专利名称：顺铂前体药物及其制备方法、核壳纳米颗粒及其制备方法
顺铂前体药物及其制备方法、核壳纳米颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及纳米医学领域，尤其涉及一种顺钼前体药物及其制备方法，同时，还涉 及一种含有该顺钼前体药物的核壳纳米颗粒及其制备方法。
背景技术：
聚合物纳米颗粒和纳米脂质体为代表的两类主流纳米载体能高效包裹和传输药 物，已成为各国科学家的研究热点。聚合物-磷脂杂交纳米颗粒具有生物相容性性好、生物 可降解且降解产物毒性低、易实现靶向控制释放、易于表面功能化等优点，日益受到青睐。顺钼是临床上使用较为广泛的一类络合钼类化疗药物。顺钼的作用部位为DNA的 嘌呤或嘧啶碱基，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗癌药物有协同作用、且无交叉耐药等优 点，是当前联合化疗中最常用的药物之一。但稳定性弱、靶向性差、亲水性而难于制备高药 载量剂型等是其一直未能解决的难题。
发明内容基于此，有必要提供一种稳定性较好，易于包裹制备高药载量剂型的顺钼前体药 物及其制备方法。一种顺钼前体药物，结构式为c，c，t_[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]。该顺钼前体药物分子中含有-02CCH2CH2CH2CH2CH3基团，具有较强的疏水性，易于包 裹制备成高药物载量的纳米剂型，稳定性较好；同时在生物体内易被还原成顺钼而作用于 癌细胞。一种顺钼前体药物的制备方法，包括如下步骤步骤一、将顺钼与过氧化氢进行羟 基化反应，生成 c，c，t- [Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]；步骤二、将所述 c，c，t- [Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]与己 酸酐反应生成结构式为c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]的顺钼前体药物。优选的，步骤一中，将顺钼与过氧化氢进行羟基化反应的步骤是将顺钼溶于蒸馏 水中，再加入5 10倍于顺钼摩尔量的过氧化氢，在40 60摄氏度反应3 6小时，生成 含羟基的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2(OH)2L优选的，还包括步骤一之后的对c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]进行的分离纯化步骤 首先对生成的c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]进行重结晶处理，之后依次进行蒸馏水、乙醇及乙 醚洗涤，干燥后即得到纯化的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。优选的，步骤二中，将c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]与己酸酐反应是将c，c, t- [Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]溶于二甲基亚砜中，再加入己酸酐，室温下搅拌反应M 48小时后， 向反应体系中加入蒸馏水析出沉淀，离心收集沉淀，即得到顺钼前体药物。 该制备方法原理简单，对设备要求低，可广泛推广应用。同时，还有必要提供一种包裹顺钼前体药物的靶向性较好的核壳纳米颗粒及其制 备方法。一种核壳纳米颗粒，包括聚合物内核、环绕所述聚合物内核表面的磷脂层及部分
4穿插于所述磷脂层的靶向受体复合物形成的外壳，其中，聚合物内核中分散有顺钼前体药 物，顺钼前体药物的结构式为c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。优选的，聚合物为聚乙交酯丙交酯或聚乳酸；磷脂为大豆卵磷脂；靶向受体复合 物为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸复合物。优选的，直径为80 250纳米。核壳纳米颗粒具有生物相容性好、在生物体内可降解、靶向性强的特点；进一步通 过包裹靶向受体复合物外壳，其穿插于磷脂中，使得整个纳米颗粒的空间稳定性、静电稳定 性进一步增强，可在体内长时间循环，控制顺钼前体药物在体内缓慢释放。疏水性强的顺钼 前体药物比顺钼更易于包裹于核壳纳米颗粒中，药载比更高。进一步，聚合物采用聚乙交酯丙交酯或聚乳酸，磷脂采用大豆卵磷脂，靶向受体复 合物外壳采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸复合物，这些均与生物体具有良好 的相容性，且在体内降解产物无毒，易于排出体外。核壳纳米颗粒不需要经EDC、戊二醛偶联 等复杂的操作，可直接通过带有叶酸的受体介导靶向癌细胞，使用更简便，靶向性更强。一种核壳纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤步骤一制备顺钼前体药物，并将 顺钼前体药物溶于乙氰中，再向乙氰中加入聚合物，得到含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶 液；其中，顺钼前体药物的结构式为:c, c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]；步骤二 提供磷脂及靶向受体复合物，并将磷脂及靶向受体复合物溶于溶剂中，得到磷脂及靶向受 体复合物溶液；步骤三将含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液逐滴加入到磷脂及靶向受体 复合物溶液中，50 80摄氏度下搅拌反应0. 5 4小时，得到核壳纳米颗粒，其中，聚合物 作为内核，顺钼前体药物分散于内核中，磷脂环绕内核的表面形成磷脂层，靶向受体复合物 作为外壳。优选的，步骤一中，制备顺钼前体药物包括如下步骤将顺钼与过氧化氢进行羟基 化反应，生成 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]；将所述 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]与己酸酐反应 生成结构式为 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]的顺钼前体药物。优选的，所述聚合物为聚乙交酯丙交酯或聚乳酸；所述磷脂为大豆卵磷脂；所述 含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液中聚合物的浓度为1 5mg/mL。优选的，步骤二中，制备磷脂及靶向受体复合物溶液包括如下步骤将磷脂及靶 向受体复合物加入至浓度为2% 8%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至50 70°C，得到所 述磷脂及靶向受体复合物溶液，其中，混合溶液中，磷脂与靶向受体复合物的质量比为3 5 I0优选的，步骤三中，含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液的滴加总体积与磷脂及靶 向受体复合物溶液的体积比为1 1.5 6。该核壳纳米颗粒的制备方法简便易行、便于操作推广。
图1为一实施方式的顺钼前体药物的制备流程图；图2为一实施方式的核壳纳米颗粒的制备流程图；图3实施例3的核壳纳米颗粒的电镜图。
具体实施方式下面主要结合附图及具体实施例对顺钼前体药物及其制备方法和核壳纳米颗粒 及其制备方法作进一步详细的说明。一实施方式的顺钼前体药物，结构式为c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。该顺钼前体药物分子中含有-02CCH2CH2CH2CH2CH3基团，具有较强的疏水性，易于包 裹制备成高药物载量的纳米剂型，稳定性较好；同时，其本身毒性低，在生物体内易被还原 成顺钼而作用于癌细胞。如图1所示，上述顺钼前体药物的制备方法，包括如下步骤步骤SllO 将顺钼与过氧化氢进行羟基化反应，生成c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。 具体如下称取一定量的顺钼溶于蒸馏水中，加入5 10倍于顺钼摩尔量的H2O2，在40 60摄氏度反应3 6小时，生成含羟基的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2L优选的，反应 后的混合物重结晶后，依次使用冷蒸馏水、乙醇及乙醚洗涤，干燥后即得到纯化的c，C, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。步骤S120 将c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]与己酸酐反应生成结构式为c，c，t_[Pt (NH3) 2C12 (O2CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的顺钼前体药物。具体如下将c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]溶于二甲基亚砜中，再加入己酸酐，室温下搅拌反应 24 48小时后，向反应体系中加入蒸馏水析出沉淀，离心收集沉淀，即得到顺钼前体药物。优选的，在得到沉淀后采用乙醚洗涤沉淀3 4次，得到纯化的顺钼前体药物c， c, t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2]。该制备方法原理简单，对设备要求低，可广泛推广应用。—实施方式的核壳纳米颗粒，包括聚合物内核、环绕内核表面的磷脂及部分穿插 于所述磷脂层的靶向受体复合物形成的外壳，其中，聚合物内核中分散有顺钼前体药物，顺 钼前体药物的结构式为c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。聚合物内核可以为聚乙交酯丙交酯(PLGA)或聚乳酸(PLA)等聚酯类化合物。磷脂优选但不限于生物相容性较好的大豆卵磷脂。靶向受体复合物外壳为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)-聚乙二醇(PEG)-叶酸 (Folate)复合物。该靶向受体复合物外壳具有叶酸靶向基团，可以较为准确的与癌细胞结
口 O优选的，核壳纳米颗粒的直径为80 250纳米。核壳纳米颗粒具有生物相容性好、在生物体内可降解、靶向性强的特点；进一步通 过包裹靶向受体复合物外壳，其穿插于磷脂中，使得整个纳米颗粒的空间稳定性、静电稳定 性进一步增强，可在体内长时间循环，控制顺钼前体药物在体内缓慢释放。疏水性强的顺钼 前体药物比顺钼更易于包裹于核壳纳米颗粒中，药载比更高。进一步，聚合物采用聚乙交酯丙交酯或聚乳酸，磷脂采用大豆卵磷脂，靶向受体复 合物外壳采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-叶酸复合物，这些均与生物体具有良好 的相容性，且在体内降解产物无毒。核壳纳米颗粒不需要经EDC、戊二醛偶联等复杂的操作， 可直接通过带有叶酸的受体介导靶向癌细胞，使用更简便，靶向性更强。如图2所示，上述核壳纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤
步骤S210 制备顺钼前体药物，并将顺钼前体药物溶于乙氰中，再向乙氰中加入 聚合物，得到含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液；其中，顺钼前体药物的结构式为c，c, t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2]。顺钼前体药物可以采用上述图1制备流程制备。聚合物可以采用为聚乙交酯丙交酯(PLGA)或聚乳酸(PLA)等聚酯类化合物。优选的，含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液聚合物的浓度为1 5mg/mL。步骤S220 提供磷脂及靶向受体复合物，并将磷脂及靶向受体复合物溶于溶剂 中，得到磷脂及靶向受体复合物溶液。磷脂优选但不限于生物相容性较好的大豆卵磷脂。靶向受体复合物用于提供核壳纳米颗粒的外壳，具体是DSPE-PEG-Folate复合 物。该靶向受体复合物具有叶酸靶向基团，可以较为准确的与癌细胞结合。磷脂及靶向受体复合物溶液中，大豆卵磷脂与DSPE-PEG-Folate复合物的质量比 为3 5 ； 1。本步骤具体包括如下步骤将磷脂及靶向受体复合物加入至浓度为2% 8%的 乙醇水溶液中，搅拌，加热至50 70°C，得到所述磷脂及靶向受体复合物溶液。步骤S230 将含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液逐滴加入到磷脂及靶向受体复 合物溶液中，50 80摄氏度下搅拌反应0. 5 4小时，得到核壳纳米颗粒。其中，含顺 钼前体药物的聚合物乙氰溶液的滴加总体积与磷脂及靶向受体复合物溶液的体积比为 1 1. 5 6。该核壳纳米颗粒的制备方法简便易行、便于操作推广。以下为具体实施例部分实施例1.顺钼前体药物制备称取0. 20g顺钼溶于5mL蒸馏水中，加入5倍摩尔量的H2O2，50°C反应3小时后产 生浅黄色的沉淀，即为c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]。重结晶后，依次使用冷蒸馏水、乙醇及乙 醚洗涤，干燥，得到纯化的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。称取0.70g c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]溶于 IOmL 二甲基亚砜，再加入 0.90g 己酸 酐，在室温下搅拌反应M小时后加入蒸馏水析出亮黄色的沉淀，离心收集沉淀，将沉淀用 乙醚洗 3 次，即得纯化的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]。本实施例c，c，t_[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]的产率为 43%。产物采用 1H NMR进行表征，溶剂为 DMS0-d6，化学位移分别为6. 40-6. 13(S，6H)，2. 13-2. 07(t，J = 8Hz， 4H), 2. 13-2. 07 (m, 4H)，1. 25-1. 19(m，4H)，1. 17-1. 09(m，8H)，0. 93-0. 89 (t, J = 8Hz，6H)。实施例2.顺钼前体药物制备称取0. 20g顺钼溶于5mL蒸馏水中，力叭10倍摩尔量的H2O2，50°C反应3小时后 产生浅黄色的沉淀，即为c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]。重结晶后，依次使用冷蒸馏水、乙醇及 乙醚洗涤，干燥，得到纯化的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。称取0.70g c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]溶于 IOmL 二甲基亚砜，再加入 0.90g 己酸 酐，在室温下搅拌反应48小时后加入蒸馏水析出亮黄色的沉淀，离心收集沉淀，将沉淀用 乙醚洗 3 次，即得纯化的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]。本实施例c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (02CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的产率为 45%。
7
实施例3.核壳纳米颗粒的制备称取Img制备的顺钼前体药物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLGA，得到含顺钼 前体药物的PLGA乙氰溶液；称取0. 06mg DSPE-PEG-Folate及0. 24mg大豆卵磷脂，将豆卵磷脂溶于体积比为 9 1的氯仿甲醇混合溶剂中，得到磷脂溶液；再将磷脂溶液及靶向受体复合物加入至3mL 浓度为4%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至50°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；将DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加热至65°C，搅拌条件下，逐滴加入ImL含顺钼前体 药物的PLGA乙氰溶液，连续搅拌2小时，期间允许溶剂挥发，即得平均粒径为80-250nm的 核壳纳米颗粒，如图3所示。实施例4.核壳纳米颗粒的制备称取Img制备的顺钼前体药物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLA,得到含顺钼 前体药物的PLA乙氰溶液；称取0. 06mg DSPE-PEG-Folate,0. 24mg大豆卵磷脂，将豆卵磷脂溶于体积比为 9 1的氯仿甲醇混合溶剂中，得到磷脂溶液；再将磷脂溶液及靶向受体复合物加入至3mL 浓度为6%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至65°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；将DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加热至65°C，搅拌条件下，逐滴加入ImL含顺钼前体 药物的PLA乙氰溶液，连续搅拌2小时，期间允许溶剂挥发，即得平均粒径为80-250nm的核 壳纳米颗粒。实施例5.核壳纳米颗粒的制备称取Img制备的顺钼前体药物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLGA，得到含顺钼 前体药物的PLGA乙氰溶液；称取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，将豆卵磷脂溶于体积比为 9 1的氯仿甲醇混合溶剂中，得到磷脂溶液；再将磷脂溶液及靶向受体复合物加入至6mL 浓度为8%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至65°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；将DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加热至65°C，搅拌条件下，逐滴加入ImL含顺钼前体 药物的PLGA乙氰溶液，连续搅拌2小时，期间允许溶剂挥发，即得平均粒径为80-250nm的 核壳纳米颗粒。实施例6.核壳纳米颗粒的制备称取Img制备的顺钼前体药物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLA,得到含顺钼 前体药物的PLA乙氰溶液；称取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，将豆卵磷脂溶于体积比为 9 1的氯仿甲醇混合溶剂中，得到磷脂溶液；再将磷脂溶液及靶向受体复合物加入至6mL 浓度为2%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至65°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；将DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加热至65°C，搅拌条件下，逐滴加入ImL含顺钼前体 药物的PLA乙氰溶液，连续搅拌2小时，期间允许溶剂挥发，即得平均粒径为80-250nm的核 壳纳米颗粒。实施例7.核壳纳米颗粒的制备称取0. 5mg制备的顺钼前体药物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLGA,得到含顺 钼前体药物的PLGA乙氰溶液；
称取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，将豆卵磷脂溶于体积比为 10 1的氯仿甲醇混合溶剂中，得到磷脂溶液；再将磷脂溶液及靶向受体复合物加入至6mL 浓度为4%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至70°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；将DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加热至65°C，搅拌条件下，逐滴加入ImL含顺钼前体 药物的PLGA乙氰溶液，连续搅拌2小时，期间允许溶剂挥发，即得平均粒径为80-250nm的 核壳纳米颗粒。实施例8.核壳纳米颗粒的制备称取0. 5mg制备的顺钼前体药物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLA,得到含顺 钼前体药物的PLA乙氰溶液；称取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，将豆卵磷脂溶于体积比为 8 1的氯仿甲醇混合溶剂中，得到磷脂溶液；再将磷脂溶液及靶向受体复合物加入至6mL 浓度为4%的乙醇水溶液中，搅拌，加热至55°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；将DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加热至65°C，搅拌条件下，逐滴加入ImL含顺钼前体 药物的PLA乙氰溶液，连续搅拌2小时，期间允许溶剂挥发，即得平均粒径为80-250nm的核 壳纳米颗粒。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员 来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保 护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
权利要求
1.一种顺钼前体药物，其特征在于，结构式为c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。
2.一种顺钼前体药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤步骤一、将顺钼与过氧化氢进行羟基化反应，生成c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]；步骤二、将所述c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]与己酸酐反应生成结构式为c，c，t_[Pt(NH 3) 2C12 (O2CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的顺钼前体药物。
3.如权利要求2所述的顺钼前体药物的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，将顺钼 与过氧化氢进行羟基化反应的步骤是将所述顺钼溶于蒸馏水中，再加入5 10倍于顺钼 摩尔量的过氧化氢，在40 60摄氏度反应3 6小时，生成c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。
4.如权利要求2所述的顺钼前体药物的制备方法，其特征在于，所述步骤一之后 进一步包括对c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]的分离纯化步骤首先对生成的所述c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]进行重结晶处理，之后依次进行蒸馏水、乙醇及乙醚洗涤，干燥后即 得到纯化的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。
5.如权利要求2或4所述的顺钼前体药物的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，将 所述 c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]与己酸酐反应的步骤是将 c，c, t-[Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]溶 于二甲基亚砜中，再加入己酸酐，室温下搅拌反应M 48小时后，向反应体系中加入蒸馏 水析出沉淀，离心收集沉淀，即得到顺钼前体药物。
6.一种核壳纳米颗粒，其特征在于，包括聚合物内核、环绕所述聚合物内核表面的磷脂 层及部分穿插于所述磷脂层的靶向受体复合物形成的外壳，其中，所述聚合物内核中分散有顺钼前体药物，所述顺钼前体药物的结构式为c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2 ]。
7.如权利要求6所述的核壳纳米颗粒，其特征在于，所述聚合物为聚乙交酯丙交酯或 聚乳酸；所述磷脂为大豆卵磷脂；所述靶向受体复合物为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二 醇-叶酸复合物。
8.如权利要求6所述的核壳纳米颗粒，其特征在于，核壳纳米颗粒的直径为80 250 纳米。
9.一种核壳纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤步骤一制备顺钼前体药物，并将所述顺钼前体药物溶于乙氰中，再向乙氰中加入聚合 物，得到含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液；其中，所述顺钼前体药物的结构式为c，c, t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2]；步骤二 提供磷脂及靶向受体复合物，并将所述磷脂及靶向受体复合物溶于溶剂中，得 到磷脂及靶向受体复合物溶液；步骤三将含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液逐滴加入到磷脂及靶向受体复合物溶液 中，50 80摄氏度下搅拌反应0. 5 4小时，得到所述核壳纳米颗粒，其中，聚合物作为内 核，顺钼前体药物分散于所述内核中，磷脂环绕所述内核的表面形成磷脂层，靶向受体复合 物作为外壳。
10.如权利要求9所述的核壳纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，制备 顺钼前体药物包括如下步骤将顺钼与过氧化氢进行羟基化反应，生成c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]；将所述c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]与己酸酐反应生成结构式为c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (0 2CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的顺钼前体药物。
11.如权利要求9所述的核壳纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述聚合物为聚乙交 酯丙交酯或聚乳酸；所述磷脂为大豆卵磷脂；所述含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液中聚 合物的浓度为1 5mg/mL。
12.如权利要求9所述的核壳纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤二中，制备磷脂 及靶向受体复合物溶液包括如下步骤将磷脂及靶向受体复合物加入至浓度为2 % 8 %的乙醇水溶液中，搅拌，加热至50 70°C，得到所述磷脂及靶向受体复合物溶液，其中，混合溶液中，磷脂与靶向受体复合物的 质量比为3 5 1。
13.如权利要求9所述的核壳纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，所述 含顺钼前体药物的聚合物乙氰溶液的滴加总体积与所述磷脂及靶向受体复合物溶液的体 积比为1 1. 5 6。
全文摘要
本发明涉及一种顺铂前体药物，其结构式为c，c，t-[Pt(NH3)2Cl2(O2CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。该顺铂前体药物分子中含有-O2CCH2CH2CH2CH2CH3基团，具有较强的疏水性，易于包裹制备成高药物载量的纳米剂型，稳定性较好；同时其在生物体内易被还原成顺铂而作用于癌细胞。此外，本发明还涉及一种顺铂前体药物的制备方法，及一种含有该顺铂前体药物的核壳纳米颗粒及其制备方法。
文档编号A61K31/282GK102058576SQ201010608538
公开日2011年5月18日 申请日期2010年12月28日 优先权日2010年12月28日
发明者蔡林涛, 贾冬雪, 郑明彬, 郑翠芳, 龚萍 申请人:中国科学院深圳先进技术研究院