专利名称：治疗呼吸道感染的医药调配物及方法
治疗呼吸道感染的医药调配物及方法相关的申请本申请主张2009年3月沈日提交的美国临时申请案61/163，772、2009年3 月26日提交的美国临时申请案61/163，763、2009年3月沈日提交的美国临时申请案 61/163，767、2009年10月28日提交的美国临时申请案61/255，764、2010年1月25日提交的美国临时申请案61Λ98，092以及2010年2月18日提交的美国临时申请案61/305，819。 上述申请的全部教示在以参考方式纳入本文中。
背景技术：
上呼吸道感染(例如鼻、耳、鼻窦及喉咙)及下呼吸道感染(例如气管、支气管及肺)为常见的呼吸道感染。呼吸道感染可能为原发性或续发性感染。上呼吸道疾病的症状包括，流鼻水、鼻塞、过敏、躁动、食欲不振、活动力下降、咳嗽及发烧。病毒引起或与病毒相关的上呼吸道疾病，举例来说，为咽喉炎、感冒、喉炎及流感 (flu)。所述可引发上呼吸道感染的病毒包括鼻病毒及流感病毒。细菌引起或与细菌相关的上呼吸道疾病，举例来说，为百日咳及链球菌急性咽喉炎。导致上呼吸道感染的细菌包括化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)及百日咳博得氏菌(Bordatella pertussis)。下呼吸道感染出现的临床症状包括浅咳嗽、肺部产生痰、发烧及呼吸困难。病毒感染下呼吸道的例子包括流感病毒、副流感病毒、呼吸道融合病毒感染及细支气管炎。细菌感染下呼吸道的例子包括肺炎链球菌(Str印tococcus pneumoniae)(引起细菌性肺炎)及结核杆菌(引发肺结核)。由真菌引起的下呼吸道感染包括念珠菌菌血症(systemic candidiasis)、芽生霉菌病(Blastomycosis)、隐球菌病(Crytococcosis)、球霉菌症(coccidioidomycosis)及曲菌症(aspergillosis)。流行性感冒俗称流感，是由正粘液病毒科(流行性感冒病毒)的RNA病毒所引起的鸟类及哺乳类的传染疾病。通常，流行性感冒藉由含有病毒的飞沫及受感染的鸟类的粪便传播。流行性感冒也可以藉由唾液、鼻腔分泌物、粪便及血液传播。透过接触体液或受污染的表面而传染。人类副流感病毒(hPIV)是属于4种单股RNA病毒中的副黏液病毒家族中的一种。 人类副流感病毒是引发幼童下呼吸道流感的第二常见的原因。总之，约75%喉炎为副流感病毒所引起的。同一宿主发生重复感染的机会并不少见。后来的突发包括有感冒及喉咙痛的上呼吸道疾病。免疫抑制的人，例如，移植病患受到副流感病毒感染时，有时可能致命。的感冒可能人类鼻病毒为小核醣核酸病毒科的属，且咸信引起30%至50%之间的常见感冒感染。已发现超过100多种的人类鼻病毒的血清型上不同(serotypically distinct)的菌株。由于各血清型之间的交叉保护，因此无全面性的血清型疫苗可供使用。 鼻病毒对于在中耳炎的致病机制及气喘恶化扮演着重要的角色。鼻病毒的感染也导致发炎媒介物的释放及支气管反应增加。人类呼吸道融合瘤病毒(RSV)会引起呼吸道感染。主要藉由婴儿和幼儿时期进出医院时感染。目前没有RSV的疫苗，且治疗局限于支持性照护(以流体及气体的方式，直到在患病过程结束)。肺炎为由高多样性传染媒介所引起的一种常见的疾病，其负责全世界极高的发病率及死亡率。肺炎为世界排名第三的主要的致死病，所述致死因是由于工业化国家的传染性疾病。细菌是最常引起成人肺炎的原因。大多数为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌 (Haemophilus influenza)及霄菜菌月市炎(Mycoplasma pneumoniae)所弓| 起(Lancet., 362 :1991-200(2003)及 Curr Opin Pulm Med.，6 :226-233(2000)。多数与迟发型呼吸器相关的肺炎是由金黄色葡萄球菌所引起的，包括假单胞菌属O^eudomonas spp.)、克雷白氏菌属(Klebsiella spp.)、不动杆菌属(Acitenobacter spp.)等抗药性亚型(Crit Care, 9 :459-464(2005)。目前呼吸道感染的疗法涉及以抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂的投予治疗、预防、或控制病毒、细菌或真菌感染呼吸道。不幸的是，某些情况下，没有有用的治疗方法可用，或证实对治疗有抵抗力的感染，或副作用的发生大过投予治疗药物的益处。利用抗菌剂治疗细菌引发的呼吸道感染可能产生副作用或造成抗药性菌株。投予抗真菌的药物可能造成肾功能衰竭或骨随功能失常，且也可能无法有效地对抗免疫抑制病人的真菌感染。此外，引起感染的微生物(例如，病毒、细菌或真菌)可能具耐药性，或对投予的治疗药物或组合的治疗药物发展耐药性。事实上，对投以治疗药物发展抗药性的微生物通常会发展多效性抗药性或多重抗药性，亦即，对以与不同于投予的药剂如何作用的机制的治疗药物的作用机制的抗性。因此，由于会产生耐药性的结果，很难制定一套广泛适用的标准治疗方法。因此，必需发展一套治疗、预防、管理和/或改善呼吸道感染及症状的新疗法。根据美国专利申请公开案第2007/0053844号所描述的含有钙盐的导电调配物 (例如1.CaCb溶解于0. 9% NaCl)。所述调配物可改变气道粘膜衬里的物理条件(例如气道粘膜衬里的表面张力、表面弹性及整体粘度)及抑制呼出的微粒。举例来说，由含有1. 29% CaCb溶于0. 9%等张生理食盐水所组成的调配物可抑制超过1000倍的呼出的微粒。
发明内容
于一态样，本发明是关于包括钙盐及钠盐的医药调配物，其用于治疗个体的呼吸道感染或肺炎，其中Ca2+与Na+的比例为4 1 (莫耳莫耳)至16 1 (莫耳莫耳)。 本文中提供的数据显示，当Ca2+与Na+的比为4 1 (莫耳莫耳)至16 1 (莫耳莫耳)，两种盐类的组合提供发挥良好的增效效应来减少流行病感冒传染的细胞培养模式中的病毒的复制。再者，调配剂能非常有效地减少流行病病毒多株的病毒复制(例如A型流感HlNl、A型流感H3N2、B型流感)。而后活体内实验证实，Ca2+与Na+的8 1的比率的药剂也非常有效，因所述调配物显示于患流行病感冒的雪貂模式中，(1)可延迟开始发烧或减低发烧严重性，(2)预防体重减轻及C3)减少鼻腔发炎细胞的数量。同样地，在患流行病感冒的小鼠模式中，调配物显示能提高动物的存活率。此外，医药调配物的治疗效果为本文描述与病原体无关，因调配物显示有效于(1)在培养细胞模式中减少人类副流感病毒的传染性，(2)在培养细胞模式中减少鼻病毒的传染性，及C3)小鼠模式中治疗受肺炎链球菌感染。
在某些具体例中，Ca2+与Na+的比为约4 1 (莫耳莫耳)、约4. 5 1 (莫耳 莫耳)、约5 1(莫耳莫耳)、约5.5 1(莫耳莫耳)、约6 1(莫耳莫耳)、约 6.5 1(莫耳莫耳)、约7 1(莫耳莫耳)、约7.5 1(莫耳莫耳)、约8 1(莫耳莫耳)、约8. 5 1(莫耳莫耳)、约9 1(莫耳莫耳)、约9.5 1(莫耳莫耳)、约10 1(莫耳莫耳)、约10.5 1(莫耳莫耳)、约11 1(莫耳莫耳)、约 11.5 1(莫耳莫耳)、约12 1(莫耳莫耳)、约12.5 1(莫耳莫耳)、约13 1(莫耳莫耳)、约13. 5 1(莫耳莫耳)、约14 1(莫耳莫耳)、约14.5 1 (莫耳莫耳)、约15 1(莫耳莫耳)、约15.5 1(莫耳莫耳)或约16 1(莫耳莫耳)。某些具体例中，医药调配物为液体配置。某些具体例中，液体调配物的Ca2+离子浓度为约0. 115M至1. 15M或约0. 575M至约1. 15M。某些具体例中，医药调配物为液体配置。某些实施例中，液体调配物的Na+离子浓度为约0. 053M至约0. 3M或约0. 075M至约0. 3M。所述医药调配物可为低张、等张或高张溶液。举例来说，本文中所述任何医药调配物可有约0. IX渗透压、约0. 25X渗透压、约0. 5X渗透压、约IX渗透压、约2X渗透压、约3X 渗透压、约4X渗透压、约5X渗透压、约6X渗透压、约7X渗透压、约渗透压、约9X渗透压、约IOX渗透压、最小约IX渗透压、最小约2X渗透压、最小约3X渗透压、最小约4X渗透压、最小约5X渗透压、最小约6X渗透压、最小约7X渗透压、最小约涨渗透压、最小约9X渗透压、最小约IOX渗透压，或介于约0. IX至约IX、介于约0. IX至约0. 5X、介于约0. 5X至约 2X、介于约IX至约4X、介于约IX至约2X、介于约2X至约IOX或介于约4X至约《(。某些具体例中，医药调配物包括选自下列所组成的群组的钙盐氯化钙、碳酸钙、 醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙以及柠檬酸钙。此外，例示性具体例中，钙盐为氯化钙或乳酸钙。另丨例示性具体例中，钙盐为柠檬酸钙、乳酸钙或硫酸钙。某些具体例中，医药调配物含有选自下列所组成的群组的钠盐氯化钠、醋酸钠、 碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、山梨酸钠、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、亚硫酸钠、 柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠以及乳酸钠。此外，例示性具体例中，钠盐为氯化钠。另丨例示性具体例中，钙盐为柠檬酸钠、乳酸钠、硫酸钠。在某些具体例中，医药调配物是以干燥粉体存在。在某些具体例中，干燥粉体调配物中的钙盐是以约19. 5%至约90% (w/w)的浓度存在。在某些具体例中，干燥粉体调配物中的钙盐为乳酸钙、柠檬酸钙、硫酸钙、氯化钙或其调配物。在某些实施例中，干燥粉体调配物中的钠盐为乳酸钠、柠檬酸钠、硫酸钠、氯化钠或其调配物。在某些具体例中，医药调配物提供0. 001mg/kg体重/剂量至约^iig/kg体重/剂量的钙剂量到肺部。在某些具体例中，医药调配物提供0. OOlmg/kg体重/剂量至约10mg/kg 体重/剂量的钠剂量到肺部。在某些实施例中，所述医药调配物以提供0. 001mg/kg体重/ 剂量至约10mg/kg体重/剂量的钙剂量到鼻腔。在某些具体例中，医药调配物具体0. OOlmg/ kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量的钠剂量到鼻腔。在某些具体例中，医药调配物进一步包括额外的治疗剂。
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在某些具体例中，医药调配物进一步包括赋形剂。例示性赋形剂包含乳糖、甘氨酸、丙氨酸、白氨酸、异白氨酸、海澡糖、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油 (DPPG) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1_棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、聚氧基伸乙基-9-月桂基醚、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷酸钠、右旋糖酐、糊精、甘露醇、麦芽糊精、人类血清白蛋白、重组人类血清白蛋白及生物可降解的聚合物。在某些具体例中，医药调配物为单位剂量调配物。在另一态样，本发明提供一种治疗(包括预防性治疗)呼吸道感染的方法，包括对具有呼吸道感染、呈现呼吸道感染症状或有罹患呼吸道感染的风险的个体投予有效量的包括钙盐和钠盐的医药调配物，其中Ca2+与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)至约 16 1(莫耳莫耳)。在另一态样，本发明提供一种减少呼吸道感染蔓延的方法，包括对具有呼吸道感染、呈现呼吸道感染症状或有罹患呼吸道感染的风险的个体投予有效量的包括钙盐和钠盐的医药调配物，其中Ca2+与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)。在某些具体例中，呼吸道感染为细菌感染，例如，细菌性肺炎。在某些具体例中， 细菌感染是选自下列组成群组的细菌所造成的感染肺炎链球菌(也简称为肺炎球菌 (pneumococcus))、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、畐Ij流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、克雷白氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)、 大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、黍占膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、月市炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、月市炎霄菜菌 (Mycoplasma pneumoniae)、适月市性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)、粘质沙雷氏杆菌(Serratia marcescens)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、类寄疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、仙人掌芽孢杆菌(Bacillus cereus)、百日咳伯得氏菌(Bordatella pertussis)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、枸橼酸杆菌属(citrobacter)的细菌、不动菌属 (Acinetobacter)的细菌及结核分枝杆菌。在某些具体例中，呼吸道感染为病毒感染，例如，流行性感冒或病毒性肺炎。在某些具体例中，病毒感染是选自下列组成群组的病毒所造成的感染流感病毒(例如A型流感病毒、B型流感病毒)、呼吸道融合瘤病毒、腺病毒、间质肺炎病毒、巨细胞病毒、副流感病毒(例如，hPIV-l、hPIV-2、hPIV-3及hPIV_4)、鼻病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、人肠道孤儿病毒、冠状病毒、SARS-冠状病毒、及天花病毒。在某些具体例中，呼吸道感染为真菌感染。在某些具体例中，真菌感染是选自下列组成群组的真菌所造成的感染荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、新型隐球酵母菌(Cryptococcus neoformans)、杰氏月市囊虫(Pneumocystis jiroveci)、粗球霄菌(Coccidioides immitis)、白色念珠菌(Candida albicans)、肺囊虫(Pneumocystis jirovecii，其能引发肺囊虫肺炎，又称为肺囊虫病)。
在某些具体例中，呼吸道感染为寄生虫感染。在某些具体例中，寄生虫感染是选自下列组成群组的寄生虫所产生的感染，包括弓虫(Toxoplasma gondii)及粪拟圆虫 (Strongyloides stercoralis)0在另一态样，本发明提供一种治疗(包括预防性治疗)具有肺病的个体(例如，具有肺病、表现肺病症状或可感染到肺病的个体)的方法，包括对个体投予有效量的包括钙盐与钠盐的医药调配物，其中Ca2+与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)的。在另一态样，本发明提供一种治疗(包括预防性治疗)个体的慢性肺病的急性恶化的方法，包括对其需要的个体的呼吸道(例如肺病急性恶化、表现肺病的急性恶化的症状或易患肺病的急性恶化的个体)投予有效量的包括钙盐与钠盐的医药调配物，其中Ca2+ 与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)。例示性肺病包括气喘 (例如，过敏性/异位性、童年、迟发型、咳嗽变异性、或慢性阻塞性)_、气道敏感性，过敏性鼻炎(季节性或非季节性)、支气管扩张症、慢性气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊肿纤维化、早期喘鸣，等等。本发明亦关于本文中所述用于治疗的医药调配物，及本文中所述制备用于治疗呼吸道感染的治疗药物、减少呼吸道感染的蔓延、治疗肺病及治疗慢性肺病的急性恶化的医药剂的用途。
图1显示改变钠离子及钙离子浓度对流行性感冒病毒A/WSN/33/1的病毒复制的影响的等值线图。为了使多次实验的结果标准化，相较于盐浓度为零的条件，在各处理条件所改变病毒的复制速率是在各实验中测定。X轴描述增加的CaCl2浓度，以及Y轴描述增加的NaCl浓度。每一个点代表每个试验中以三重复的方式测试一种调配物。减少的病毒感染力以图上黑色部分加深(例如数字更高色调更深则代表药剂对减少的流行性感冒病毒复制的影响有更大的作用)。图2A显示具有Ca2+与Na+的比率为8 1 (莫耳莫耳)的液体调配物的剂量反应效果。图2B显示具有Ca2+与Na+的比率为16 1 (莫耳莫耳)液体药剂的剂量反应效果。在这两种情况下，将细胞于感染前1小时以液体调配物处理。图3显示在正常的人类支气管上皮(NHBE)细胞中调配物减少流行性感冒的感染力。NHBE细胞来自四个不同的捐赠者，其以指定的调配物治疗，并且经过流行性感冒病毒 A/Panama/2007/99感染后。从感染后M小时的尖端顶端清洗物决定病毒的力价(viral titers)。数据经过未处理(空气)的控制组标准化，以Iogltl为控制组的TCID5tZmL改变表示。数据为每个条件的2至3重复的平均值士SD为。N.D.=未侦测到。图4显示在Calu-3细胞内调配物以剂量-反应的方式减少流行性感冒病毒的多种菌株的感染力。以Ca2+与Na+的比率为8 1之0. 5X、2X及《(不同张力(IX=等张) 的调配物处理Calu-3细胞。病毒的力价于处理后M小时测定，且计算每个病毒株的病毒的力价相较于未处理的控制组的减少倍数。这个例子所使用的病毒株皆于表2和说明中显
7J\ ο图5显示钙钠调配物的处理使感染流行性感冒的雪貂延迟开始发烧或降低体温。描述控制组雪貂(实心圆)的体温改变(平均值士SEM)、以调配物A处理的雪貂(空心圆)、以4X处理的雪貂(实心方形)或以《(处理的雪貂(空心方形)。图5A显示在整个研究过程中经过处理的雪貂展现延迟开始发烧及具有较低体温(P < 0. 0001，二因子AN0VA)。 图5B显示控制组的动物的发烧高点时，经处理的雪貂具有较低的体温(感染后36小时，Y
<0. 05、**p < 0. OlMann-Whitney U 分析，控制组 η = 9、调配物 A 处理组 η = 9、4Χ 及的处理η = 10)。图6显示以钙钠调配剂预防受流感病毒感染的雪貂的体重流失。体重流失百分比从控制组的雪貂(实心圆)为时间0开始，，以调配物A处理的雪貂(空心圆)，4Χ的处理雪貂(实心方形)或1处理的雪貂(空心方形)。图6Α显示在整个研究过程中经过处理的雪貂展现较少的体重流失(ρ < 0. 0001，二因子AN0VA)。图6Β显示相较于控制组动物的最高点流失时，经处理的雪貂具有较少的体重流失(感染后48小时，*ρ < 0. 05、**ρ
<0. OlMann-Whitney U分析，除了调配剂An = 9外，所有组别为η = 10，)。图7显示以钙钠调配物减轻受流行性感冒病毒感染雪貂的发炎反应。每天一次于固定时间进行鼻腔清洗，并计数鼻腔清洗物中的发炎细胞细胞。将具有明显的血含量的鼻腔清洗物样本丢弃，以于每个时间点进行分析。控制组雪貂(实心圆)，以调配物A处理的雪貂(空心圆)，4Χ处理的雪貂(实心方形)或《(处理的雪貂(空心方形)。图7Α显示钙钠调配物的处理随时间显着降低鼻腔清洗物样本中的发炎细胞的数量(P < 0. 0001， 二因子AN0VA)。图7Β显示相较于控制组的动物，经处理的动物的发炎细胞浸润在高点减少(72 小时，*ρ < 0. 01，**ρ < 0. OOlMann-Whitney U 分析，控制组 η = 5、调配物 A 和 4Χ 的处理η = 6及在72小时时间点以1Sk的处理η = 7)。图7C显示经处理的动物于感染后第 120小时发炎细胞的减少Γρ < 0. 05Mann-ffhitney U分析，控制组η = 6、调配物A处理η =5、4Χ的处理η = 6、及的处理η = 7)。图8显示钙钠调配物以剂量-反应方式减少在Calu-3细胞或正常的人类支气管上皮(NHBE)细胞的hPIV-3感染。于第III型人类副流行性感冒病毒(hPIVD感染1小时前，以钙钠调配物(0. 5X.2X.8X张力；Ca2+ Na+为8 1莫耳比)处理Calu_3细胞 (实心圆)及NHBE细胞(空心圆)。病毒的力价是使用MK-2细胞，以TCID5tl测定法测定感染后M小时的细胞的顶端清洗物而得。以剂量-反应方式减少副流感病毒的力价。以单因子ANOVA与Tukey的多重比较分析不同细胞的数据。图9显示钙钠调配物减少受鼻病毒感染的Calu-3细胞。Calu_3细胞以钙钠药剂( (张力；Ca2+ Na+为8 1莫耳比)处理。一小时后，细胞被鼻病毒感染，且3小时之后，清洗细胞并洗出未粘附的病毒。病毒的力价以感染M小时后，以TCID5tl测定法测定培养液的顶端表面而定。每一个数据点为二重复孔的平均值士SD，且代表两个独立实验。图10显示钙钠调配物(Ca2+ Na+为8 1莫耳比)以剂量-反应的方式减少肺细菌负荷。小鼠使用PariLC Sprint喷雾器以指定的调配物处理，紧接着以肺炎链球菌感染。每个实验动物的肺细菌负荷如下所示。每一个圆点表示来自单一动物的数据，条状物表示95%信赖区间的几何平均数。氯化钠、0. 5X及IX组别的数据是由2至3次独立实验共同计算而来。2X及4X组别的数据是由单一实验得到。图11显示随雾化时间加长而增加钙的剂量对于治疗无显着影响。小鼠使用Pari LC Sprint雾化剂以生理食盐水(NaCl)或钙钠调配物(IX张力=等张；Ca2+ Na+为
108 1莫耳比)处理，紧接着以肺炎链球菌感染。显示每个实验动物的肺细菌负荷。每一个圆点表示几何平均数来自单一动物的数据，条状物表示。剂量时间为3分钟或以上显著地减少相较于控制组的细菌负荷(单因子ANOVA ；Tukey的多重比较后分析)。图12显示钙钠调配物有效地处理小鼠模式的流行性感冒病毒感染。小鼠BALB/ c (每组η = 7至8)被流感病毒A/PR/8 (Hmi)感染前，以指定药剂处理3小时。小鼠于处理3小时后，紧接着以BID处理共11天。追踪21天的动物存活率、动物体温的改变以及体重的变化。将展现低于95下的体温的动物安乐死。
具体实施例方式概述如本文所述，进行含有钙盐及钠盐的吸入的盐的活体内及活体外的治疗活性的研究。在研究过程中，发现盐调配物中的钙与钠的相对比率影响调配物的治疗效果。从活体内及活体外的研究结果发现，小范围的钙与钠的比率提供优越的治疗效果。特别是发现碳与钠的比率为约4 1至约16 1(莫耳莫耳)提供优越的治疗效果。如本文所述，已证实具有碳钠比为约4 1至约16 1 (莫耳莫耳)的调配物在许多临床模式中有治疗活性。举例来说，除其它外，调配物在减少流行性感冒的细胞模式中病毒复制、减少多种流行性感冒病毒株(例如流感病毒A HIN1、流感A H3N2及流感病毒B)的病毒复制、减少活体内雪貂流行性感冒模式中的发炎细胞数量及发烧严程度、 增加活体外小鼠流行性感冒模式中的动物存活率、减少在细胞培养模式中人类副流感病毒 (hPIV)的复制、减少在细胞培养模式中鼻病毒的复制及减少小鼠肺炎模式中肺炎链球菌引起的肺细菌负载方面有优越的效果。从这些研究获得的数据证实调配物对于治疗(或预防性治疗)广泛的病原体(例如流行性感冒病毒的多种菌株、人类副流感病毒及肺炎链球菌)所引起的呼吸道感染是有用的。所述调配物也能用于降低呼吸道感染的蔓延、治疗肺病、或治疗慢性肺炎急性恶化。定义由本文中使用的术语"空气动力学光粒子"是指粒子具有敲紧密度小于0.4g/ cm3。干燥粉体的粒子的敲紧密度是依据标准USP敲紧密度测量而得。紧包密度是一常见的外包体质量密度的测量。同向性粒子的外包体质量密度定义为粒子质量除以最小外包体体积。低敲紧密度的特点包括不规则表面纹理及多孔结构。本文中使用的术语”气溶胶”是指任何细水雾(fine mist)的粒子的制剂(包括 液体及非液体粒子，例如干燥粉体)，通常其几何直径约为0. 1至约30微米或质量中位数空气动力学直径介于约0. 5至10微米之间。较佳地，气溶胶粒子的体积中位数几何直径小于约10微米。较佳的气溶胶粒子的体积中位数几何直径小于5微米。举例来说，气溶胶可以包括体积中位数几何直径在介于约0. 1至约30微米、约0. 5至约20微米、约0. 5至约10 微米、约1. 0至约3. 0微米、约1. 0至约5. 0微米、约1. 0至约10. 0微米、约5. 0至约15. 0 微米之粒子。较佳地，质量中位数几何直径在介于约0. 5至约10微米、约1. 0至约3. 0微米或约1.0至约5.0微米。本文中使用的术语”肺炎”在本领域中是指肺的发炎疾病的术语。肺炎可能为包括肺的细菌、病毒、真菌、寄生虫的感染、肺的化学伤害或物理伤害之各种原因所引起。肺炎典型的症状包括咳嗽、胸部疼痛、发烧及呼吸困难。肺炎的临床诊断常用的技术包括χ-射线照射及/或痰的检查。本文中使用的术语“细菌性肺炎”是指由细菌感染所引起之肺炎，举例来说包括， 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、 绿脓杆菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、肺炎霉浆菌或适肺性退伍军人杆菌之呼吸道感
^fe ο本文中使用的术语“病毒性肺炎”是指病毒感染引起的肺炎。常见引起病毒性肺炎的病毒包括，例如，流行性感冒病毒、呼吸道融合瘤病毒(RSV)、腺病毒及间质肺炎病毒。一般人群中因单纯疱疹病毒所引起的肺炎较罕见，但在新生儿较为常见。一般人在免疫系统较虚弱时，容易由巨细胞病毒(CMV)引起肺炎。本文中使用的术语“呼吸道”是包括上呼吸道(例如鼻道、鼻腔、咽喉及咽)、呼吸气道(例如喉、气管、支气管及细支气管)及肺部(例如呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡)。本文中使用的术语“呼吸道感染”在本领域中是指是指上呼吸道感染的术语(例如鼻腔、咽或喉的感染)、下呼吸道感染(例如气管、主支气管或肺的感染)及其组合。与呼吸道感染有关的典型症状包括鼻塞，咳嗽，流鼻水，喉咙痛，发热，面部的压力，打喷嚏，胸口疼痛和呼吸困难。本文所使用的“IX”张力是指相对于正常人类细胞及血液的渗透压的溶液。相较于人类血液及细胞的低张及高张的溶液是描述为相对于IX溶液的适当倍数。举例来说，低张溶液可具有0. IX,0. 25X或0. 5X的张力，高张溶液包括2X、3X、4X、5X、6X、7X、《(、9X或IOX 张力的张力。本文中使用的术语“干燥粉体”是指含有混合分散可吸入的干燥粒子，所述干燥粒子可分散于吸入装置中并紧接着被各体吸入的组成物。此种干燥粉体或干燥颗粒可含有高达约15%的水或溶剂，或实质上不含水或溶剂，或无水。3.医药调配物在一态样，本发明有关包括钙盐及钠盐的医药调配物，其中，Ca2+及Na+的比率为 4 1(莫耳莫耳)至6 1(莫耳莫耳)。医药调配物适合吸入，在其需要的个体中，可用于治疗呼吸道感染、减少呼吸道疾病的蔓延、治疗肺病、或治疗慢性肺炎的急性恶化。不希望受限于任何特别理论，咸信本文中所述盐调配物提供的疗效是由呼吸道(例如肺粘液或气道衬液)中的阳离子含量(Ca2+、Na+或Ca2+和Na+)的增加而造成。医药调配物可含有Ca2+与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)。举例来说，调配物可含有Ca2+与Na+的比率为约5 1(莫耳莫耳)至约 16 1 (莫耳莫耳)、约6 1 (莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)、约7 1 (莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)、约8 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)、约9 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)、约10 1(莫耳莫耳)至约 16 1(莫耳莫耳)、约11 1(莫耳莫耳)至约16 1(莫耳莫耳)、约12 1(莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)、约13 1 (莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)、约14 1 (莫耳莫耳)至约16 1 (莫耳莫耳)或约15 1 (莫耳莫耳)至约 16 1(莫耳莫耳)。
另外或此外，调配物可含有Ca2+与Na+的比率为约4 1(莫耳莫耳)至约 5 1 (莫耳莫耳)、约4 1 (莫耳莫耳)至约6 1 (莫耳莫耳)、约4 1 (莫耳 莫耳)至约7 1(莫耳莫耳)、约4 1(莫耳莫耳)至约8 1(莫耳莫耳)、约 4 1 (莫耳莫耳)至约9 1 (莫耳莫耳)、约4 1 (莫耳莫耳)至约10 1 (莫耳莫耳)、约4 1(莫耳莫耳)至约11 1(莫耳莫耳)、约4 1(莫耳莫耳)至约12 1(莫耳莫耳)、约4 1(莫耳莫耳)至约13 1(莫耳莫耳)、约4 1(莫耳莫耳)至约14 1(莫耳莫耳)、约4 1(莫耳莫耳)至约15 1(莫耳莫耳)。另外或此外，调配物的Ca2+与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)至约12 1(莫耳莫耳)、约5 1(莫耳莫耳)至约11 1(莫耳莫耳)、约6 1(莫耳莫耳) 至约10 1(莫耳莫耳)、约7 1(莫耳莫耳)至约9 1(莫耳莫耳)。另外或此外，调配物的Ca2+与Na+的比率为约4 1 (莫耳莫耳)、约4. 5 1(莫耳莫耳)、约5 1(莫耳莫耳)、约5.5 1(莫耳莫耳)、约6 1(莫耳莫耳)、约 6.5 1(莫耳莫耳)、7 1(莫耳莫耳)、约7.5 1(莫耳莫耳)、约8 1 (莫耳 莫耳)、约8.5 1(莫耳莫耳)、约9 1(莫耳莫耳)、约9.5 1(莫耳莫耳)、约 10 1(莫耳莫耳)、约10.5 1(莫耳莫耳)、约11 1(莫耳莫耳)、约11.5 1(莫耳莫耳)、约12 1(莫耳莫耳)、约12.5 1(莫耳莫耳)、约13 1(莫耳莫耳)、约13.5 1(莫耳莫耳)、约14 1(莫耳莫耳)、约14.5 1(莫耳莫耳)、约 15 1(莫耳莫耳)、约15.5 1(莫耳莫耳)或约16 1(莫耳莫耳)。于例示性具体例中，Ca2+与Na+的比率为约8 1 (莫耳莫耳)或约16 1 (莫耳莫耳)。适合的钙盐包括，举例来说，氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙及其类似物或调配物。某些钙盐经水解时，每莫耳钙盐提供二或更多莫耳的Ca2+。这种钙盐特别适合制造含有稠密的钙的液体或干燥粉体调配物，也因此，可提供有效剂量的阳离子(例如Ca2+、 Na+或Ca2+及Na+)。举例来说，1莫耳柠檬酸钙溶解时，提供3莫耳钙离子。这也是通常较佳为钙盐为低分子量及/或含低分子量阴离子的盐。低分子量钙盐，例如，含钙离子及低分子量阴离子的钙盐，相较于高分子量盐及含有高分子量阴离子的钙盐是钙稠密的。通常较佳为的钙盐分子量小于约1000g/mol、小于约950g/mol、小于约900g/mol、小于约850g/mol、 小于约800g/mol、小于约750g/mol、小于约700g/mol、小于约650g/mol、小于约600g/mol、 小于约550g/mol、小于约510g/mol、小于约500g/mol、小于约450g/mol、小于约400g/mol、 小于约350g/mol、小于约300g/mol、小于约250g/mol、小于约200g/mol、小于约150g/mol、 小于约125g/mol或小于约lOOg/mol。此外或者，通常优先用的钙盐会提供相较于总钙盐量的大部分钙离子。通常优先用的钙离子重量至少占总钙盐重量的10%、16%、20%、24. 5%、 26%、31%、35%或至少 38%。另外或此外，医药调配物包含提供钙的适合的钙盐，其中钙与所述钙盐总重量比率为约介于0. 1至约0. 5。举例来说，钙与所述钙盐的重量比率约介于约0. 15至约0. 5、约 0. 18至约0. 5、约0. 2至约5、约0. 25至约0. 5、约0. 27至约0. 5、约0. 3至约5、约0. 35至约约0. 5、约0. 37至约0. 5或约0. 4至约0. 5之间。
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适合的钠盐包括，举例来说，氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、山梨酸钠、苯甲酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、以及偏硅酸钠。除了钙盐及钠盐以外，本发明的医药调配物可包括元素钠、钾、镁、钙、铝、硅、钪、 钛、钒、铬、钴、镍、铜、锰、锌、锡、银及类似原子的无毒形式。适合的镁盐包括，举例来说，碳酸镁、硫酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、氯化镁或其类似物。适合的钾盐包括，例如，碳酸氢钾、 氯化钾、柠檬酸钾、硼酸钾、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钾、海藻酸钾、苯甲酸钾或其类似物。额外的适合盐类包括，硫酸铜、氯化铬、氯化锡，及其类似的盐类。其它适合的盐类包括，氯化锌、 氯化铝及氯化银。医药调配物可以任何所需形式存在，如液体溶液、乳液、悬浮液、或干燥粉体。医药调配物通常制备，或包括生理上可接受的载体或赋形剂。液态溶液、悬浮液或乳液形式的医药调配物，适合的载体包括，举例来说，水、酒精性/水及酒精性溶液，乳液或悬浮液，包括含有醇/水溶液、醇溶液、缓冲介质、推进剂或其类似物的水、盐、或悬浮液。对于干燥粉体形式的调配物，其适合的载体或赋形剂包括，举例来说，糖(例如， 乳糖或海藻糖)、糖醇(例如，甘露醇、木糖醇及山梨糖醇)、胺基酸(例如，甘胺酸、丙胺酸、 白胺酸及异白胺酸)、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1，2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油_3_磷酰胆碱(DSPC)、 1，2_ 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)U-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、 脂肪醇、聚氧基伸乙基-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂、烷基化糖、磷酸钠、麦芽糊精、人类血清白蛋白(如重组人类血清白蛋白)、生物可降解的聚合物(例如，PLGA)、右旋糖酐及其类似物。若需要，盐调配物亦可含有添加剂、防腐剂、液体、营养剂或电解质补充剂(一般参见 Remingting’ s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Co.，PA,1985)。医药调配物较佳调配为投予至呼吸道，如气溶胶。如需要，医药调配物可包括多重剂量或为单位剂量组成物调配物。医药调配物较佳含有允许方便投予有效量的调配物至呼吸道的钙和钠浓度。举例来说，通常希望液体调配物并不会太过稀释以至在雾化的时候需要大量的调配物大量，以提供有效量至个体的呼吸道。并不赞成拉长投予时间，通常调配物应浓缩为允许有效量被投予至呼吸道(例如，藉由雾化调配物的吸入，如雾化液体或雾化干燥粉体)或鼻腔，时间不超过约120分钟、不超过约90分钟、不超过约60分钟、不超过约45分钟、不超过约30分钟、不超过约25分钟、不超过约20分钟、不超过约15分钟、不超过约10分钟、不超过约7. 5 分钟、不超过约5分钟、不超过约4分钟、不超过约3分钟、不超过约2分钟、不超过约1分钟、不超过约45秒及不超过约30秒。举例来说，液体医药调配物可含有从约0. 115M至1. 15M的Ca_2+离子、约0. 116M至 1. 15M的Ca2+离子、从约0. 23M至1. 15M的Ca_2+离子、从约0. 345M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 424M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 46M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 575M至1. 15M的 Ca2+离子、从约0. 69M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 805M至1. 15M的Ca2+离子、从约0. 849M 至1. 15M的Ca2+离子或从约1. 035M至1. 15M的Ca2+离子。某些钙盐溶解后(例如，碳酸钙及柠檬酸钙)可限制溶液的制备。在这种情况下，液体调配物可为悬浮液形式，所述悬浮液含有达到期望的莫耳浓度所需的等量的钙盐。医药调配物的Na+离子浓度将取决于液体调配物中Ca2+离子的以及所期望的 Ca2+ Na+比率。举例来说，液体调配物中可能包含从约0.053M至0.3M的Na+离子、从约 0. 075M至0. 3M的Na+离子、从约0. 106M至0. 3M的Na+离子、从约0. 15M至0. 3M的Na+离子、从约0. 225M至0. 3M的Na+离子、从约0. 008M至0. 3M Na+离子、从约0. 015M至0. 3M的 Na+离子、从约0. 016M至0. 3M的Na+离子、从约0. 03M至0. 3M的Na+离子、从约0. 04M至 0. 3M的Na+离子、从约0. 08M至0. 3M的Na+离子、从约0. 01875M至0. 3M的Na+离子、从约 0. 0375M至0. 3M的Na+离子、从约0. 075M至0. 6M的Na+离子、从约0. 015M至0. 6M的Na+ 离子或从约0. 3M至0. 6M的Na+离子。本文中所述医药调配物依需要可能为低张、等张或高张溶液。水性液体调配物可能因为存在于调配物中钙盐及钠盐的浓度而可使张力改变。本文中所述医药调配物依需要可能为低张、等张或高张溶液。举例来说，任何在此所述之医药调配物可能有约0. IX张力、约0. 25X张力、约0. 5X张力、约IX张力、约2X张力、 约3X张力、约4X张力、约5X张力、约6X张力、约7X张力、约涨张力，、约9X张力、约IOX张力、至少约IX张力、、至少约2X张力、至少约3X张力、至少约4X张力、至少约5X张力、至少约6X张力、至少约7X张力、至少约张力、至少约9X张力、至少约IOX张力、介于约0. IX 至约IX、介于约0. IX至约0. 5X、介于约0. 5X至约2X、介于约IX至约4X、介于约IX至约2X、 介于约2X至约IOX或介于约4X至约《(。举例来说，例示性医药调配物可能包含约0. 053M CaCl2与约0. 0066M氯化钠(0. 5X张力，Ca2+ Na+比率为为8 1)、约0. 106M CaCb与约 0. 013M 氯化钠(IX 张力(等张)，Ca2+ Na+ 比率为 8 1)、约 0. 212M CaCb 与约 0. 0265M 氯化钠(2X张力，Ca2+ Na+比率为8 1)、约0. 424M CaCb与约0. 053M氯化钠(4X张力， Ca2+ Na+比率为8 1)或约0. 849M CaCb与约0. 106M氯化钠(8X张力，Ca2+ Na+比率为 8 1)。较佳的液体调配物的钙盐是包括，氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙及硫酸钙。较佳的液体调配物的钠盐是包括，氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠及硫酸钠。干燥粉体医药调配物通常包括，至少约5%重量的钙盐、10%重量的钙盐、约15% 重量的钙盐、至少约19. 5%重量的钙盐、至少约20%重量的钙盐、至少约22%重量的钙盐、 至少约25. 5%重量的钙盐、至少约30%重量的钙盐、至少约37%重量的钙盐、至少约40% 重量的钙盐、至少约48. 4%重量的钙盐、至少约50%重量的钙盐、至少约60%重量的钙盐、 至少约70%重量的钙盐、至少约75%重量的钙盐、至少约80%重量的钙盐、至少约85%重量的钙盐、至少约90%重量的钙盐或至少约95%重量的钙盐。此外或另外，干燥粉体调配物可含有提供Ca2+的量为至少约5%重量的钙离子、至少约7%重量的钙离子、至少约10%重量的钙离子、至少约11%重量的钙离子、至少约12% 重量的钙离子、至少约13%重量的钙离子、至少约14%重量的钙离子、至少约15%重量的钙离子、至少约17%重量的钙离子、至少约20%重量的钙离子、至少约25%重量的钙离子、 至少约30%重量的钙离子、至少约35%重量的钙离子、至少约40%重量的钙离子、至少约 45%重量的钙离子、至少约50%重量的钙离子、至少约55%重量的钙离子、至少约60%重量的钙离子、至少约65%重量的钙离子或至少约70%重量的钙离子的钙盐。
干燥粉体医药调配物的钠盐含量将取决于调配物中钙离子的浓度及所期望的钙钠比率。举例来说，干燥粉体调配物可能含有至少约1. 6%重量的钠盐、至少约5%重量的钠盐、至少约10%重量的钠盐、至少约13%重量的钠盐、至少约15%重量的钠盐、至少约20%重量的钠盐、至少约24. 4%重量的钠盐、至少约重量的钠盐、至少约30%重量的钠盐、至少约30. 5%重量的钠盐、至少约35%重量的钠盐、至少约40%重量的钠盐、至少约45%重量的钠盐、至少约50%重量的钠盐、至少约55%重量的钠盐或至少约60%重量的钠盐。此外或另外，干燥粉体调配物钠盐可含有提供Na+的量为，至少约0. 重量的 Na+、至少约0. 5%重量的Na+、至少约重量的Na+、至少约2%重量的Na+、至少约3%重量的Na+、至少约4%重量的Na+、至少约5 %重量的Na+、至少约6 %重量的Na+、至少约7 %重量的Na+、至少约8%重量的Na+、至少约9%重量的Na+、至少约10%重量的Na+、至少约11%重量的Na+、至少约12%重量的Na+、至少约14%重量的Na+子、至少约16%重量的Na+、至少约 18%重量的Na+、至少约20%重量的Na+、至少约22%重量的Na+、至少约25%重量的Na+、至少约27%重量的Na+、至少约重量的Na+、至少约32%重量的Na+、至少约35%重量的 Na+、至少约40%重量的Na+、至少约45%重量的Na+、至少约50%重量的Na+及至少约55% 重量的Na+的钠盐。较佳的干燥粉体医药调配物的钙盐包括，例如，氯化钙、乳酸钙、柠檬酸钙及硫酸钙。较佳的钠盐调配物是包括，例如，氯化钠、乳酸钠、柠檬酸钠及硫酸钠。较佳的干燥粉体医药调配物的赋形剂(例如疏水性胺基酸白胺酸)可以存在于以 50%或更少(w/w)的量存在于调配物中。举例来说，干燥粉体调配物可能含有约50%或更少重量百分比、约45%或更少重量百分比、约40%或更少重量百分比、约35%或更少重量百分比、约30%或更少重量百分比、约25%或更少重量百分比、约20%或更少重量百分比、 约18%或更少重量百分比、约16%或更少重量百分比、约15%或更少重量百分比、约14% 或更少重量百分比、约13%或更少重量百分比、约12%或更少重量百分比、约11%或更少重量百分比、约10%或更少重量百分比、约9%或更少重量百分比、约8%或更少重量百分比、约7%或更少重量百分比、约6%或更少重量百分比、约5%或更少重量百分比、约4% 或更少重量百分比、约3%或更少重量百分比、约2%或更少重量百分比或约或更少重量百分比的量的胺基酸白胺酸。例示性的赋形剂包括，白胺酸、甘露醇、麦芽糊精、任何白胺酸、甘露醇及麦芽糊精的组合的调配物，或任何本文中所揭露的赋形剂。制备有适合的颗粒大小、粗糙表面与紧敲密度的干燥粉体医药调配物，以依传递至呼吸道中的局部区域。举例来说，更高密度或更大颗粒可适合用于上呼吸道传递。同样地，可一次投予不同大小颗粒的混合物至肺中不同的目标位置。举例来说，现在已经发现干燥粉体包括空气动力学光粒子是适合吸入肺中的。有较大粒子尺寸的干燥粉体调配物(DPFs)改善流动性的特点，例如较低聚集 (Visser，J.，Powder Technology 58 :1_10 (1989))、更容易雾化及可能减少细胞吞噬作用(Rudt，S. R R. H. Muller. J. Controlled Release,22 :263-272(1992) ；Tabata Y.及 Y Ikada. J. Biomed. Mater. Res. 22 :837-858 (1988))。用于吸入治疗的干燥粉体气雾剂通常制造为具有平均直径约在5微米左右，尽管可产生具有任何期望的范围的空气动力学直径的燥粉体(Ganderton D.，J. Biopharmaceutical Sciences, 3 :101-105 (1992)；Gonda,1. “ Plysico-Chemical Principles in Aerosol Delivery. " in Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 ；Crommelin, D. 1.and K.K.Midha, Eds. , Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, pp. 95-115 (1992))。除其它好处外，较大”载体”颗粒 (未包含医药调配物)的治疗性气溶胶可共传递，以帮助达成有效率的雾化(French，D. L.， Edwards, D. Α.及 Niven，R. W.，J. Aerosol Sci. 27 :769-783 (1996))。现在的技艺可以设计及制造分解以及释放的时间可以从几秒到几个月不等的颗粒。一般来说，为干燥粉体的医药调配物可藉由喷雾干燥、冷冻干燥、喷射流粉碎、单或双乳化溶剂蒸发及超临界流体制造。较佳是使用喷雾干燥的方式制造干燥粉体调配物， 此法必需准备含盐或其它调配物的组分的溶液，将溶液喷洒入密闭腔室，后以加热燃气法去除溶剂。含有在水中或有机溶剂中有溶解度的钙盐和钠盐的喷末干燥粉体为诸如，氯化钙、乳酸钙、氯化钠及柠檬酸钠，而柠檬酸钠可轻易地使用传统方法制备。有些盐类，例如柠檬酸钙及硫酸钙，在水或其它液体溶剂的溶解度低。含有所述盐的喷末干燥粉体可以任何适合方法制备。一种适合方法涉及使其它更多的盐于溶液中结合，且允许反应(沉淀反应) 以制造所期望调配物的喷末干燥粉体的盐。举例来说，如果期望包括柠檬酸钙及碳酸钠的干燥粉体调配物必需，则可需制备含高溶解度的盐氯化钙及柠檬酸钠的溶液。产生柠檬酸钙的沉淀反应为3CaCl2+2Na3Cit — Ca3Cit2+6NaCl。此外，举例来说，若期望包含硫酸钙及氯化钠的干燥粉体调配物，则可制备含高溶解度盐氯化钙及硫酸钠的溶液。产生硫酸钙的沉淀反应为CaCl2+Na2S04 — CaS04+2NaCl。较佳为是待钠盐完全溶解后在加入钙盐，且连续搅拌溶液。依需要允许沉淀反应完全或在完全前中止，如，藉由喷雾干燥溶剂。另外，将两种饱和及半饱和溶剂送入静态混和器中，以得到饱和或过饱和溶剂静态后混合。较佳地，喷雾干燥后的溶液为饱和状态。两种溶液可为水溶液或有机溶剂，但较佳为实质上水性。将静态混合后的溶液送入喷雾干燥器的雾化为单元。于较佳的具体例中，静态混合后的溶液立即送入雾化单元。雾化单元的一些例子包含双流体喷嘴、旋转雾化器及压力喷嘴。较佳地，雾化器为双流体喷嘴。在一具体例中，双流体喷嘴为内部混合的喷嘴，表示气体于流体进料从最外面的孔离开前，向其冲击。另一具体例为双流体喷嘴为外部混合的喷嘴，表示气体于流体进料从最外面的孔离开后，向其冲击。产生的溶液可能为完全溶解的盐，也能有产生沉淀。取决于反应条件，沉淀反应可能快速发生，也可能随时间的流失而产生。可喷雾干燥形成稳定的同质悬浮液的含有轻质沉淀的溶液，，。干燥粉体调配物也可藉由将各种组分掺合入最终医药调配物而制备。举例来说， 包含钙盐的第一干燥粉体可与含有与钠盐的第二干燥粉体混合，以制成含有钙盐及钠盐的医药调配物。如果有需要，可添加含赋形剂(如，乳糖)及/或其它活性成分(如，抗生素或抗病毒药物)的干燥粉体于掺合物中。掺合物可以含有钙盐、钠盐、赋形剂及其它成分 (如，抗生素，抗病毒药物)的任何所需的相对量或比率。如有需要，干燥粉体可调整以粒子的特性最佳化，包括(i)提供欲传送的药剂 (例如，盐、其它如抗生素或抗病毒活性成分)与聚合物之间的交互作用以于传送时提供药剂的安定性且活性的保留；(ii)聚合物的分解速率，及因而产生药物释放率；(iii)透过化学修饰的表面特性及定位能力，及(iv)粒子的孔隙率。聚合物颗粒的制备可能使用单及双乳化溶剂蒸发法、喷雾干燥、溶剂萃取法、溶剂蒸发相分离法、简单及复杂凝聚、界面聚合或喷射磨，本领域中具有通常知识者周知的其它方法。也可使用已知的方法如制造微球或微胶囊的方法制造颗粒。如果需要的话，医药调配物可以包括一种或多种添加有助于CF慢性维持的治疗剂，例如，祛痰或化痰剂、表面活性剂、抗生素、抗病毒药物、抗组胺、止咳药、支气管扩张剂、 抗发炎药剂、类固醇药物、疫苗、佐剂、祛痰或大分子治疗药剂。适合的祛痰或化痰剂的例子包括MUC5AC及MUC5B黏蛋白、DNA_酶、N-乙酰半胱胺酸(NAC)、半胱氨酸、麸胺基硫前驱物(nacystelyn)、α链道酶、凝溶胶蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素、Ρ2Υ2促效剂(例如UTP、INS365)、高张盐水、及甘露醇。适合的表面活性剂包括，L-α-磷脂酰胆碱二软脂羟基(“DPPC“)、双磷脂酰甘油(DPPG) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1_棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚环氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸类、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊、 磷脂、及烷基化糖。若有需要，盐调配物可含有抗生素。举例来说，用于治疗细菌性肺炎或 VAT的盐调配物，可进一步包括抗生素，例如巨内酯(macrolide)(例如，阿奇霉素 (azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)及红霉素(erythromycin))、四环素类抗生素(tetracycline)(例如，四环霉素(doxycycline)、老虎霉素(tigecycline))、 氟化奎林酮类(fluoroquinolone)(例如，吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星 (Ievofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)及莫西沙星(mocifloxacin))、头芽孢菌素抗生素(cephalosporin)(例如，头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻厢酸(cefotaxime)、头孢噻甲羧肟(ceftazidime)、头孢吡肟(cef印ime))、盘尼西林(penicillin)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、含有克拉维酸钾(clavulanate)的阿莫西林、视需要含有β-内酰胺酶抑制剂(例如，舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)及(clavulanic acid)) 的青霉素(ampicillin)、必达霉素(piperacillin)及替卡西林(ticarcillin)的阿莫西林)，例如，青霉素-舒巴坦、必达霉素-他佐巴坦及含有克拉维酸钾的替卡西林、氨基糖苷(aminoglycoside)(例如，氨丁卡霉素(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、见大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、红链霉素(rhodostreptomycin)、链霉素(streptomycin)、托普霉素(tobramycin)及安痢霉素(apramycin))、青霉烯(penem)或类抗生素(carbapenem) (例如，多禾0培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(imipenem)及美罗培南(meropenem))、卡巴青霉素(monobactam)(例如，氨曲南(aztreonam))、恶唑烷酮(oxazolidinone)(例如，奈唑胺(Iinezolid))、万古霉素(vancomycin)、糖肽 (glycopeptide)抗生素(例如，万古霉素衍生物抗生素(telavancin))、结核-分枝杆菌抗生素及其类似物。若有需要，盐调配物可含有治疗分枝杆菌(例如结核分枝杆菌)感染的药剂。 适合用于治疗分枝杆菌(例如结核分枝杆菌)的药剂包括氨基糖苷(例如，卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素、，链霉素)、氟化奎林酮类(例如，环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin))、异烟胼(isozianid)及异烟胼类似物(例如，乙硫异烟胺 (ethionamide))、氨基水杨酸盐(aminosalicylate)、环丝氨酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、福霉素(rifampin)及其类似物。若有需要，盐调配物可含有适合的抗病毒试剂，例如奥司他韦(oseltamivir)、 扎那米韦(zanamavir)金刚胺或金刚乙胺(rimantadine)、利巴韦林(ribavirin)、丙氧鸟苷(gancyclovir)、缴更昔洛韦(valgancyclovir)、膦甲酸钠(foscavir) > Cytogam (巨细胞病毒免疫球蛋白)、普乐康尼(pleconaril)、芦平曲韦(rupintrivir)、帕利珠单抗 (palivizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、阿糖胞苷(cytarabine)、二十二烷醇、地诺替韦(denotivir)、西多福韦(cidofovir)、及阿塞克楼佛(acyclovir)。所盐调配物可含有适合的抗流行性感冒药剂，例如扎那米韦、奥司他韦、金刚胺、或金刚乙胺。适合的抗组织胺包括可利汀(clemastine)、氮卓斯汀(asalastine)、罗拉他定 (Ioratadine)、非索非那定(fexofenadine)及其类似物。适合的咳嗽抑止剂包括苯佐那酯(benzonatate)、苯丙呱林(benproperine)、氯丁替i若(clobutinal)、苯海拉日月(diphenhydramine)、右旋美索芬(dextromethorphan) > 双甲乙基萘磺酸(dibunate)、非决酯(fedrilate)、海罂粟碱(glaucine)、奥索拉明 (oxalamine)、二乙呱啶二酮(piperidione)、类罂粟碱(opiods)例如可待因(codine)及其类似物。适合的支气管扩张剂包括短效β 2促效剂、长效β 2促效剂(LABA)、长效毒蕈碱促效剂(LAMA)、LABA及LAMA的组合、甲黄嘌呤(methylxanthines)及其类似物。适合的短效β2促效剂包括阿布帖醇(albuterol)、肾上腺素、吡布特罗(pirbuterol)、左旋沙丁胺醇(Ievalbnterol)、二羟苯基异丙氨基乙醇(metaproteronol)、吡布特罗(maxair)及其类似物。适合的LABA包括沙美特罗(salmeterol)、福莫特若(formoterol)及异构物(例如， 福莫特罗(arformoterol))、双氯醇胺(clenbuterol)、妥洛特-加龙省-加龙省-加龙省罗(tulobuterol)、维兰特罗(vilanterol) (Revolair )、茚达特罗(indacaterol)等。LAMA 的实例包括噻托铵(tiotroprium)、吡咯糖(glycopyrrolate)、阿地铵(aclidinium)、异丙托品(ipratropium)及其类似物。LABA及LAMA的组合的实施例包括含有吡咯糖的茚达特罗、含有噻托铵的茚达特罗及其类似物。甲黄嘌呤的实例包括(theophylline)及其类似物。适合的抗发炎试剂包括白三烯(leukotriene)抑制剂、PDE4抑制剂、其它抗发炎试剂等。适合的白三烯抑制剂包括孟鲁司特(montelukast)(半胱氨酸白三烯抑制剂)、马鲁司特(masilukast)、那氟斯特(zaf irleukast)(白三烯D4及E4受体抑制剂)、齐留通(zileuton) (5-脂氧酶抑制剂)及其类似物。适合的PDE4抑制剂包括西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)及其类似物。其它抗发炎试剂包括奥马珠单抗(omalizumab)(抗IgE免疫球蛋白)、IL-13及IL-13受体抑制剂(例如， AMG-317、MILR1444A、CAT-354, QAX576、IMA-638、安芦珠单抗(Anrukinzumab)、IMA-026、 MK-6105.D0M-0910 等)、IL-4 及 IL-4 受体抑制剂(例如，Pitrakinra、AER-003、AIR-645、 APG-201、D0M-0919等)、IL-I抑制剂例如单克隆抗体(canakinumab)、CRTh2受体拮抗剂例如AZD1981 (购自AstraZeneca)、中心粒细胞弹性蛋白酶抑制剂例如AZD9668 (购自 AstraZeneca)、P38激酶抑制剂如异制残(Iosmapimed)及其类似物。
适合的类固醇包括皮质类固醇、皮质类固醇及LABA的组合、皮质类固醇及LAMA 的组合及其类似组合。适合的皮质类固醇包括亚丁皮质醇(budesonide)、氟替皮质醇(fluticasone)、氟尼缩松(flunisolide)、特安皮质醇(triamcinolone)、贝可皮质醇(beclomethasone)、莫美他松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、糖皮质固醇 (dexamethasone)及其类似物。皮质类固醇与LABA的组合包括含有氟替皮质醇的沙美特罗 (salmeterol)、含有亚丁皮质醇的福莫特若(formoterol)、含有氟替皮质醇的福莫特若、含有莫美他松的福莫特若、含有莫美他松的茚达特罗(indacaterol)及其类似物。适合的祛痰剂包括呱芬那辛(guaifenesin)、愈创木酚横酸酯 (guaiaco 1 culfonate)、氯化铵、碘化钾、泰洛沙泊、五硫化二锑及其类似物。适合的疫苗包括经鼻吸入用流行性感冒疫苗等。适合的高分子包括蛋白质及大分子胜肽、多醣及寡醣、及DNA和RNA核酸分子及其具有治疗、预防或诊断活性的类似物。蛋白质可包括抗体，例如单株抗体。核酸分子包括基因、反意义分子(antisense molecules)例如结合至互补DNA、RNA或核糖体以抑制转录或转译的siRNA。有助于慢性维持囊性纤维变性的经选择的治疗剂包括抗生素/巨环抗生素、支气管扩张剂、吸入式LABA、及用以促进呼吸道分泌物清除的药剂。适合的抗生素/巨环抗生素实例包括托普霉素、阿奇霉素、环丙沙星、可利斯汀(colistin)等。适合的支气管扩张剂实例包括吸入式短效β 2促效剂例如阿布帖醇等。适合的吸入式LABA实例包括沙美特罗、福莫特若等。用以促进呼吸道分泌物清除的药剂的适合实例包括α脱氧核醣酶、高张盐水及其类似物。本发明医药调配物的一些非限制性实例可见表一。
权利要求
1.一种医药包括钙盐及钠盐的调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为4 1 (莫耳 莫耳)至6 1(莫耳莫耳)。
2.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为4 1 (莫耳莫耳)。
3.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为5 1 (莫耳莫耳)。
4.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为6 1 (莫耳莫耳)。
5.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为7 1 (莫耳莫耳)。
6.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为8 1 (莫耳莫耳)。
7.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为9 1 (莫耳莫耳)。
8.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为10 1 (莫耳莫耳)。
9.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为11 1 (莫耳莫耳)。
10.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为12 1 (莫耳 莫耳)。
11.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为13 1 (莫耳 莫耳)。
12.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为14 1 (莫耳 莫耳)。
13.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为15 1 (莫耳 莫耳)。
14.如权利要求1所述的医药调配物，其中，所述Ca2+与Na+的比率为16 1 (莫耳 莫耳)。
15.如权利要求1至14中任一项所述的医药调配物，其中，所述医药调配物为液体调配物。
16.如权利要求15所述的医药调配物，其中，所述Ca2+离子是以介于约0.115M至约 1. 15M的浓度存在。
17.如权利要求15所述的医药调配物，其中，所述Ca2+离子是以介于约0.575M至约 1. 15M的浓度存在。
18.如权利要求15至17中任一项所述的医药调配物，其中，所述Na+离子是以介于约 0. 053M至约0. 3M的浓度存在。
19.如权利要求15至17中任一项所述的医药调配物，其中，所述Na+离子是以介于约 0. 075M至约0. 3M的浓度存在。
20.如权利要求15至17中任一项所述的医药调配物，其中，所述钙盐是选自下列所组成的群组氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙以及柠檬酸钙。
21.如权利要求20所述的医药调配物，其中，所述钙盐为乳酸钙、柠檬酸钙或硫酸钙。
22.如权利要求20所述的医药调配物，其中，所述钙盐为氯化钙或乳酸钙。
23.如权利要求15至22中任一项所述的医药调配物，其中，所述钠盐是选自下列所组成的群组氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠以及乳酸钠。
24.如权利要求23所述的医药调配物，其中，所述钠盐为氯化钠。
25.如权利要求23所述的医药调配物，其中，所述钠盐为乳酸钠、柠檬酸钠或硫酸钠。
26.如权利要求1至14及16至25中任一项所述的医药调配物，其中，所述医药调配物为干燥粉体调配物。
27.如权利要求沈所述的医药调配物，其中，所述钙盐是以介于约19.5%至约90% (w/w)的浓度存在。
28.如权利要求沈或27中任一项所述的医药调配物，其中，所述钙盐是选自下列所组成的群组氯化钙、碳酸钙、醋酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙以及柠檬酸钙。
29.如权利要求观所述的医药调配物，其中，所述钙盐为乳酸钙、柠檬酸钙或硫酸钙或氯化钙。
30.如权利要求沈至四中任一项所述的医药调配物，其中，所述钠盐是选自下列所组成的群组氯化钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠以及乳酸钠。
31.如权利要求30所述的医药调配物，其中，所述钠盐为氯化钠。
32.如权利要求30所述的医药调配物，其中，所述钠盐为乳酸钠、柠檬酸钠或硫酸钠。
33.如权利要求1至34中任一项所述的医药调配物，其中，所述医药调配物调配为以传递约0. OOlmg/kg体重/剂量至约10mg/kg体重/剂量到呼吸道。
34.如权利要求1至33中任一项所述的医药调配物，进一步包括额外的治疗剂。
35.如权利要求1至34中任一项所述的医药调配物，进一步包括赋形剂。
36.如权利要求35所述的医药调配物，其中，所述赋形剂是选自下列所组成的群组乳糖、甘氨酸、丙氨酸、白氨酸、异白氨酸、海澡糖、二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、双磷脂酰甘油 (DPPG) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS) ,1,2- 二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1，2_ 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1_棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、聚氧基伸乙基-9-月桂基醚、三油酸山梨坦(Span 85)、甘氨胆酸盐、表面活性肽、泰洛沙泊tyloxapol、磷酸钠、右旋糖酐、糊精、甘露醇、麦芽糊精、人类血清白蛋白、重组人类血清白蛋白及生物可降解的聚合物。
37.如权利要求36所述的医药调配物，其中，所述赋形剂为白氨酸、麦芽糊精或甘露
38.如权利要求1至37中任一项所述的医药调配物，所述医药调配物是单位剂量调配物。
39.一种用于治疗呼吸道感染的方法，包括对有呼吸道感染的、呈现呼吸道感染病征或具有罹患呼吸道感染风险的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。
40.一种用于减少呼吸道感染蔓延的方法，包括对有呼吸道感染的、呈现呼吸道感染病征或具有罹患呼吸道感染风险的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染为流行性感冒。
42.如权利要求41所述的方法，其中，引发所述流行性感冒由A型流行性感冒病毒或B 型流行性感冒病毒引起。
43.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染由人类副流感病毒引发。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述呼吸道感染者由第III型人类副流行性感冒病毒(hPIV-3)引发。
45.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染由鼻病毒rhinovirus引发。
46.如权利要求39或40所述的方法，其中，引发所述呼吸道感染由呼吸道融合瘤病毒 respiratory syncytial virus 弓丨发。
47.如权利要求39或40所述的方法，其中，所述呼吸道感染为肺炎。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述肺炎为细菌性肺炎。
49.如权利要求48所述的方法，其中，所述细菌性肺炎由肺炎链球菌S.pneumoniae引发。
50.一种用于治疗肺病的方法，包括对有肺病、呈现肺病病征或易患肺病的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。
51.一种用于治疗肺病的急性恶化的方法，包括有肺病的急性恶化、呈现肺病的急性恶化的病征或易患肺病的急性恶化的个体，投予有效量的如权利要求1至38中任一项所述医药调配物。
52.如权利要求50或51所述的方法，其中，所述肺炎为气喘、呼吸道之过度反应性 airway hyperresponsiveness、季节性过敏 seasonal allergic allergy、支气管扩张症 brochiectasis、慢性气管炎chronic bronchitis、肺气肿emphysema、慢性阻塞性肺脏疾病 chronic obstructive pulmonary disease、囊性纤维变性 cystic fibrosis。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述肺病的急性恶化由病毒感染、细菌感染、真菌感染、寄生感染、环境过敏原或环境刺激物引发。
全文摘要
本发明是关于适合用于治疗呼吸道感染或肺病之医药调配物，包含钙离子与钠离子为约4∶1(莫耳∶莫耳)至约16∶1(莫耳∶莫耳)之钙盐及钠盐。本发明也关于治疗(包括预防性治疗)呼吸道感染的方法、治疗(包括预防性治疗)肺病传染和肺病急性恶化的方法，以及，降低肺病恶化的传播的方法，其包括投予含有钙盐及钠盐的医药调配物。
文档编号A61K47/02GK102448440SQ201080023263
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者D·L·哈瓦, J·汉拉汉, M·M·利普, R·W·克拉克, R·巴蒂奇 申请人:普马特里克斯公司