专利名称：寡肽化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及了具有溶血栓活性的寡肽化合物，属于生物医药领域。
背景技术：
P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代谢研究中发现了代谢产物ΡΑΚ。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体 Ρ6Α强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪胺链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可发生自组装，形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽化合物，并通过动物实验评价了这些化合物的溶血栓活性，证明了本发明的寡肽化合物具有优秀的溶血栓活性。本发明是通过以下技术方案来实现的本发明的目的之一是提供以下结构的化合物，
权利要求
1.以下结构的化合物，
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤1)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)存在下，Boc-Pro在无水 THF 中与 Ala 缩合为 Boc-Pro-Ala ；2)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala 在无水 THF 中与 Lys (Z) -OBz 1 或 Lys- (Boc) -OBz 1 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -OBzl 或 Boc-Pro-Ala-Lys-(Boc)-OBzl ；3)在甲醇中，将步骤幻得到的产物皂化为B0c-Pr0-Ala-Lys(Z)或 Boc-Pro-Ala-Lys-(Boc)；4)在DCC存在下Boc-Asp在无水THF中与饱和脂肪胺缩合为Boc-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3]-NHCH2 (CH2) nCH3，其中，η 为 6、8、10、12、14 或 16 ；5)Boc-Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3在氯化氢_乙酸乙酯溶液中脱去Boc生成 Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；6)在DCC 和 HOBt 存在下，Boc-Lys(Boc)在无水 THF 中与 Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 缩合为 Boc-Lys (Boc) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；7)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中，Boc-Lys(Boc)-Asp [NHCH2 (CH2)nCH3]-NHCH2 (CH2)nCH3 脱除 Boc 生成 Lys-Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；8)在DCC和HOBt存在下，步骤3)所得产物在无水THF中与Lys-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 缩合为Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Z) ] -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 或Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Lys[Boc-Pro_Ala_Lys(Boc)]-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；9)当步骤8)的缩合产物为Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Z) ] -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) IiCH3时，先将步骤8)的产物在甲醇、Pd/C和H2下氢解为Boc-Pro-Ala-Lys-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys] -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3,再将Boc-Pro-Ala-Lys-Lys [Boc-Pro-Ala-Lys] -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 在氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱除Boc生成权利要求1所述化合物；当步骤8)的缩合产物为Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Lys[Boc-Pro_Ala_Lys(Boc)]-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 时，将Boc-Pro-Ala-Lys(Boc)-Lys[Boc-Pro_Ala_Lys(Boc)]-Asp[NHCH2 (CH2)nCH3]-NHCH2 (CH2) IiCH3在氯化氢-乙酸乙酯溶液中脱除Boc生成权利要求1所述化合物。
3.—种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物，并含有一种或多种药学上可接受的赋型剂或者辅加剂。
4.一种药物制剂，其特征在于，是将权利要求1所述化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂的混合物制成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂或口服液。
5.权利要求1所述化合物在制备溶血栓药物中的应用。
6.权利要求3所述药物组合物在制备溶血栓药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有溶血栓活性的寡肽及其制备方法和用途。本发明的寡肽如以下通式6a-f所示，式中n＝6、8、10、12、14或16。本发明通过动物实验评价了本发明寡肽的体外和体内溶血栓活性，证明了本发明的寡肽具有优秀的溶血栓活性，可用于制备溶血栓药物。通式6a-f
文档编号A61K38/08GK102477074SQ20101057379
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者崔莹, 彭师奇, 赵明 申请人:首都医科大学