专利名称：用作vegf抑制剂的取代的喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-羧基喹啉衍生物的取代的羧酸酯并涉及它们在治疗方面的用途。这些脂显示出改善的体内摄取并在体内水解为其相应的羧酸。具体说来，本发明涉及治疗癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的喹啉衍生物。
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背景技术：
提供对本领域状况的以下综述只是帮助理解本发明，并非承认其或其中引用的任何参考文献为本发明的先有技术。血管生成，自早已存在的血管生长出新的毛细血管，对于胚胎发育、器官形成、组织再生和重构是必不可少的[Folkman, J. & Shing, Y. (1992) J. Biol. Chem. 267,10931-10934]。它也促成许多病理学的条件，包括肿瘤生长与转移、心血管疾病、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病的发生和进展[Folkman，J. Nat. Med. 1995，1，27-30]和老年性黄斑变性[Barakat, M. R. ；Kaiser, P. K. Expert Opin. Investig. Drugs 2009,18,637-46 ；Chappelow, A.V. ；Kaiser, P.K. Drugs 2008，68，1029-1036]。血管生成和血管发生是复杂的多步骤过程，其包括内皮细胞的增殖、迁移和分化，细胞外基质的退化，管腔形成和新毛细血管分叉萌发[Hanahan, D. ；Folkman, J. Cell1996，86，353-364 ；Risau, ff. Nature (London) 1997，386，671-674]。血管生成过程的复杂性表明，可短暂打开和关闭的多个系统控制器(controls)的存在。认为组织中血管生成显型的开关取决于血管生成刺激物和抑制剂之间的平衡的局部变化[Folkman，J. N. Engl.J. Med. 1995，333，1757-1763]。在许多所述血管生成因素中，血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透因子是具有对其血管内皮细胞的显著特异性的最具特征的正调节因子之一 [Senger，D. R. ；Galli,S. J. ；Dvorak, A. M. ；Perruzzi, C. A. ；Harvey, V. S. ；Dvorak, H. F. Science 1983,219,983-985 ；Ferrara, N. ；Henzel, ff. J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989,161,851-858 ；Gospodarowicz, D. ；Abraham, J. A. ；Schilling, J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989,86,7311-7315]。VEGF的生物学作用包括刺激内皮细胞增殖、迁移、分化，管腔形成，增加血管通透性和保持血管完整性[Mustonen, T. ；Alitalo, K. J. Cell Biol. 1995，129，895-898 ；Ferrara, N. ；Davis-Smyth, T. Endocr. Rev. 1997,18,4-25 ；Thomas, K. J. Biol. Chem. 1996,271,603-606 ；Risau, ff. Nature(London) 1997,386,671-674 ；Breier, G. ；Risau, ff. TrendsCell Biol. 1997，6，454-456]。由VEGF介导的血管生成响应经主要表达在血管内皮谱系(endothelial lineage)细胞上的酪氨酸激酶受体介导[Mustonen, T. ；Alitalo, K. J. CellBiol. 1995,129,895-898 ；De Vries, C. ；Escobedo, J. A. ；Ueno, H. ；Huck, K. ；Ferrara,N. ；ffilliams, L.T.Science 1992, 255, 989-99 ;Terman, B. I. ；Dougher-Vermazen, M.；Carrion, Μ. E. ；Dimitrov, D. ；Armellino, D. C. ；Gospodorawicz, D. ；Bohlen, P. Biochem.Biophys. Res. Commun. 1992，187，1579-1586]。抑制细胞粘附于内皮细胞膜(ECM)，活化内皮细胞的活化、存活、靶向和迁移的基本步骤，可能是抗血管生成的最有希望的靶向机制之一。不仅VEGF涉及这些机制，而且许多这些相互作用还受整联蛋白，一种多功能细胞粘附受体家族的介导[Stupack,D. G. Oncology(ffilliston Park) 2007,21 (9 Suppl 3),6-12 ；Avraamides, C. J.；Garmy-Susini, B. ；Varner, J. A. Nat. Rev. Cancer 2008,8,604-17·]。整联蛋白家族成员为介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质和细胞-病原体之间的相互作用的非共价α/β杂二聚体。还认为它们调节受体对血管内皮生长因子(VEGFRs)的作用[Napione，L. ；Cascone,
1.；Mitola, S. ；Serini, G. ;Bussolino, F. Autoimmun. Rev. 2007, 7,18-22]。到目前为止，已知19种不同的整联蛋白α亚单元和8种不同的β亚单元结合形成具有不同的配体特异性的至少24种不同的α/β杂二聚体[Silva, R. ;D' Amico,G. ；Hodivala-Dilke, K. M. ；Reynolds, L. Ε. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28,1701-1713] ο在现有约24种已知整联蛋白中，已经报道16种涉及血管生物学的某些方面。其中，已知 α β 、α2β1、α 3 β 1> α 5 β 1> α 6 β 1> α 6 β 4> ανβ3 和 ανβ5 存在于内皮细胞中[Rupp, P. A. ；Little, C. D. Circ. Res.，2001，566-572 ；Stupack, D. G.；Cheresh，D. A. Sci. STKE，2002，PE7]，尽管已经报道血管平滑肌细胞具有α β 、α 2β Kα 3 β 1> α 4 β 1> α 5 β 1> α 6 β 1> α 7 β 1> α 8 β I, α 9 β 1> ανβ 、α ν β 3> α ν β 5 和α 6 β 4[Moiseeva, Ε.P.Cardivasc. Res. ,2001,372-386]。许多整联蛋白的胞外域的配体是含有细胞外基质的蛋白和整联蛋白的胞内区直接或者间接连接细胞内各组分诸如激酶和细胞骨架。整联蛋白充当双向信号传导受体，蛋白质活性和基因表达借以被整联蛋白改变，以响应配体结合至其胞外域，这也被称为由外向内的信号传导(outside-in-signalling)。另一方面，整联蛋白的亲合力被调节，以响应细胞内变化诸如使蛋白质结合到整联蛋白胞外域，其被称为由内向外的信号传导(inside-out signalling)[Humphries, M. J.Biochem. Soc. Trans. 2000, 28, 311-339 ；Hynes, R. 0.Cell,2002,110,673-687]。对活化内皮细胞上的整联蛋白模式、基因敲除小鼠的若干研究和带抗体、肽和小分子的血管生成动物模型的抑制研究已经提供关于涉及血管生成的关键步骤的整联蛋白和 ECM 蛋白质的信息[Brooks, P. C. ；Clark, R. A. ；Cheresh, D. A. Science, 1994, 264,569-571 ；Brooks, P. C. Eur. J. Cancer,1996,32A,2423-2429 ；Mousa, S. A. Curr Opin ChemBiol,2002,6,534-541；Hynes, R. 0. Nature Medicine 2002,8,918-21 ；Kim, S. ；Bell, K.；Mousa, S. A. ;Varner, J. A. ;Am. J. Pathol. 2000,156,1345-1362]。根据上文提及的研究，似乎玻连蛋白受体ανβ3、ανβ 5和纤维连接蛋白受体α5β1在血管生成中起关键作用。整联蛋白在人肿瘤血管中的表达显著上调，并在用生长因子刺激后，一旦表达，α5β I就调节内皮细胞体外和体内存活和迁移。整联蛋白α 5β I在静态内皮细胞上表达不良但其在小鼠和人的肿瘤血管生成期间在内皮细胞上的表达显著上调，这使α5β I成为抗血管生成治疗的可行靶标[Kim，S. ；Bell,K. ；Mousa, S. A. ；Varner, J. A. ；Am. J. Pathol. 2000,156,1345-1362 ；Bhaskar, V. ；Zhang,D. ；Fox, M. ；Seto, P. ；ffong, M. H. ；ffales, P. E. ；Powers, D. ；Chao, D. T ；Dubridge, R. B.；Ramakrishnan, V. J. Transl. Med. 2007, 27,61]。在角膜血管生成期间这种整联蛋白的表达也上调[Muether, P. S. ；Dell, S. ；Kociok, N. ；Zahn, G. ；Stragies, R. ；Vossmeyer, D.；Joussen, A. M. ；Exp. Eye. Res. 2007，85，356-365]。
也已经采用抗血管生成治疗和其它治疗途径，诸如化学治疗、放射治疗和基因治疗的联合，并建议用于癌症治疗。增加的证据表明，联合治疗途径具有超过单独的单一方式的潜在的协同作用[Huveneers, S. ；Truong, H. ；Danen, H. J. Int. J. Radiat. Biol. 2007,83,743-751 ；Huber, P. E. ；Bischof, M. ；Jenne, J. ；Heiland, S. ；Peschke, P. ；Saffrich, R.；Grone, H. J. ；Debus, J. ；Lipson, Κ. E. ；Abdollahi, A. Cancer Res. 2005,65, 3643-3655]。WO 2008/119771公开用作酪氨酸激酶抑制剂的喹啉_3_羧酸衍生物的C1-C6烷酯，其用于治疗和预防与异常酪氨酸激酶活性有关的细胞增殖失调或细胞分化紊乱。发明概沭本发明人现已发现具有某些侧链形式的新的喹啉衍生物能有效阻断哺乳动物的肿瘤生长。与本领域的相似的类似物相比，本发明化合物还具有改善的溶解性质和改善的体外性质。因此，根据一个方面，本发明涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I的化合物，其中R1和R2独立地选自氢X1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4块基，所述烧基、稀基、块基、碳环基或杂环基优选地被1、2或3个Ra基团取代；Ra是齒素。
3.根据权利要求2的化合物,其中R1表不氢和R2表不C1-C4烧基。
4.根据权利要求1-3的任一项的化合物，其中Y是-C(O)-。
5.根据权利要求1-4的任一项的化合物，其中η是O(零)。
6.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中R3是优选地被1、2、3、4或5个Rb基团取代的苯基。
7.根据权利要求1-6的任一项的化合物，其中R3是优选地被I个Rb基团取代的苯基。
8.根据权利要求1-7的任一项的化合物，其中X是-ΝΙΤ-。
9.根据权利要求8的化合物，其中Re是氢。
10.根据权利要求1-9的任一项的化合物，其中R4选自-OC(O)R7；-C(0)0R7 ；-NR7R8 ；和-C(O)NR7R8。
11.根据权利要求1-10的任一项的化合物，其中R7选自C1-C4烷基和苯基；R8选自C1-C4烷基、-S (O) 2R9 ；-C (O) OR9 和-C (O) R10 ；R9 表示 C1-C4 烷基；和 R10 表示苯基。
12.根据权利要求1-9的任一项的化合物，其中R4是单环或双环C1-C9杂芳基或单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4是单环C1-C4杂芳基；或单环饱和或不饱和C1-C4杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S。
14.根据权利要求13的化合物，其中R4是单环C1-C4杂芳基，其中各杂原子独立地选自N、O 和 S。
15.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基、所述烷基、烯基和炔基优选地被1、2或3个齒素取代。
16.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb独立地选自C1-C4烷氧基、C2-C4稀氧基和C2-C4块氧基、所述烧氧基、稀氧基和块氧基优选地被1、2或3个齒素取代。
17.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb选自氯代基、氟代基或三氟甲基。
18.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb选自卤素。
19.根据权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是 4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(1H-咪唑-I-基)甲基酷； 4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲氧基羰基(甲基)氣基)甲基酷；.4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(N-甲基苯甲酰氨基)甲基酯； .4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-( 二甲基氨基)乙基酷； .4- (4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2- ( 二甲基氨基)-2-氧代乙基酷； .4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-I-甲基_2_氧代乙基)酯； .4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酰氧基甲基酯； .4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲基磺酰基(苯基)氣基)甲基酷； . 2-[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羰基]氧代丙酸； .4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)_喹啉-3-羧酸2-咪唑-I-基乙基酷； .4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)_喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯； .4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(5-甲基-2-氧-I，.3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯； .4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸2-咪唑-I-基-乙基酯； .4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸咪唑-I-基-甲基酯； .4-[(4_氟苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯。
20.根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
21.一种药用组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂一起的治疗有效量的根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的疾病。
23.根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的疾病的药物中的用途。
24.一种治疗患有癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的哺乳动物的方法，其包括给予所述有需要的哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
一种式(1)化合物及其药学上可接受的盐，以及含有效量的所述化合物的药用组合物。该化合物用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病。
文档编号A61P35/00GK102625798SQ201080033815
公开日2012年8月1日 申请日期2010年5月20日 优先权日2009年5月20日
发明者J·韦斯特曼, J·马尔姆, P·卡尔迪罗拉, R·林戈姆 申请人:克兰诺科技公司