)；(S) -7- ((S) -2-氨基-3- (4-羟基苯基)丙基)-N- (6-(羟胺基)_6_氧络己基)-1， 4- 二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(121)；(S) -7- ((S) -2-氨基-3-( 一氢-吲哚-3-基)丙酰基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧络己 基)-1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12m);(S)-7-((S)-2, 6-二氨基己基)-N_(6-(羟胺基)-6_氧络己基)-1，4-二硫-7-氮 杂螺[4，4]壬烷-8-甲酰胺基盐酸盐(12η)。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于所用中间体为(S)-7-(叔丁氧羰 基)-1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-羧酸和6-氨基正己酸甲酯盐酸盐。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤以光学纯的(S)-l，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-羧酸为原料，经仲胺基保护 后，与6-氨基正己酸甲酯盐酸盐进行缩合反应得关键中间体5，然后制成羟肟酸得目标 产物6，进一步脱掉叔丁氧羰基(Boc)得目标产物7 ；或者，将中间体5的Boc基团脱掉，引入各种Boc保护的氨基酸残基，再转化成相应的羧酸 10和羟肟酸11，11脱掉Boc得到目标产物12;合成路线如下
5.权利要求1或2所述的化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达 相关的哺乳动物疾病的药物中的应用；所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾或糖尿病。
6.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1或2的化合物和一种或 多种药学上可接受载体或赋形剂。
7.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1或2的化合物和一种 或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式(I)的结构，以(S)-7-(叔丁氧羰基)-1，4-二硫-7-氮杂螺[4，4]壬烷-8-羧酸和6-氨基正己酸甲酯盐酸盐为中间体制备。本发明提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物。
文档编号A61P33/06GK102010425SQ201010531100
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月4日 优先权日2010年11月4日
发明者张颖杰, 徐文方, 方浩 申请人:山东大学