专利名称：用于抑制破骨细胞形成和/或破骨细胞活化的n-取代的脱氧野尻霉素化合物的制作方法
技术领域：
本发明公开的内容总体上涉及将亚氨基糖用于医疗目的，并且，具体而言，本发明公开的内容涉及将亚氨基糖用于抑制破骨细胞形成和/或破骨细胞活化
发明内容
根据一种实施方式，本发明提供一种用于抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的方法，所述方法包括将有效量的试剂给药于有此需要的受治者，所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。根据另一实施方式，本发明提供一种降低或预防溶骨活性和/或骨质流失的方法，所述方法包括将有效量的试剂给药于有此需要的受治者，所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
本申请的文件包括至少一幅彩色附图。带有彩色附图的本专利申请公开的副本在向专利局请求并支付必需的费用之后由专利局提供。图IA至图IB表示所选择的亚氨基糖体外抑制依赖于RANKL的破骨细胞形成的数据。图2A至图2D表示所选择的亚氨基糖在破骨细胞形成过程中抑制MAPK信号转导和NFATc活化的数据。图3表示与糖鞘脂干扰Src和TRAF6与筏结合相关的数据。图4A至图4B表示所选择的亚氨基糖体内抑制通过半乳糖酰基神经酰胺和RANKL的破骨细胞活化的数据。图5A至图5B表示多发性骨髓瘤(丽)患者体内的GSL质谱图。该谱图说明了 GM2和GM3为MM中最普遍的GSL。图6A至图6E表示证明GM3在促进破骨细胞形成中与RNKL和IGF-I协同作用的数据。
具体实施例方式除非另有说明，不指明具体数目(“a”或“an”)是指一个(种)或一个(种)以上。破骨细胞是正常状态和病理状态中主要的骨吸收细胞。破骨细胞形成的增加和预形成的破骨细胞的活化而吸收骨质可导致破骨细胞骨吸收的增加。在患有骨转移的患者体内，溶骨性骨破坏可导致严重的骨痛，病理性骨折，血钙过多和神经卡压综合症。多种肿瘤显示出好发于骨，所述肿瘤包括肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和乳腺癌，参见，例如，Roodman 在 Journal of Clinical Oncology, vol. 19, 2001,第 3562 页发表的文章。破骨细胞形成和活化还可导致患有骨质疏松(例如，绝经后骨质疏松)、佩吉特氏(Paget ’ s )病、风湿性关节炎以及头颈部鳞状细胞癌的个体中的溶骨性疾病和骨质流失，参见，美国专利第7，462，646号。由D-苏型-I-苯基-2-癸酰基amin-3-吗啉代-I-丙醇(d-PDMP，葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂)抑制糖鞘脂可抑制由巨噬细胞-集落刺激因子和核因子-K B配体的受体活化剂(RNKL)诱导的破骨细胞形成，参见，Iwamoto等人，Journal of BiologicalChemistry, 276，46031-46038, 2011。本发明的发明人发现特定试剂对糖鞘脂本身的抑制可能不足以使该试剂本身有效抑制破骨细胞形成并且降低破骨细胞活化。因此，为了有效抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化，除了作为神经酰胺葡萄糖基转移酶(CGT)抑制剂之外，试剂还应当为除了 CGT之外的一种或一种以上其他酶的抑制剂。在许多实施方式中，可有效抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的试剂可为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂，即，该试剂可为对CGT和葡糖苷酶有抑制作用。术语“葡糖苷酶抑制剂”是指对a-葡糖苷酶和3-葡糖苷酶中的至少一个可具有抑制活性的试剂。在许多实施方式中，作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可为亚氨基糖，例如N-取代的脱氧野尻霉素。在一些实施方式中，作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可为下式I的化合物或其药学上可接受的盐或这种化合物的前药
权利要求
1.一种抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的方法，所述方法包括 将有效量的试剂给药于有此需要的受治者，所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
2.如权利要求I所述的方法，其中，所述试剂为亚氨基糖。
3.如权利要求I所述的方法，其中，所述试剂为下式I的化合物、其药学上可接受的盐或其前药
4.如权利要求3所述的方法，其中，R2>R3> R4和R5分别为氢。
5.如权利要求4所述的方法，其中，R1为C1-C24烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其中，R1为C2-C12烷基。
7.如权利要求6所述的方法，其中，R1为C3-C5烷基。
8.如权利要求7所述的方法，其中，R1为丁基。
9.如权利要求5所述的方法，其中，R1为C14-C22烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中，R1为C17-C2tl烷基。
11.如权利要求10所述的方法，其中，R1为十八烷基。
12.如权利要求I所述的方法，其中，所述受治者为人类。
13.如权利要求I所述的方法，其中，所述受治者患有如下病症，所述病症选自多发性骨髓瘤、肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨质疏松症、佩吉特氏病、风湿性关节炎和头颈部鳞状细胞癌，并且所述给药降低受治者中的与所述病症相关的骨破坏。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述受治者患有多发性骨髓瘤。
15.一种降低或预防溶骨性活性和/或骨质流失的方法，所述方法包括 将有效量的试剂给药于有此需要的受治者，所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述试剂为亚氨基糖。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述试剂为下式I的化合物、其药学上可接受的盐或其前药
18.如权利要求17所述的方法，其中，R2>R3> R4和R5分别为氢。
19.如权利要求18所述的方法，其中，R1为C1-C24烷基。
20.如权利要求19所述的方法，其中，R1为C2-C12烷基。
21.如权利要求20所述的方法，其中，R1为C3-C5烷基。
22.如权利要求21所述的方法，其中，R1为丁基。
23.如权利要求19所述的方法，其中，R1为C14-C22烷基。
24.如权利要求23所述的方法，其中，R1为C17-C2tl烷基。
25.如权利要求24所述的方法，其中，R1为十八烷基。
26.如权利要求15所述的方法，其中，所述受治者为人类。
27.如权利要求15所述的方法，其中，所述受治者患有如下病症，所述病症选自多发性骨髓瘤、肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨质疏松症、佩吉特氏病、风湿性关节炎和头颈部鳞状细胞癌，并且所述溶骨性活性和所述骨质流失由所述病症引起。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述受治者患有多发性骨髓瘤。
全文摘要
作为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化，因此，所述试剂可对患有诸如多发性骨髓瘤之类的病症的患者中的溶骨性活性和骨质流失有用。
文档编号A61K31/445GK102740852SQ201080063021
公开日2012年10月17日 申请日期2010年7月30日 优先权日2009年12月7日
发明者安妮·德尔, 尼基·霍伍德, 特里·巴特斯, 阿明·拉赫姆图拉, 阿纳斯塔西奥斯·卡拉迪米特里斯, 雷蒙德·德韦克 申请人:牛津大学之校长及学者