氧化稳定的抗干扰剂型的制作方法

专利名称：氧化稳定的抗干扰剂型的制作方法
氧化稳定的抗干扰剂型本发明涉及对氧化稳定的药物剂型。许多药理活性化合物具有被滥用的可能性，因此有利地以抗干扰(tamper-resistant)药物剂型的形式提供。此类药理活性化合物的突出实例是阿片样物质。已知滥用者压碎含有阿片样物质的常规片剂以破坏定时释放的“微囊”并随后经口、鼻内、经直肠或通过注射摄取所得粉末。已经开发出避免药物滥用的各种概念。一种概念取决于药物剂型的机械性质，特别是提高的破裂强度(抗压碎性)。此类药物剂型的主要优点在于不可能或至少基本阻碍通过常规方式(例如在研钵中研磨或借助锤子破碎)粉碎，特别是研末。此类药物剂型可用于避免其中所含的药理活性化合物的药物滥用，因为它们不 能通过常规方式粉化，因此不能以粉末形式例如经鼻施用。这些药物剂型的机械性质，特别是高破裂强度使它们抗干扰。在此类抗干扰药物剂型的情况中，可以参考例如WO2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO2006/002884、WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 和 WO 2008/107149。这些抗干扰药物剂型含有合成或天然聚合物，最通常高分子量聚环氧乙烷，作为基质材料。聚环氧乙烷，像其它脂族醚那样，可以在氧存在下发生自动氧化以形成氢过氧化物(参见例如 C. W. McGary Jr. , J. Polymer Sci.，2003，46，51-57)。所得过氧化物的随后自由基反应造成断链。这些天然老化过程被其它氧化剂催化并被紫外线和/或高温进一步加速。该氧化降解过程高度取决于分子量。高分子量聚环氧乙烷尤其易于发生自动氧化过程并比较低分子量的聚环氧乙烷更快降解。氧化敏感的药理活性成分，如阿片样物质，如羟吗啡酮、氢吗啡酮和羟考酮也对氧化降解和分解过程敏感。由于该降解过程，可能严重影响含有可氧化降解的基质材料和/或氧化敏感的药理活性成分的剂型的性质。例如，可能发生药理活性成分的含量损失以及变色、降低的机械强度和归因于缩短的聚合物链的加速药物释放。破裂强度尤其高度取决于该剂型中所含的聚环氧烷的分子量并因此直接受断链过程影响。氧化可能由分子氧或由紧邻这些氧化敏感的基质材料和/或药理活性成分的化合物生成的自由基或过氧化物引起。药物赋形剂本身，例如聚乙二醇可能造成或催化氧化降解，例如在制造药物剂型的方法的过程中。此外，分子氧可能生成所述自由基或过氧化物。通常，在标准贮存稳定性试验中，例如在加速贮存条件，如40°C /75%相对湿度下监测分解。在这些条件下，降解和分解通常进行得比在环境条件下快。药物核准当局，如CHMP和FDA，和国际协调联盟，如ICH已设立为使药物剂型获批而必须符合的标准贮存稳定性阈值。在包含可氧化降解的基质材料和/或氧化敏感的药理活性成分的此类药物剂型在制造工艺，如热熔挤出、薄膜涂布等过程中需要暴露在升高的温度下时，出现特定问题。在这些条件下，所述化合物甚至对氧化更敏感。例如，具有提高的破裂强度的药物剂型的几种已知制造方法要求在特定的升高的温度下对含有该药理活性成分的药物组合物施以特定量的压力并保持一段特定时间。根据该药物组合物的成分和它们的量，可以在特定界限内改变温度、压力和时间。但是，如果未满足最低要求，所得药物剂型的破裂强度太低。因此，用于制造药物剂型，特别是具有提高的破裂强度的药物剂型的一些常规方法需要比较苛刻的工艺条件，因此迄今不适用于氧化敏感的基质材料和/或药理活性成分，例如阿片样物质。特别地，药物赋形剂，如聚环氧乙烷在热熔挤出过程中的断链具有形成自由基由此进一步提闻氧化应力的危险。较低剂量的氧化敏感的药理活性成分常常表现出比较高剂量的氧化降解和分解百分比高。因此，就贮存稳定性而言，含有较低剂量的氧化敏感的药理活性成分的药物剂型需要特别关注。在M. Munjal 等人，J. Pharm. Sciences, 95 (11)，2006, 2473-85 中描述了氧化机制 和化学相互作用对通过热熔法制成的非晶A9-四氢大麻酚(非阿片样物质)的聚合体系的稳定性的影响。该研究论证这种高度不稳定的药物的复杂的相互作用性质，包括药物-赋形剂相容性、抗氧化剂的使用、在聚合基质中的交联、微环境pH和湿效应。K. C. Waterman 等人，Pharm. Develop. Tech. 7 (I), 2002,1-32 综述了药物的氧化降解稳定性。推荐了用于降低氧化的各种方法。作者得出结论，最后每一药物呈现独特的情况。WO 2008/107149公开了具有提高的破裂强度的口服剂型，其可含有氧化还原稳定剂，如络合剂，例如EDTA。WO 2008/086804涉及含有基质组合物的控释组合物，所述基质组合物包含a)聚合物或聚合物混合物、b)活性药物和任选c) 一种或多种可药用赋形剂，其没有醇引发的剂量倾卸并在避免药物滥用方面具有优异性质。优选地，该组合物防止通过压碎、熔融和/或乙醇萃取从该组合物中分离和/或溶解出活性药物，由此该组合物防止药物滥用。柠檬酸可作为调味剂存在。实施例2涉及含有7重量％柠檬酸的组合物。WO 2008/148798公开了长效的成层缓释组合物和确保长效的方式，例如每天一次给药确保活性物质通过胃肠道，即从胃到直肠的最佳吸收。没有成功抑制药物剂型中可氧化降解的基质材料，如聚环氧乙烷和氧化敏感的药物的氧化降解的一般概念。与特定基质材料或药物相关的复杂的各自氧化机制以及影响氧化过程的多种可能的因素要求大量的调查研究，在每个特定情况下考虑特定的情形。防止剂型发生氧化降解过程的可能的方法是添加抗氧化剂、贮存在惰性气氛下或施加隔氧薄膜涂层。但是，后两种方法难以在制造工艺的所有阶段过程中实施。进一步已知的是，当剂型暴露在严酷工艺条件下时，例如在制造工艺过程中，尤其加速氧化降解过程。例如，高分子量聚环氧乙烷在热熔挤出时容易降解。但是，聚合物降解可能造成不受控的释放模式，特别是在活性成分包埋在聚环氧乙烷基质中时，这可能是药理活性成分被自由基氧化降解的另一成因。当添加合适的赋形剂如a-生育酚以稳定高分子量聚环氧乙烷时，应考虑到所述赋形剂又可能对药剂的其它成分，例如药理活性化合物的稳定性具有有害作用。本发明的目的是提供优于现有技术的药物剂型的含有药理活性成分，特别是氧化敏感的阿片样物质的抗干扰药物剂型。该药物剂型应具有改进的贮存稳定性，以使它们可含有甚至较低剂量的氧化敏感的阿片样物质。此外，应该可以通过常规方法在常规条件，例如升高的温度和压力下(例如在通过热熔挤出法热成型的过程中)制备该药物剂型。已经通过本专利权利要求书的主题解决该目的。本发明涉及热成型药物剂型，其具有至少300N的破裂强度并包含-药理活性成分(A)，-药物剂型总重量的0.001至5. 0重量％的量的生理学可接受的游离酸(B)，和-重均分子量Mw为至少200，000克/摩尔的聚环氧烷(C)。已经令人惊讶地发现，通过本发明的药物剂型中合适量的酸(B)的存在，可以防止含有可氧化降解的聚合物，如高分子量聚环氧乙烷的药物剂型发生氧化降解和分解过程。借助这种方法，已经令人惊讶地发现，本发明的剂型的具体材料性质，如破裂强度和活性成分的延迟释放可以保持更长贮存期。因此，聚合物基质的提高的贮存稳定性体现为贮存时的体外释放模式的改进的稳定性和/或该剂型的机械性质的改进的稳定性。这两种性质都基本依赖于聚合物基质材料。还已经令人惊讶地发现，某些吗啡喃衍生物，如羟吗啡酮在相应剂型的制造和贮存时氧化降解成N-氧化物(例如羟吗啡酮-N-氧化物，N-氧化物通常据说有毒并可能致癌)并可以通过本发明的药物剂型中合适量的酸(B)的存在抑制形成所述N-氧化物和其它分解产物。因此，药理活性成分(A)的提高的贮存稳定性分别体现为杂质的减少(如果有的话)和降低药理活性成分(A)贮存时的减少(如果有的话)。尽管无意受制于任何理论，酸(B)似乎影响药物制剂的微-pH值，由此以某种方式提高其贮存稳定性。因此，就药理活性成分的贮存稳定性而言，酸(B)的稳定化作用可能与该氧化敏感药物的PKa-值相关联。例如羟吗啡酮的PKa-值为8. 3。由于它们提高的破裂强度而抗干扰但没有表现出所需贮存寿命的常规羟吗啡酮制剂在分散在水中时产生大约7. 5的PH值。在这些条件下，显著量的羟吗啡酮以游离碱(即没有质子化)形式存在，其可能比(质子化的)盐形式对氧化更敏感。在不存在酸(B)的情况下该剂型倾向于具有米黄色而酸(B)的存在产生更白，例如无色片剂的事实进一步支持这种概念。因此，酸(B)的存在可能降低剂型内的pH值，由此改进药物和/或聚合物的抗氧化降解性。看起来，酸(B)的酸性负责其稳定化作用而非任何其它性质。无机以及有机酸都提闻该剂型的存稳定性的事实支持这种概念。已经令人惊讶地发现，常规上用于改进药物抗氧化降解性的药物赋形剂，特别是某些抗氧化剂，例如a -生育酚，会降低生产性，并变质而非改进药物抗氧化降解性。图I显示本发明的实施例L1和L3和对比例L2和L4的药物剂型的体外释放模式。本发明的药物剂型经热成型，优选通过挤出热成型，尽管也可以使用其它热成型方法制造本发明的药物剂型，如在升高的温度下压模或加热片剂，其在第一步骤中通过常规压制制造并随后在第二步骤中在该片剂中的聚合物的软化温度以上加热以形成硬片剂。在这方面，热成型是指物料在施热后成型或模制。在一个优选实施方案中，该药物剂型通过、热熔挤出热成型。优选地，该药物剂型是整料。该药物剂型优选通过热熔挤出制备。优选将熔体挤出的束切成整料，其随后优选成型成片剂。在这方面，术语“片剂”优选不应被理解为通过粉末或颗粒(compressi)压制制成的剂型,而是成形挤出物。
本发明的药物剂型含有药理活性成分(A)，优选氧化敏感的药理活性成分作为组分(A)。对本说明书而言，术语药理活性成分(A)还包括游离碱及其生理学可接受的盐。对本说明书而言，术语氧化敏感的药理活性成分包括含有一个或多个在氧化降解过程中氧化的官能团的所有药理活性成分。其氧化可能造成药理活性成分对氧化不稳定的官能团是双键，以及醛、酮、羟基、醚、烯二醇、酚和氨基。本发明的剂型特别优选含有一种或多种药理活性成分(A)，其选自-用于治疗和预防消化系统和代谢疾病的药剂[A];特别是口腔科制剂[A01]、用于治疗和预防酸相关失调症的药剂[A02]、用于治疗和预防功能性胃肠道疾病的药剂[A03]、5-羟色胺5HT3拮抗剂[A04AA]、抗组胺制剂[A04AB]、用于胆汁和肝疗法的药剂[A05]、轻泻药[A06]、肠抗感染药[A07A]、肠吸附剂[A07B]、含碳水化合物的电解质[A07C]、肠抗炎药[A07E]、微生物抗腹泻药(antidiarrhoeals) [A07F]、消化药，包括酶[A09]、糖尿病用药[A10]、维生素[All]、矿物质[A12]、用于全身用途的同化剂[A14]和食欲刺激药[A15]；-用于治疗和预防血液和造血器官疾病的药剂[B];特别是抗凝血药[B01]、抗出血药[B02]、抗贫血制剂[B03]和其它血液病药[B06]；-用于治疗和预防心血管系统疾病的药剂[C];特别是用于心脏治疗的药剂[C01]、抗高血压药[C02]、利尿剂[C03]、周围血管扩张药[C04]、血管保护剂(vasoprotectives) [C05]、抗低血压药[C06A]、^ -肾上腺素能受体拮抗剂[C07]、|丐通道阻滞剂[C08]、作用于肾素血管紧张素系统的药剂[C09]和降脂药[C10]；-皮肤病药物[D];特别是全身使用的抗真菌药[D01B]、全身使用的治牛皮癣药[D05B]、全身使用的抗痤疮制剂[D10B]；-用于治疗和预防生殖泌尿系统和性激素的疾病的药剂[G];特别是妇科抗感染药和杀菌剂[G01]、催产药[G02A]、拟交感神经分娩抑制剂[G02CA]、催乳素抑制剂[G02CB]、全身使用的激素避孕药[G03]和泌尿道用药[G04]；-除性激素和胰岛素外的全身激素制剂[H];特别是脑垂体和下丘脑激素和类似物[H01]、全身使用的皮质类固醇[H02]、甲状腺制剂[H03]、胰激素[H04]和调节钙体内平衡的药剂[H05]；-全身使用的抗感染药[J];特别是全身使用的抗生素[J01]、全身使用的杀真菌药[J02]、抗分支杆菌药[J04]、全身使用的抗病毒药[J05]、免疫血清和免疫球蛋白[J06]和疫苗[J07])；-抗肿瘤和免疫调节药[L](特别是抗肿瘤药[L01]、用于内分泌疗法的药剂[L02]、免疫刺激剂[L03]和免疫抑制剂[L04])；-用于治疗和预防肌骨骼系统疾病的药剂[M];特别是抗炎和抗风湿剂[M01]、末梢作用的肌肉松弛剂[M03A]、直接作用的肌肉松弛剂[M03C]、抗痛风制剂[M04]和用于治疗骨病的药剂[M05]；
-用于治疗和预防神经系统疾病的药剂[N];特别是水杨酸及其衍生物[N02BA]、吡唑啉酮[N02BB]、酰替苯胺[N02BE]、麦角生物碱[N02CA]、皮质类固醇衍生物[N02CB]、选择性5-羟色胺-5HT1激动剂[N02CC]、乙内酰脲衍生物[N03AB]、噁唑烷衍生物[N03AC]、琥珀酰亚胺衍生物[N03AD]、羧酰胺衍生物[N03AF]、脂肪酸衍生物[N03AG]、抗帕金森药物[N04])、抗精神病药物[N05A]、抗抑郁药[N06A]、抗痴呆药[N06D]、拟副交感神经药[N07A]和抗眩晕制剂[N07C]；-抗寄生虫产品、杀虫剂和驱虫剂[P];特别是抗原生 动物药[P01]、驱肠虫药[P02]和杀体外寄生虫药，包括抗疥螨剂、杀虫剂和驱虫剂[P03]；-用于治疗和预防呼吸系统疾病的药剂[R];特别是鼻制剂[R01]、咽喉制剂[R02]、呼吸道阻塞疾病药物[R03]、祛痰药，不包括与镇咳药[R05C]和全身使用的抗组胺药[R06]组合；-用于治疗和预防感觉器官疾病的药剂[S];特别是耳科学药物[S02];和-普通饮食产品[V06]和治疗性放射性药物[V10]，其中方括号中所示的缩写在此(和在下文中)对应于WHO用于将药物分类的ATC索引(优选版本2010)。在一个优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A)，所述药理活性成分(A)选自用于心脏治疗的药剂[C01]，优选选自强心苷[C01A]、抗心律不齐药类别i和iii[C01B]、除强心苷外的心兴奋剂[CO 1C]、心脏病用的血管扩张剂[C01D]和其它心脏制剂[COlEJ0在另一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A)，所述药理活性成分(A)选自抗高血压药[C02]，优选选自中枢作用的抗肾上腺素剂[C02A]、神经节阻断的抗肾上腺素剂[C02B]、末梢作用的抗肾上腺素剂[C02C]、作用于小动脉平滑肌的药剂[C02D]、其它抗高血压药[C02K]、抗高血压药和利尿剂的组合[C021]和抗高血压药在atc-gr. C02 中的组合[C02N]。在再一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A),所述药理活性成分(A)选自利尿剂[C03]，优选选自低效能利尿剂、噻嗪类[C03A]、除噻嗪类外的低效能利尿剂[C03B]、高效能利尿剂[C03C]、保钾剂[C03D]、利尿剂和保钾剂的组合[C03E]和其它利尿剂[C03X]。在又一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种选自周围血管扩张药[C04]，优选选自周围血管扩张剂[C04A]的药理活性成分(A)。在另一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A)，所述药理活性成分(A)选自血管保护剂[C05]，优选选自局部使用的用于治疗痔和肛裂的药剂[C05A]、抗静脉曲张疗法[C05B]和毛细管稳定剂[C05C]。在再一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种选自抗低血压药[C06A]的药理活性成分(A)。在又一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A),所述药理活性成分(A)选自￠-肾上腺素能受体拮抗剂[C07]，优选选自P阻滞剂[C07A]、@阻滞剂和噻嗪类[C07B]、^阻滞剂和其它利尿剂[C07C]、^阻滞剂、噻嗪类和其它利尿剂[C07D]、^阻滞剂和血管扩张剂[C07E]和P阻滞剂和其它抗高血压药[C07F]。
在另一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A)，所述药理活性成分(A)选自钙通道阻滞剂[C08]，优选选自主要具有血管作用的选择性钙通道阻滞剂[C08C]、具有直接心脏作用的选择性钙通道阻滞剂[C08D]、非选择性钙通道阻滞剂[C08E]和钙通道阻滞剂和利尿剂[C08G]。在再一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种药理活性成分(A),所述药理活性成分(A)选自作用于肾素血管紧张素系统的药剂[C09]，优选选自普通ACE抑制剂[C09A]、ACE抑制剂组合[C09B]、普通血管紧张素ii拮抗剂[C09C]、血管紧张素ii拮抗剂组合[C09D]和其它作用于肾素血管紧张素系统的药剂[C09X]。在又一优选实施方案中，本发明的剂型含有一种或多种选自降脂药[clO],优选选自普通调脂药[C10A]和调脂药组合[C10B]的药理活性成分(A)。在一个优选实施方案中，该药理活性成分(A)是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，更优选为选自贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利的ACE-抑制剂。 在另一优选实施方案中，该药理活性成分是阿片样物质，更优选氧化敏感的阿片样物质，最优选羟吗啡酮或羟考酮。根据ATC索引，将阿片样物质分成天然阿片生物碱、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗啡烷衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡喃衍生物等等。天然阿片生物碱的实例是吗啡、鸦片、氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、双氢可待因、二乙酰吗啡、阿片全碱和可待因。另一些阿片样物质(A)是例如，乙基吗啡、氢可酮、羟吗啡酮和它们的生理学可接受的衍生物或化合物，优选它们的盐和溶剂合物，优选它们的盐酸盐、生理学可接受的对映异构体、立体异构体、非对映体和外消旋物和它们的生理学可接受的衍生物，优选醚、酯或酰胺。其它优选的阿片样物质包括N-(l-甲基-2-哌啶乙基)-N_(2-吡啶基)丙酰胺、(IR, 2R) -3- (3- 二甲基氛基-I-乙基-2-甲基-丙基)酌■、(IR，2R, 4S) ~2~ ( 二甲基氛基)甲基-4-(对-氟苄氧基)-I-(间-甲氧基苯基)环己醇、(IR，2R) -3- (2- 二甲基氨基甲基-环己基)酌'、(IS, 2S) -3- (3- 二甲基氛基-I-乙基-2-甲基-丙基)酌■、(2R, 3R) -I- 二甲基氛基-3 (3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS，3RS，6RS) -6- 二甲基氨基甲基-I- (3-甲氧基苯基)-环己烧-I，3- 二醇，优选为外消旋物形式，2- (4-异丁基_苯基)丙酸3- (2- 二甲基氨基甲基-I-羟基-环己基)苯酯、2- (6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3- (2- 二甲基氨基甲基-I-羟基-环己基)苯酯、2-(4-异丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-环己-I-烯基)-苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-环己-I-烯基)-苯酯、(RR-SS) -2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2- 二甲基氨基甲基-I-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS) -2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2- 二甲基氨基甲基_1_羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS) -4-氯-2-羟基-苯甲酸3- (2- 二甲基氨基甲基_1_羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS) -2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2- 二甲基氨基甲基_1_羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS) -2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3- (2- 二甲基氨基甲基_1_羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS) -2-羟基-5-硝基-苯甲酸3- (2- 二甲基氨基甲基-I-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS) -2’，4’ _ 二氟-3-轻基-联苯基-4-羧酸3- (2- 二甲基氨基甲基-I-羟基-环己基)-苯基酯、1，1-(3- 二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟_1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚，特别是其半柠檬酸盐；1，1-[3_ 二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚，特别是其柠檬酸盐；和1，1-[3_ 二甲基氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-I，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]-6-氟-吲哚，特别是其半柠檬酸盐，和相应的立体异构化合物，在每种情况下它们的相应衍生物、生理学可接受的对映异构体、立体异构体、非对映体和外消旋物和它们的生理学可接受的衍生物，例如醚、酯或酰胺，和在每种情况下它们的生理学可接受的化合物，特别是它们的盐和溶剂合物，例如盐酸盐。优选的阿片样物质具有通式(I)
权利要求
1.热成型药物剂型，其具有至少300N的破裂强度并包含 -药理活性成分(A)， -药物剂型总重量的O. OOl至5. O重量％的量的生理学可接受的游离酸(B)，和 -重均分子量Mw为至少200，000克/摩尔的聚环氧烷(C)。
2.根据权利要求I的药物剂型，其中药理活性成分(A)是阿片样物质。
3.根据权利要求I或2的药物剂型，其中酸(B)是多羧酸。
4.根据权利要求3的药物剂型，其中该多羧酸选自马来酸、富马酸、戊二酸、丙二酸和柠檬酸。
5.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其中酸(B)的含量在该药物剂型总重量的O.005至2.5重量％的范围内。
6.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其包含聚烷撑二醇，其中聚环氧烷与聚烷撑二醇的相对重量比在4. 2±2 I的范围内。
7.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其包含抗氧化剂。
8.根据权利要求7的药物剂型，其中该抗氧化剂是α-生育酚。
9.根据权利要求7或8的药物剂型，其中该抗氧化剂的含量在该药物剂型总重量的O.001至5.0重量％的范围内。
10.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其中在40°C和75%相对湿度下贮存4周后，药理活性成分(A)的含量合计为其贮存前的原始含量的至少98.0%。
11.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其中在40°C和75%相对湿度下贮存4周后，聚环氧乙烷(C)的含量合计为其贮存前的原始含量的至少98.0%。
12.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其中药理活性成分(A)包埋在包含聚环氧烷(C)的基质中，所述基质控制药理活性成分(A)从该药物剂型中的释放。
13.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其中药理活性成分(A)选自羟吗啡酮、羟考酮、氢吗啡酮、及其生理学可接受的盐。
14.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其中聚环氧烷(C)与药理活性成分(A)的相对重量比为至少I : I。
15.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其适合每天一次或每天两次给药。
16.根据前述权利要求任一项的药物剂型，其具有至少500N的破裂强度。
17.含有根据权利要求I至16任一项的药物剂型和除氧剂的包装。
全文摘要
本发明涉及具有至少300N的破裂强度的热成型药物剂型，所述剂型包含-药理活性成分(A)、-药物剂型总重量的0.001重量％至5.0重量％的量的生理学可接受的游离酸(B)，和-重均分子量Mw为至少200,000克/摩尔的聚环氧烷(C)。
文档编号A61K31/485GK102639118SQ201080033849
公开日2012年8月15日 申请日期2010年7月21日 优先权日2009年7月22日
发明者A·盖斯勒, E·加利亚, J·巴托洛莫斯, K·格里斯曼, L·巴恩沙伊德, S·施韦尔, U·伯特拉姆 申请人:格吕伦塔尔有限公司